考虑到环糊精(cyclodextrins, CDs)越来越多地用于克服降压药等药物的缺点,与环糊精形成复合物似乎是一种很好的药物策略,可以提高稳定性、溶解度、生物利用度和减少副作用,从而促进高血压的控制。本简短交流的主要目的是证明β-环糊精络合化合物的降压潜力及其临床应用。这一简短的交流确定并说明了β-环糊精为基础的系统是有希望的来源,提供改善的药代动力学和配方条件,许多研究小组已经建立了重要的应用,优化β-CDs衍生物系统用于口服药物治疗,特别是高血压。
环糊精(Cyclodextrins, CDs)是一类被广泛研究并应用于制药工业的环状低聚糖,因为它们能够与水溶性较差的药物形成包合物,并改善多种药物性能,如稳定性、溶出率、溶解度、生物利用度和减少副作用[1-3]。CDs由至少6D-(+)葡萄糖醛酸单元组成,由α-(1,4)糖苷键连接,其环大小和溶解度不同[4]。天然存在3种重要亚型:α-CD、β-CD和γ-CD,分别含有6、7和8个葡萄糖吡喃苷单位[4]。由于其在高血压治疗中的应用潜力和重要作用,引起了科学界的广泛关注。大多数降压药是口服给药[5],根据生物制药分类系统(BCS),有两个重要参数控制药物的吸收速度和程度。这些因素包括药物溶出度和胃肠道渗透性,它们被认为是影响药物生物利用度最大的变量[6]。许多降压药被BCS分类,分为不同的类别,包括:口服后的低溶解度和高通透性(II类)、高溶解度和低通透性(III类)和低溶解度和低通透性(IV类)[6-8]。此外,一些降压药的控释制剂两者都不稳定在活的有机体内和在体外当口服给药时[9],从而导致缺乏合适的特异性降压配方,特别是儿科患者[10]。考虑到这一点,CDs已被用于规避这些限制,并且与抗高血压药物和CDs形成复合物是一种有希望的促进高血压管理的药物策略。因此,本文的主要目的是证明β-环糊精复合物的降压潜力及其临床应用。
对于许多药物来说,α-CDs的空腔大小不能令人满意,而γ-CDs则较为昂贵。β-CDs因其即时可用性和适合多种药物的腔大小而被广泛使用。尽管如此,由于β-CDs在水中的溶解度低和肾毒性,特别是在肠外制剂中,其使用受到限制[11]。然而,口服环糊精被认为是安全的,没有毒性,而且生物利用度低[12],因此不能被胃肠道系统充分吸收[13]。在发现β-CD的良好特性后,研究抗高血压药物的新配方成为可能。虽然很少有研究评估含有β-CD的药物在心血管疾病中的包合性,但我们的研究小组证明,与未络合的形式相比,血管扩张剂[14]和降压单萜[15]的芳樟醇可显著降低自发性高血压大鼠(SHR)的平均动脉压,这一效果可能与β-CD增加的稳定性和生物利用度有关[16]。在L-NAME诱导的高血压模型中,与游离β-蒎烯相比,另一种单萜烯β-蒎烯与β-CD配合可显著降低平均动脉压。因此,与β-CD形成的β-蒎烯复合物改善了这种单萜的药理学特征[17]。
β-CD的一个重要衍生物是甲基-β-环糊精(M-β-CD),一种胆固醇结合剂。在载脂蛋白E (ApoE2/2)缺陷小鼠中进行的心血管研究中,输注血管紧张素II (Ang II)促进动脉粥样硬化和腹主动脉瘤,在该模型中,有报道称血压升高。与注入对照剂的小鼠相比,注入angii的小鼠离体主动脉对乙酰胆碱诱导的内皮依赖性松弛的反应明显减弱。M-β-CD在离体主动脉环中预孵育后,乙酰胆碱诱导的主动脉舒张明显大于对照体预孵育,表明M-β-CD部分恢复了血管紧张素ii注入小鼠的乙酰胆碱诱导的主动脉舒张[18]。尽管如此,已经有报道称β-CD和M-β-CD,而不是α-CD、γ-CD和HP-β-CD,能够在膜胆固醇消耗时诱导人角化细胞caspase依赖性凋亡细胞死亡[19]。因此,需要更多的研究来确保它们在其他细胞类型中的安全性和毒性。
我们评估了β-CD的另一衍生物羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和血管紧张素(1-7)[(Ang-(1-7)]的心血管作用,血管紧张素是血管紧张素I和血管紧张素II的心脏保护代谢物[20]。实验分为四个实验组:久坐用自来水处理,久坐用口服HP-β- cd /Ang-(1-7)包合物处理,运动训练用自来水处理,运动训练用HP-β- cd /Ang-(1-7)处理。治疗通过灌胃进行,持续10天,并配合运动训练方案。该复合物可降低血压,改善心血管自主控制,减轻心脏肥厚,恢复左心室功能。这些结果与SHR中体育训练产生的结果相似,而两种干预措施的综合效果增强了对血压的影响。值得注意的是,包合物对SHR没有不良影响。此外,长期服用口服活性Ang-(1-7)获得的HP-β- cd /Ang-(1-7)包合化合物的有益心血管反应还包括左心室功能和心肌力学性能的改善[21]。
在儿科配方中可以找到β-CD应用的相关例子。由于缺乏适合儿科治疗的特定配方,个人倾向于通过打破和/或粉碎片剂来破坏或打开胶囊,甚至稀释液体剂量以达到规定剂量。这种为这组患者提供更易于管理的制剂的努力,导致了剂量和生物利用度方面的精度降低,以及制剂的化学、物理和微生物稳定性[22,23]。对于儿童,由于其更广泛的可接受性和剂量灵活性,以液体制剂给药往往是首选[24]。氢氯噻嗪(HTZ)是高血压治疗中最常用的利尿剂之一,但由于HTZ的溶解度有限[25]和水溶液稳定性不高[26],导致HTZ在儿科患者中的应用出现并发症,目前还没有商业化的液体制剂。无论如何,HTZ是fda唯一批准的儿童利尿剂[27]。为了应对这一挑战,研究人员开发了一种创新的儿童口服HTZ制剂(2mg/mL),通过将药物-β-CD络合物与固体脂质纳米颗粒结合,证明了利尿作用的增加和药物的持续释放,从而提高了HTZ在络合物形成后的口服生物利用度[10]。
另一种常用的儿童高血压治疗药物是雷米普利[28]。雷米普利是一种高度亲脂性、水溶性差的药物,与静脉给药相比,生物利用度非常低[29,30]。为了制备口服制剂,雷米普利通过与羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)形成络合物来溶解,HP-β-CD是一种改进的β-CD,与β-CD相比具有更好的溶解度。通过对配方参数的系统优化,开发出了口服液体雷米普利,该产品在12个月内保持稳定,与现有替代品相比,为儿童提供了优先使用的机会[31]。然而,使用雷米普利最常见的副作用之一是腹泻[32],环糊精能够刺激动物肠道分泌和胃肠推进,引起腹泻。胃肠蠕动增加可能是由于胆汁盐与环糊精形成复合物,导致肠道脂质浓度升高[33]。因此,雷米普利和CDs联合使用可能会加剧这种不良反应,导致更多的患者遭受这些不良反应。儿童降压药的安全性和有效性缺乏临床试验数据,许多fda批准的成人药物在儿童高血压研究中无效,因此不能从成人临床试验中推断儿童药物的剂量、安全性和有效性[34]。
以β-环糊精为基础的体系目前正在研究中,有望为改善药代动力学和配方设计效率提供条件。这一简短的交流确定并说明了几个研究小组在制定和优化用于高血压口服药物治疗的β-CDs衍生物系统方面所研究的重要应用。
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出版的历史
收稿日期:2019年7月9日
接受日期:2019年8月1日
发布日期:2019年8月5日
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©2019 Alves QL(2019)这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章,在注明原作者和来源的情况下,允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制。
引用
Alves QL, Camargo SB, Cruz de Jesus RL, Silva DF(2019)药物- β-环糊精包合物:将是改善降压治疗的新策略?临床试验5:DOI: 10.15761/CRT.1000268
相应的作者
Darízy Flávia席尔瓦
巴伊亚联邦大学心血管生理学和药理学实验室,巴西巴伊亚州萨尔瓦多市Canela Vale Reitor Miguel Calmon大街40110-902号
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