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吴克群铃木
日本爱知县立大学
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收稿日期:2017年11月9日
录用日期:2017年11月27日
发布日期:2017年11月29日
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Alvarado A(2017)双重支气管扩张剂治疗:综述。临床试验3:DOI: 10.15761/CRT.1000201
内科与肺炎学。Clínica de Diagnóstico msamadico。圣何塞，哥斯达黎加
DOI: 10.15761 / CRT.1000201
吸入支气管扩张剂加或不加吸入类固醇(IGCs)是稳定型阻塞性气道疾病(包括β)的主要药物治疗方法2-激动剂和毒蕈碱拮抗剂。长效毒蕈碱拮抗剂支气管扩张剂(LAMA)和长-代理β2-激动剂(LABA)是治疗方法的选择中度至重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)。此外，一些研究已经证明了LAMA在治疗难以控制的哮喘方面的益处，以及在哮喘-慢性阻塞性肺病重叠综合征(ACOS)中的潜在应用。本文对健康和疾病状态下气道张力的控制、胆碱能和肾上腺素能受体、信号传导、介质的分子生物学以及气道肌肉收缩/舒张机制进行了简要的综述，因为它们可能在药理学上得到处理。随后，本文讨论了LABA / LAMA组合在上述实体中的作用，它们的互补作用机制和其他替代作用机制以及潜在的有害影响。
COPD、支气管哮喘、LAMA/LABA联合用药
在人类经济中，有两种主要的控制体系，即资本主义紧张系统和内分泌系统。这两个控制系统都可以通过治疗药物来操纵，这些治疗药物可能类似或阻断控制系统的通常作用，以产生或抑制生理效应。神经系统的一般组织可以概括如下:中枢神经系统(脑和脊髓);周围神经系统有感觉(传入)、运动(躯体或传出)神经元，自主神经系统有副交感神经和交感神经分支[1]。自主神经系统是一种无意识和非自愿的控制机制，调节内脏或植物功能。副交感神经系统是精细调节和控制日常呼吸，心脏，胃肠和膀胱功能。其中一些功能被称为SLUD综合征(流涎、流泪、排尿和排便)。相反，交感神经系统是一个“战斗或逃跑”的警报系统，它为身体最大程度的急性身体功能做好准备，并影响支气管平滑肌(支气管扩张)和血流(心率和血压增加)[2]。
副交感神经纤维起源于脊髓的颅骶区，其中发源于脑干的迷走神经是第十脑神经，还有一小部分副交感神经支配离开脊髓的骶部。迷走神经支配胸腔和腹部的许多器官，并参与气道的副交感神经支配。节前纤维很长，在胸腔内它们在气道壁周围的自主肺丛中形成局部突触，而节后纤维很短，支配着平滑肌和气道壁的粘液腺体。副交感神经分支的神经递质是乙酰胆碱(Ach)，它集中在突触前神经元(神经节和效应部位)。乙酰辅酶a和胆碱通过胆碱乙酰转移酶合成乙酰胆碱。乙酰胆碱储存在囊泡中(每个囊泡有1000到50000个分子)。当神经冲动(动作电位)到达突触前神经元时，钙流入神经元引起神经末梢含有神经递质的囊泡的胞外分泌，与突触后膜的受体结合，开始对组织或器官产生作用。乙酰胆碱酯酶将乙酰辅酶a、胆碱和乙酸分解为乙酰胆碱酯酶，使乙酰胆碱酯酶水解使乙酰胆碱酯酶失活，以突触后膜的刺激结束[1]。非神经元胆碱能系统广泛表达于上皮细胞、嗜酸性粒细胞、粘膜下腺、平滑肌细胞及气道淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种免疫细胞中。这提示非神经元胆碱能信号可能在COPD和支气管哮喘的病理生理中发挥重要作用[3]。 Therefore, the use of anticholinergics may be beneficial in obstructive airway diseases, to block cholinergic bronchoconstriction not only neuronal but also non-neuronal. The normal airways have a small degree of cholinergic vagal tone, but as the airways are patent this effect is not perceptible and airflow reduction is minimal, but when the airways are irreversibly obstructed in COPD, the cholinergic vagal tone has greater effect on airway resistance for geometric reasons. When this increased constriction is relieved by anticholinergic drugs, a noticeable improvement in airflow occurs.
交感神经纤维起源于脊髓的胸腰段。前4根(T1-T4)产生气道交感神经支配。短的节前纤维很快在左右交感神经干的神经节内形成突触，这些神经干垂直移动，在髓质的外侧，在胸壁和腹壁后方。节后长交感神经纤维与副交感迷走神经纤维混合形成自主肺丛。这个神经丛的分支伴随支气管和细支气管。在突触前神经元中，酪氨酸转化为多巴、多巴胺，并通过多巴胺β-羟化酶转化为去甲肾上腺素，在沉积囊泡中积累。动作电位打开钙通道允许钙的流入，产生囊泡的胞吐，与突触后膜中的受体结合的神经递质。当肾上腺髓质释放去甲肾上腺素(去甲肾上腺素US)和肾上腺素(肾上腺素US)时，循环儿茶酚胺可以刺激全身的肾上腺素能受体，而不必有神经纤维存在。
由于短效支气管扩张剂(SABA)的出现，它刺激β2在使用加压计量吸入器(pMDI)设计的大规模研究中，证明了异帕特洛哌啶与沙丁胺醇(Combivent®)联合使用单个元素(单独使用异帕特洛哌啶和单独使用沙丁胺醇)的优势，并确定了雾化联合使用的益处[5-9]。随着长效支气管扩张剂分子(LAMAs, LABAs和ULTRA-LABAs)的设计以及允许它们一起使用并每12-24小时分配一次的设备，这种组合已成为治疗阻塞性气道疾病的有用和常用工具。这篇文章将介绍他的最新著作和证据。
植物马黄(麻黄)在中医中用于治疗哮喘已有5000多年的历史[10]。麻黄是一种灌木状植物，生长在许多沙漠地区麻黄尤见于中国北部和蒙古。粉末状的粗茎麻黄富含麻黄碱，这是一种植物衍生的化合物，具有类似肾上腺素的特性，可以作为茶摄入。直到1900年，Solis-Cohen才使用“肾上腺物质”治疗哮喘，1903年报道成功使用肾上腺素(epinephrine)治疗哮喘发作。化学合成β选择性异丙肾上腺素于1948年被引入2选择性激动剂沙丁胺醇(沙丁胺醇)于1969年作为支气管扩张剂引入，随后特布他林于1974年引入。LABAs、沙美特罗和福莫特罗在20世纪90年代开始作为吸入剂用于临床，每12小时使用一次[11]。ULTRA-LABAs(每日一次使用的LABAs)如indacaterol, vilanterol和olodaterol最近被开发并批准[12]。
支气管扩张剂治疗是基于药物对自主神经系统的作用。1948年，Ahlquist根据对肾上腺素能药物的不同反应区分了交感α (α)和β (β)受体[13]，1967年，Lands将β受体分化为β1和β2[14]。Β1受体主要存在于心肌和β中2在其他肌肉中，包括骨骼肌、血管和支气管平滑肌，以及在介绍中指出的另一种细胞。第三种β受体，β3.存在于脂肪细胞中，它的刺激作用产生脂肪分解。
β的刺激2-肾上腺素能受体2-AR)通过激活β引起支气管扩张2-AR存在于气道平滑肌细胞膜表面。这些受体从气管分布到末端细支气管，其密度随直径变小而增大。β2因此，激动剂可引起小气道(直径< 2mm)的松弛[15]。它们的计算值在30-40,000 β之间2-AR在每个平滑肌细胞中。β2-AR是一种蛇状受体，是七域跨膜受体家族(TMD)的成员，TMD是7个穿越质膜的α-螺旋，由413个氨基酸组成[16]。末端氨基在细胞外，末端羧基在细胞质内。
β的职业2-AR由神经递质(儿茶酚胺或β2-激动剂)导致腺苷酸环化酶vía的激活，刺激g蛋白(Gs)，催化三磷酸腺苷(ATP)转化为环磷酸腺苷cAMP[17]。平滑肌细胞内的第二信使(cAMP)激活蛋白激酶A (PKA)，使细胞内的几种靶蛋白磷酸化。当PKA磷酸化肌凝蛋白调节轻链激酶(MLCK)时，对钙调蛋白/钙的亲和力降低，肌肉松弛(图1)。MLCK和钙调蛋白/钙的活性对于肌动蛋白和肌凝蛋白之间的桥梁形成和肌肉收缩是必不可少的。这种相互作用因β的占据而减弱或抑制2基于“增大化现实”技术。此外，内质网(ER)中的肌醇三磷酸受体(IP3R)被PKA磷酸化，减少钙从内质网向细胞质溶胶的释放。胞内细胞器内钙的这种隔离进一步降低了细胞质中钙的可用性，有利于并放大了钙调素/钙与MLCK相互作用的减少。此外，PKA可以磷酸化钾离子通道，促进钾离子流出细胞、去极化和平滑肌舒张。很明显，这些机制通过cAMP / PKA共同作用，产生气道肌肉松弛[18]。
图1所示。Β2肾上腺素受体介导的平滑肌松弛:细胞信号传导。平滑肌松弛是由激动剂(儿茶酚胺、SABA、LABA或ULTRA-LABA)与β结合引起的2肾上腺素能受体。这是一种g αs偶联受体，刺激腺苷酸环化酶，导致ATP转化为cAMP。cAMP水平升高可激活蛋白激酶A (PKA)，其磷酸化肌球蛋白调节轻链激酶(MLCK)。这减少了它与钙/钙调素的联系。此外，肌醇三磷酸受体(IP3.内质网(ER)上的R)被PKA磷酸化;这降低了Ca２＋从内质网释放到细胞质中这两条通路导致平滑肌去极化。改编自johnson EN的图4A。
刺激β2-AR也可以通过Gs与Kca通道结合，并且气道平滑肌的松弛可以独立于细胞内cAMP的增加而发生。此外，独立于cAMP， β的直接刺激2-AR可以激活钙钙蛋白，从而抑制肌凝蛋白atp酶，进而阻断肌动蛋白/肌凝蛋白相互作用产生松弛。β的其他作用2-激动剂通过其他cAMP调节蛋白介导，如EPAC (cAMP激活的交换蛋白)[19]。例如，β对气道平滑肌增殖的抑制作用2-激动剂似乎依赖于EPAC而不是PKA。气道平滑肌对β脱敏有抵抗力2-AR，可能是因为受体的大量储备和GRK2 (g蛋白受体激酶-2)酶的低水平表达，GRK2 (g蛋白受体激酶-2)酶磷酸化并使受体β失活2[20]。然而，目前尚不清楚支气管哮喘和慢性阻塞性肺病患者气道平滑肌中异常信号发生的程度。
Β2-激动剂可能对气道有额外的作用，如β2-受体定位于气道中几种不同类型的细胞。因此，它们可能引起支气管扩张在活的有机体内它不仅能直接作用于气道平滑肌，还能间接抑制炎症细胞释放支气管收缩介质和气道神经释放神经递质。例如β2-激动剂通过关闭中间电导Ca抑制肥大细胞的介质释放２＋-激活K通道(KCa3.1)耦合到G年代[21]。由哮喘患者上皮细胞分泌的干细胞因子是哮喘患者气道表面肥大细胞保持的重要因子，并抵消β的作用2受体激动剂[22]。β的抗炎作用2激动剂用于哮喘是有争议的。对肥大细胞介质释放和微血管渗漏的抑制作用明显具有抗炎作用，提示对急性炎症有改善作用，但对哮喘气道的慢性炎症没有明显的抑制作用，这与吸入IGCs对炎症的消退形成了对比[23]。这似乎与β2-受体激动剂对巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的作用由于β的低密度而迅速脱敏2-AR作用于这些细胞，GRK2高表达[20]，这与气道平滑肌细胞的情况相反。事实上，暴露于LABA会增加人外周肺中GRK2和GRK5的表达[24]。
在另一个顺序中，现在认识到，尽管β2-AR通过Gs偶联放松气道平滑肌，它们可能激活可能具有有害影响的替代信号通路，如增加炎症。当β2-过表达发生在哮喘中，Gq偶联磷脂酶Cβ1 (PLCβ1)被激活，导致对乙酰胆碱和组胺等介质的支气管收缩反应增强t这一信号通过Gq传递，有利于炎症过程[25]。β2-ar也与β-阻滞蛋白-相互作用2，进而与p38MAPK和PI3K相互作用，这两种促炎介质激活编码炎症蛋白合成的基因，对哮喘有有害影响(图2)。这可能是LABA报道的不良影响的原因[26,27]。这些发现的基本细节是β2-激动剂不应用于哮喘的维持单药治疗，并且几乎总是与igc相关。合成β2-倾向于Gs信号而不是β-停搏蛋白募集的激动剂可能在未来被证明是更有效的支气管扩张剂治疗[28]。
图2。β2-激动剂替代信号通路。β替代信号2-AR可激活G的βγ-亚基问通过Gα问，导致PLC(磷脂酶C)的激活2-AR还与β-arrestin-2相互作用，β-arrestin-2与p38 MAPK (p38丝裂原活化蛋白激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)相互作用。这些替代信号通路可能增加炎症蛋白的表达，因此可能对哮喘产生有害影响[18]。
人类β有几种单核苷酸多态性(snp)和单倍型2-AR基因(adr - β2)可能影响β2基于“增大化现实”技术的功能。早在2000年，就报道了ADRβ2及其调控区域内共有17个snp[29]。常见的变体是G16R和Q27E，它们具有在体外但临床研究显示，SABAs和LABAs对支气管扩张剂反应的影响不一致[30]。一些研究表明，患者具有常见的精氨酸纯合子16/Arg变体有更频繁的不良反应和对β的反应较差2-受体激动剂比杂合子或Gly16/Gly纯合子[31]。然而，这些差异很小，似乎没有临床价值的测量ADRβ2基因型。这些基因型对LABAs的反应没有发现差异[32]。
当两种药物各自产生一种作用，并且两种作用相互抵消时，就会发生功能性拮抗。例如，甲胆碱能刺激气道中的副交感神经(毒蕈碱)受体，引起支气管收缩，肾上腺素能刺激β2气道中的受体，引起支气管扩张，但每一种受体都是其受体的激动剂。
所有β2-激动剂共享上述讨论的分子和遗传机制。它们都是功能性拮抗剂，但它们在作用时间(SABAs, LABAs和ultra -LABAs)以及溶解度方面当然存在差异。例如，沙丁胺醇是亲水的，因此在位于跨膜结构域3、5和6的活性位点直接与水相受体相互作用，因此其起效迅速且时间短，因此是抢救和治疗阻塞性气道疾病危重或加重的首选药物[28,33]。沙美特罗是亲脂性的，最初主要与脂相相关，然后是膜易位。这种与水相活性位点的间接结合导致作用开始的延迟。事实上，易位大约需要30分钟[15]。福莫特罗部分亲水，在膜上形成沉积物。它的起效比沙美特罗快。这些分子机制具有临床差异。例如，单次给药后，两种laba均可引起支气管扩张至少12小时，但沙美特罗至少延迟15分钟起效，而福莫特罗几乎立即起效。 Therefore, formoterol, but not salmeterol, can be used "as required" or "PRN＂（自然法则福莫特罗的剂量比沙美特罗更灵活，由于长期的全身副作用，不能增加剂量。沙美特罗是一种局部激动剂，对离体平滑肌的作用不如完全激动剂福莫特罗。然而，虽然据推测，在某些情况下，完全激动作用可能会带来治疗优势，但理论上也有可能增加耐受性和不良反应[2]。
自古以来，从草药中提取的药物就被用于治疗人类疾病，其中一些植物提取物含有抗胆碱能药物[33-36]。阿育吠陀医学大约起源于印度广告450描述了使用刺苹果或曼陀罗提取物的支气管松弛作用。
19世纪初，在印度服役的英国陆军医官将抗胆碱能药引入西方医学[37]。的叶子和根曼佗罗(钐的来源)莨菪(莨菪碱或东莨菪碱的来源)和Atropa颠茄(含有生物碱阿托品)，在大多数药典中都占有一席之地[38]。鉴于这些天然抗胆碱能的脂溶性，它们很容易通过口腔和呼吸道粘膜吸收。大剂量用作支气管扩张剂会产生副作用，如唾液分泌减少、口干、瞳孔模糊、尿潴留、肠蠕动减少、恶心、心动过速和唾液分泌减少。β的发现220世纪20年代，激动剂取代了这些药物，成为哮喘和肺气肿的一线治疗药物[2]。
自20世纪70年代以来，人们对使用抗胆碱能药物重新产生了兴趣。这是由于几个事实，如哮喘和慢性阻塞性肺病的患病率、发病率和死亡率的增加，需要开发β治疗的替代方案2-激动剂，更好地了解在健康和疾病状态下控制气道口径的胆碱能机制，以及合成阿托品类似物的发展[39]。新的抗胆碱能药是水溶性的，吸收不良的季铵化合物，当吸入或雾化时只引起轻微的全身作用。这些药物包括:异帕托溴铵、噻嗪铵、氧硝铵、甘氯硝铵、阿克拉西啶(乌克拉西啶)和溴化噻托溴铵[40]。
毒蕈碱受体被分为五种亚型，最初是基于药物选择性，随后被分子克隆证实。米1,米2和M3.受体存在于人类气道中[2]。米4和M5都在中枢神经系统中[1]。米1受体存在于肺泡壁和副交感神经节，阻断它们可减少支气管收缩反应。米2受体位于节后胆碱能神经末梢，这些自身受体限制迷走神经诱导的支气管收缩的程度。当乙酰胆碱的释放和运输速率增加(有利于支气管痉挛)时，这些被乙酰胆碱激活的受体抑制乙酰胆碱的释放，从而在神经递质运输中行使一种模式。如果这些受体功能失调，迷走神经张力的伺服控制机制就会丧失，使气道痉挛持续存在。米3.受体位于气道平滑肌和粘膜下腺，在乙酰胆碱或胆碱能激动剂(如甲胆碱)的刺激下，介导支气管收缩和粘液分泌(图3)[10]。肺内胆碱能纤维在肺门区密集，向周围气道减少。毒蕈碱胆碱能受体在远端气道(主要是M3.受体)，不像β2-AR(图4)[1]。
图3。毒蕈碱受体亚型。米1受体定位于副交感神经节，增强神经节传递。米2受体位于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱(ACh)的释放3.受体位于肌肉(和粘液腺)中，介导支气管收缩(和粘液分泌)。米2支气管哮喘的受体可能功能失调。
图4。气道自主神经元控制。注意胆碱能受体和外周肾上腺素能受体主要分布在中央。
毒蕈碱Ach受体是G蛋白偶联受体(gpcr)。米1和M3.受体与Gq蛋白结合，而M2都耦合到Gi / o蛋白质[17]。一旦受体被激活，鸟苷三磷酸(GTP)结合到相应的G蛋白亚基(例如G问在M的例子中3.)，刺激磷脂酶Cβ (PLCβ)。PLCβ裂解磷酸肌醇二磷酸(PIP)2)转化为三磷酸肌醇(IP)3.)和二酰基甘油(DAG)(该系统中的第二信使)。知识产权3.与相应受体(IP)相互作用3.R)在内质网(ER)中引起钙释放到细胞质中，通过激活MLCK与钙调素结合。MLCK磷酸化肌凝蛋白，促进肌动蛋白和肌凝蛋白之间的相互作用和肌肉收缩(图5)。DAG反过来激活蛋白激酶C (PKC)，使钙钙蛋白磷酸化，从而阻止其对肌凝蛋白- atp酶的抑制作用。活性肌球蛋白atp酶诱导肌肉收缩。所有毒蕈碱类抗胆碱能药物都占据胆碱能受体，阻断上述疼痛介导的肌肉收缩分子过程，因此是拮抗剂[18,41]。
图5。平滑肌收缩的胆碱能机制。ACh和M结合3.受体导致鸟苷三磷酸(GTP)与Gαq亚基结合。gtp结合的Gαq刺激磷脂酶Cβ (PLCBβ)，裂解磷酸肌醇二磷酸(PIP)2)转化为三磷酸肌醇(IP)3.)和二酰基甘油(DAG)。知识产权3.与IP3受体相互作用3.R)在急诊室，并唤起Ca２＋从内质网释放到细胞质中解放Ca２＋结合钙调素，形成激活MLCK的复合物。MLCK对肌凝蛋白的磷酸化(P)促进了肌动蛋白和肌凝蛋白之间的相互作用和收缩。此外，DAG在平滑肌收缩的另一种机制中激活蛋白激酶C (PKC)。这些机制被毒蕈碱拮抗剂阻断。改编自Johnson EN的图4B。
支气管哮喘和慢性阻塞性肺病都是炎症性疾病，在病情加重期间，炎症反应进一步加剧。GOLD批准用于COPD维持治疗的三种LAMAs(溴化异丙哌铵、溴化甘溴铵和溴化吖啶铵)可减少COPD急性加重(AECOPD)的发生频率，有的可增加首次加重的时间[42-45]。已知乙酰胆碱可增加慢性阻塞性肺病患者的中性粒细胞趋化活性，但这种作用逐渐减弱在体外通过噻托溴铵，提示可能的抗炎机制，尽管仍有争议[46]。英国的一项研究包括142名患者，随机接受噻托溴铵或安慰剂治疗1年，未能证明抗胆碱能药物能显著降低全身或气道炎症标志物(IL-6、IL-8和髓过氧化物酶)[47]。在体外研究表明，乙酰胆碱可诱导上皮细胞释放炎症介质，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白三烯B4 (LTB4)和前列腺素E2。这种释放通过毒蕈碱受体介导，可被噻托溴铵抑制[48]。在上面提到的英国研究中，没有测量LTB4和/或GM-CSF的水平，它们似乎与评估胆碱能作用更相关。
在小鼠COPD模型中，使用氯代溴铵可显著降低支气管肺泡灌洗(BALF)中香烟诱导的促炎介质的表达[49]。最近，aclidinium被证明可以抑制人成纤维细胞向肌成纤维细胞的转变，并减少它们的增殖和迁移，从而影响气道重塑[50,51]。因此，有证据表明，抗胆碱能药物可以阻止平滑肌气道细胞的收缩和增殖以及成纤维细胞的增殖。这些发现支持了胆碱能系统在气道重塑的促纤维化过程中起作用的假设。细支气管周围纤维化可能是进行性FEV的关键事件1慢性阻塞性肺病发病率下降[52]。即使这一证据表明，LAMAs作为支气管哮喘的维持治疗可能有益处，特别是对于那些由于LAMA-IGCs关联而无法获得控制的患者或那些频繁发作的患者[53]。
从另一个角度来看，M2受体在气道平滑肌细胞中高表达，抑制腺苷酸环化酶通路Gi，从而抵消β的支气管扩张作用2受体激动剂。米2受体也会抵消β2-激动剂通过抑制KCa通过G蛋白的Gβγ亚基在气管平滑肌细胞中发挥作用[54]。有证据表明突触前M2支气管哮喘患者的受体功能失调[55]。
因此，与β一样2-激动剂，抗胆碱能对炎症的反作用，在这些分子在阻塞性气道疾病中的抗炎机制方面留下了概念上的空白。
β的结合2肾上腺素能与抗胆碱能联合治疗阻塞性气道疾病是基于几个事实的。在作用机制层面，分子组合具有互补作用。胆碱能受体的主要肝门分布促进了抗胆碱能药物的中枢性支气管扩张和β的进入2-受体激动剂到周围，β2ar是最丰富的。这是一种支气管扩张剂促进另一种支气管扩张剂进入和作用的机制。一个常见的概念错误是认为抗胆碱能和β2-肾上腺素能有累加效应。当两种药物作用于同一受体时，加和性就发生了，联合效应只是两种药物的线性和，以获得最大的效果。两类支气管扩张剂对两种不同受体的作用支持协同作用的概念。当两种药物作用于同一靶组织(本例中为平滑肌)，且联合作用大于两种药物单独作用的简单总和时，就会出现这种机制[1]。发生的是一种资本化或效应的放大，在这种情况下，支气管扩张。例如β2-肾上腺素能形成cAMP，它激活PKA(磷酸化IP3R)，抑制内质网钙的释放。同时，抗胆碱能通过阻断PLCβ的形成(并抑制IP3的形成，IP3是刺激IP3R的第二信使)阻止钙从内质网释放。(图1和图4)。很明显，通过每种受体不同的代谢途径，最终的结果是细胞质中钙的可用性降低，这是肌动蛋白和肌凝蛋白协同作用收缩的基础。另一个例子是两种支气管扩张剂对钙钙蛋白的作用。的β2-肾上腺素能刺激增加其在细胞质中的浓度，抗胆碱能防止其被PKC灭活。最终结果是这种酶的可用性增加，有利于抑制肌球蛋白atp酶，从而使其松弛[2]。同样重要的是要考虑到交感神经活动主要发生在白天，而副交感神经系统在夜间更为活跃，因此控制这两个系统可以提供有益的效果[3]。
虽然本专著将支气管扩张剂的联合治疗作为一种维持策略，但公平地说，它也可以在危机或恶化的管理中占据一席之地，并作为抢救治疗。GINA指出，在初级保健中治疗急性或亚急性哮喘加重时，唯一的支气管扩张剂是SABA[56]。对于轻度至中度恶化，沙丁胺醇(SABA)的剂量是在第一个小时每20分钟4-10次，然后每3-4小时4-10次(每次吸入100微克=100微克沙丁胺醇)。最具成本效益的输送途径是pMDI加垫片[57]。与雾化给药相比，使用间隔剂或DPI(干粉吸入器)给药SABA pMDI对肺功能的改善效果相似[58,59]。由于塑料垫片上的静载荷，在立即使用之前，必须用洗涤剂预洗并风干。如果没有预处理过的隔离剂，则在使用前应在新的隔离剂中注入至少20次沙丁胺醇[60]。在严重或接近致命的哮喘中，使用pMDI相对于雾化的成本效益的证据不太有力，甚至相互矛盾。最近的一项综述发现，与间歇雾化相比，连续雾化可减少住院次数，改善肺功能，特别是肺功能差的患者[61]。一种合理的方法是最初使用连续用药，然后对住院患者进行间歇性按需治疗。 For nebulization, 2.5-5 milligrams (0.5-1 cc) of the沙丁胺醇雾化器溶液每次雾化使用，第一个小时每20分钟用3.5- 3cc生理盐水稀释(编号3)，然后每4小时稀释一次。静脉注射β2-激动剂不应用于严重哮喘患者。肾上腺素(epinephrine US)肌注(0.5-1毫克)可添加到与过敏反应和血管性水肿相关的急性哮喘的标准治疗中。它不适用于其他哮喘加重[56]。
对于在初级保健中病情恶化并被认为需要转送医院的患者，以及在紧急情况下出现中度至重度哮喘发作的成人和儿童，可添加一个周期的溴化异丙哌啶(SAMA)。与单独使用沙丁胺醇相比，该工具可减少住院次数，并显著改善FEV1和PEF[62,63]。GINA认为，在严重的危机情况下，基本应添加异帕特洛匹安[56]。如果使用吸入性异丙哌啶，第一个小时应每20分钟吸4次(80µg)(与吸入沙丁胺醇一起)，然后每4小时吸2次(40µg)(与吸入沙丁胺醇一起)。在严重危重时(指SAMA)，雾化可能更有效，沙丁胺醇(0.5-1 cc)可与2cc匹罗哌啶(500µg)混合使用相同的给药方案;第一个小时连续三次，然后每4小时雾化一次混合物。1-17岁剂量减半(1cc = 250µg)。用于雾化沙丁胺醇和异帕特洛哌啶混合物的溶液(Combivent®，通过雾化安瓿含有2.5毫升2.5毫克沙丁胺醇+ 0.5毫克异帕特洛哌啶)在市场上是可用的，使得该方案非常简单，雾化安瓿稀释1.5毫升生理盐水溶液。每滴混合物中含有10µg异丙哌啶和50µg沙丁胺醇。由于儿童每公斤体重的剂量为沙丁胺醇150µg和异丙哌啶30µg，因此儿科的混合剂量也很容易:每公斤体重3滴，雾化至17公斤。 With the upper weights, the entire blister is used [39]. Whether separate solutions are used for misting or mixing, the total volume of nebulization should be 4 cc, therefore this final volume should be adjusted with physiological saline. As a rescue medication in asthma GINA definitely recommends SABAs in all 5 steps, although in 3,4 and 5 as an alternative it suggests low dose IGCs with formoterol. It does not routinely suggest anticholinergics basically for a slower onset of action than SABAs, but neither does it contraindicate them and there are studies that show that when used together (SAMA / SABA) rescue, anticholinergic adds significant improvement in lung function, and are also an alternative for patients with SABA who experience tachycardia, arrhythmia and tremor [3,16].
在AECOPD中，与哮喘危象一样，SAMA的使用是选择性的，而不是强制性的。SABA联合或不联合抗胆碱能药物是治疗的初始支气管扩张剂[64]。使用pMDI(带或不带间隔剂)或雾化给药的FEV1无显著差异[65]。然而，在中重度AECOPD患者和老年人中，雾化可能是最合适的分娩方法。如果你在第一个小时内使用pMDI，你应该接受2-3次，然后每2-4小时一次。如果使用雾化方式，应在第一个小时单独雾化0.5 cc(2.5毫克)沙丁胺醇溶液，加或不加1cc(250µg)溶液到溴化异帕特洛哌铵+ 2.5生理血清雾化器中(连续3剂)。然后病人可以根据反应每4小时接受一次相同的剂量。如果混合物是可用的，一个安瓿稀释1.5毫升生理盐水可用于每次雾化。对于肥厚性心肌病、心律失常、心肌缺血、近期梗死(最近3个月)、甲状腺功能亢进或嗜铬细胞瘤患者，单抗胆碱能治疗是首选治疗方法[66]。建议患者继续使用LABA和/或LAMA进行维持治疗，或联合使用igc或不使用igc，如果没有处方，则在出院前开始使用。 Short-acting bronchodilators “PRN” are only indicated in group A of the EPOC classification (GOLD) as an alternative to long-acting bronchodilators. From group B to D, the long-acting bronchodilators are superior to the short-acting bronchodilators used when necessary (prn) and are therefore recommended [66].
COPD是一种高度流行的疾病，全世界40岁以上人群的患病率为10.1%[67]。COPD已成为全球第三大死亡原因，并将在2030年成为第七大负担[68]。据估计，2010年全球慢性阻塞性肺病病例数达3.84亿，每年有300万人死亡。随着发展中国家吸烟人数的增加和高收入国家人口的老龄化，预计未来30年COPD患病率将增加，每年因COPD及相关疾病死亡的人数将超过450万[69]。在美国，慢性阻塞性肺病是第二大死因[70]。很明显，优化治疗在这个实体中是至关重要的。
除了可以从LABA / LAMA的协同作用中获得的支气管扩张作用和允许两者联合递送的设备的可用性外，它们可以每天分配一次，这有利于坚持治疗，减少每个分子的剂量，从而减少与高剂量单一药物相关的副作用。双重治疗优于单一治疗，他们认识到这一点，并推荐以前的GOLD试验[71]。
十年来，只有LAMA噻托溴铵可用于患者和临床医生。它是迄今为止具有更大统计效力和扩展研究的抗胆碱能药物，UPFLIT, TIOSPIR以及最近由Zhou及其合作者发表的关于tiotropium对早期COPD肺功能影响的论文证明了这一点。UPLIFT是一项为期4年、随机、安慰剂对照的研究，在中度至重度患者中进行。患者吸入噻托溴铵(干粉，HandiHaler®)18µg。研究显示，与安慰剂相比，患者肺功能、健康相关生活质量、AECOPD和住院率均有显著改善，但FEV1下降率和死亡率无显著降低(p≤0.09)[42]。TIOSPIR是一项随机双盲研究，纳入了17135名COPD患者。该研究比较了使用吸入器tiotropium Respimat®治疗的患者(每日剂量为2.5和5µg)与使用HandiHaler®治疗的对照组(每日剂量为18µg)。在本研究中，tiotropium Respimat®在死亡风险方面并不逊于HandiHaler®，在首次AECOPD时间方面也不优于HandiHaler®。两种不同装置的三个剂量在安全性和有效性方面具有可比性[43]。除了样本的统计能力外，TIOSPIR最重要的方面之一是它纳入了大量心脏疾病患者(1,825例心律失常患者和3,152例缺血性心脏病、冠状动脉疾病或心力衰竭患者)。 Tiotropium did not increase the risk of death or adverse effects in these patients. Zhou's work conducted in China is a randomized, double-blind, placebo-controlled study that included 841 patients with stage 1 COPD (mild) and 2 (moderate) COPD. The treatment group (419) received tiotropium HandiHaler® (18 µg) and 422 patients received placebo, for 2 years. The tiotropium group had a significantly higher FEV1 during the study than the placebo group (P ≤ 0.001) and also significantly reduced the annual decline in post-bronchodilator FEV1 compared to placebo (P = 0.006) [67]. Taking all of this evidence together, it is valid to state that tiotropium has a primordial and well documented role in the treatment not only of advanced stages to improve the quality of life related to the health of patients with COPD but also, depending on the stage in that is dispensed, may impact deterioration of lung function. It would be interesting and valuable in the future to design protocols, longitudinal and extensive to see if the use of anticholinergics in early stages of the disease, with or without LABAs, impacts the natural evolution of the same.
从2012年开始，随着两种新的LAMAS的批准，全景发生了变化:溴化氯硝铵和溴化吖啶铵(和非吖啶铵)。在最近的GOLD更新中，这三种分子被认为是治疗选择[66,70]。溴化糖铵是一种合成季铵化合物，最近被重新配制成干粉，每天吸入一次。在临床前研究和有希望的临床结果之后，进行了名为glycopyronium bromide in COPD (GLOW)的III期研究。这些研究表明，每天吸入50µg可改善FEV1、呼吸困难和健康状况[71-73]。AECOPD的数量也有所减少[44]。GLOW 3显示，glycopyronium在耐力耐力方面优于安慰剂，在3周的时间内耐力运动得到改善[72]。glycopyronium具有可接受的安全性，心脏效应和继发性抗胆碱能的发生率低。因此，被认为是另一种LAMA[73]。溴化吖啶已在欧盟(EU)和美国被批准作为慢性阻塞性肺病的维持治疗。 In phase III studies, aclidinium bromide (compared to placebo) significantly improved lung function, dyspnea and health status in the first 24 weeks of treatment and this improvement was maintained for up to 52 weeks in subsequent studies. The frequency of AECOPD was significantly reduced compared with placebo, and systemic bioavailability was low, with a reduced tendency to produce cardiac arrhythmias, indicating an adequate tolerance profile [45]. Aclidinium (400 µg DPI, 400 µg pMDI) is administered twice daily whereas umeclidinium (62.5 µg DPI) is administered once daily [74].
LABAs、沙美特罗(25-50µg MDI和DPI)和福莫特罗(4.5-9µg DPI)每12小时在一个装置中单独使用一次或与类固醇或LAMAs混合使用。ULTRA-LABAs (indacaterol, olodaterol和vilanterol)最常与LAMAS在单一设备中混合24小时，尽管也有将ULTRA-LABA作为单一药物分发的配方[66]。因达卡特罗是第一个被批准每天开具一次COPD处方的ULTRA-LABA。它被设计成具有快速起效(5分钟)和超长作用持续时间(24小时)。最初于2009年在欧盟获得批准，2011年在美国获得批准，目前已在100多个国家获得批准。该药物已被证明具有比LABA、福莫特罗(12µg，每日两次)更大的支气管扩张活性，其作用至少与噻托溴铵相似[75,76]。欧盟委员会(European Commission)和FDA已批准长效支气管扩张剂奥洛特罗(2.5-5µg SMI =软雾吸入器)用于治疗轻度至重度COPD，以及维兰特罗(25µg)每日一次[77,78]。
对单药治疗症状控制不足的患者增加第二种支气管扩张剂可改善肺功能、症状和健康状况，而不会增加副作用的风险。这在trust -1和trust -2(吲达卡特罗加噻托溴铵vs .噻托溴铵)和GLOW6(吲达卡特罗加糖吡咯铵vs .吲达卡特罗)中得到了证实[79,80]。此外，150µg茚达特罗加50µg吡氯铵的固定剂量组合被证明优于单组分给药[81]。截至2013年，Ultibro®Breezhaler®吸入器(indacaterol + glycopyronium)已在美国、日本和其他国家获得批准。SPARK研究评估了用长效双分子吸入治疗重度至极重度COPD的效果。固定剂量的患者随机分为110µg茚他特罗加50µg甘copyronium、单独甘copyronium 50µg和单独噻托溴铵18µg(开放标签)的组合。研究表明，与单独使用LAMAs相比，双重支气管扩张术在预防中度至重度AECOPD方面具有优势。这些结果表明双重支气管扩张治疗重度至极重度COPD的潜力[82]。
最近，一种含有溴化乌莫克利啶(62.5µg)和三氟酸维兰特罗(25µg) (Ellipta®)的吸入干粉组合在美国和欧盟被批准用于COPD的维持治疗。该组合已被证明可改善肺功能、呼吸困难、健康相关生活质量，并减少AECOPD，而不会增加严重的不良反应[83]。TOVITO®是一项大型全球III期研究，旨在研究通过Respimat®吸入器给药噻托溴铵和奥替特罗的固定剂量组合的有效性和安全性[43]。2015年5月，FDA批准Stiolto®Respimat®吸入器(olodaterol 5µg + tiotropium 5µg)每日一次用于COPD的维持治疗。
GOLD建议在某些情况下使用COPD B组的LABA / LAMA联合用药。例如，如果患者在单药治疗后仍存在呼吸困难，建议使用两种支气管扩张剂。如果从诊断开始呼吸困难就很严重，建议联合治疗，如果联合治疗后症状没有改善，建议将呼吸困难降至1级。患有AECOPD的C组有资格使用该组合作为LABA / IGCs组合的替代方案，特别是因为IGCs增加了肺炎的风险。D组同样如此，联合治疗明显优于单药治疗，甚至优于LABA / IGCs预防AECOPD。此外，这一人群发生IGCs合并肺炎的风险特别高[66]。
即使有了最新的治疗建议，仍有一部分哮喘患者没有得到很好的控制[84]。严重哮喘患者占成人哮喘患者总数的3-10%，但据估计，他们的护理费用占哮喘相关费用的60%以上，其中主要是药物费用[85,86]。严重哮喘患者的人均医疗费用高于2型糖尿病、中风和慢性阻塞性肺病患者[87]。严重哮喘是难以控制的哮喘的一个子集;该术语用于描述在前一年接受高剂量IGCs联合LABA、白三烯修饰剂或茶碱治疗或在前一年至少半年接受系统性GCs治疗后仍未控制的哮喘患者。未控制哮喘的标准包括恶化、症状控制不佳、肺功能受损或两者兼有[85,86]。它排除了哮喘通过优化依从性、吸入技术和治疗共存条件而得到极大改善的患者。这些病人可能有两种基本的免疫特征。嗜酸性粒细胞特征，是2型气道炎症的特征，其特征是存在最初被认为是由2型辅助性T (Th2)细胞产生的细胞因子。Th2细胞因子是白细胞介素(IL) -4、IL-5和IL-13。 These cytokines are also produced by innate lymphoid cells (which do not express B or T cell receptors) in response to infectious agents, pollutants and other "non-allergic" stimuli. These patients persistently maintain this inflammatory profile despite high doses of IGCs [88-91]. The other profile is neutrophilic inflammation (defined as exceeding 40 to 60% neutrophils) in induced sputum samples. It appears that these two profiles have different patho-biological pathways and some patients overlap both profiles with more severe disease, greater airflow limitation and greater consumption of health resources [92,93].
最近批准的许多生物干预措施都是针对2型炎症的。IL-5在促进嗜酸性粒细胞炎症中起核心作用。抗il -5单克隆抗体现在可用于治疗严重嗜酸性哮喘和复发性发作的患者。Mepolizumab和reslizumab均与IL-5结合，已获得美国和欧盟多个监管机构的批准。Benralizumab与IL-5受体结合，产生嗜酸性细胞凋亡，即将获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准[94]。阻断IL-13有可能改变气道炎症和平滑肌反应性，但两种抗IL-13单克隆抗体之一lebrikizumab未能为2型炎症患者提供一致的改善。另一种药物曲仑单抗(tralokinumab)仍在开发中[95]。Dupilumab是一种针对IL-4受体α亚基的全人源单克隆抗体，可阻断白细胞介素(IL-4和IL-13)信号传导[96]。对这些患者进行生物治疗的一个根本问题是价格高昂。而且，如果这在高收入国家是一个有限的论点，那么在卫生预算微薄的第三世界国家更是如此。 Two alternatives in this context exist. The first is the development of clinics specialized in severe asthma, within the organization chart of the pulmonology services, as well as the cessation of smoking, tuberculosis, cystic fibrosis, respiratory therapy, etc. Systematic evaluation and multidisciplinary treatment of these patients in these clinics increases the identification of coexisting conditions and improves outcomes [97,98]. The second is to add tiotropium.
最近对67年来发表的149篇关于噻托溴胺治疗支气管哮喘的文献进行了全面回顾，发现5项随机临床试验表明，在中度至重度未控制哮喘中，使用噻托溴胺单用IGCs或IGCs加LABAs可改善肺功能。即使在减少IGS和停止laba时，这种改善也能持续下去。它被认为对这种类型的复杂哮喘是有益的，而不会增加安全性问题[99]。TALC研究显示，tiotropium HandiHaler®(18µg / d)加低剂量IGCs比双倍剂量IGCs更有效地改善早晚呼气峰流量(p≤0.001)和FEV1 (p≤0.004)[100]。在Kerstjens及其合作者的研究中，使用噻托品(每天5µg Respimat®)可使首次严重恶化的时间延长56天，与安慰剂相比，严重恶化的风险降低21% (p = 0.03)[101]。还应考虑到，80%以上的难治性哮喘患者对控制性药物的依从性较差，在简单添加另一种药物之前，需要解决导致这种行为的原因[102]。
2014年9月13日，英国药品和保健产品监管局(MHRA)批准了Spiriva Respimat®吸入喷雾剂用于哮喘治疗，这可能是由于tiotropium加入LABA / IGCs方案后肺功能的持续改善和无明显副作用。在我国哥斯达黎加，卫生部于2015年4月批准了用于支气管哮喘成年哮喘患者的Respimat®吸入器，尽管使用igc仍有症状。GINA 2015指南建议在第4步和第5步的基础治疗中加入噻托品呼吸系统，考虑到肺功能改善的益处和增加到哮喘首次严重恶化的时间。[103]最新的GINA指南建议成年人(每天5微克)和12岁以上至17岁的青少年(每天2.5微克)。不建议12岁以下儿童食用。
最近，在GINA和GOLD的共同努力下，ACOS一词被开发为哮喘和COPD之间重叠的综合征。ACOS的定义纯粹是描述性的;它是指伴有持续气流受限的患者亚组，并同时表现出几种特征，通常与哮喘相关，以及几种与COPD相关的特征。识别和正确治疗这些患者的根本原因是他们的预后似乎较差[104]。ACOS患者AECOPD频繁发生，生活质量差，肺功能下降快，死亡率增高，消耗的卫生资源也多于单纯哮喘或COPD患者。这些患者的痰液中存在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，迫切需要研究该综合征在多大程度上是支气管哮喘的发病机制随着时间的推移而向COPD转变的结果，或者该实体具有不同的分子生物学和免疫发病机制[105]。ACOS药物治疗包括低至中等剂量的IGCs。本实体推荐使用LABA / LAMA组合。鉴于关于LABA在哮喘患者中的安全性的争论，哮喘成分禁止使用不含IGCs的LABA。
甚至在ACOS被描述之前，噻托溴铵对COPD合并支气管高反应性患者的潜在益处早就被指出[106,107]。Magnussen及其同事进行了一项为期12周的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，涉及472名患者。与安慰剂组相比，接受噻托品治疗的患者FEV1显著改善(p≤0.001,AUC)0-6h)。在噻托溴铵组中，急救药物的使用也显著减少(108)。ACOS和COPD中LABAs / LAMAs指南的推荐并没有提到LABAs或LAMAs的任何特定分子。该指示必须适应每个国家、其资源和协会的可用性。如果关联在单个设备中不可用，显然每个设备都可以单独使用。考虑到胆碱能受体的中心分布较多，外周肾上腺素能受体较多，建议先使用LAMA, 30-60分钟后使用LABA。在哮喘中，唯一被批准的LAMA是噻托品。
气道的张力和通畅取决于自主神经系统的活动。
从治疗的角度来看，在气道梗阻性疾病中，毒蕈碱受体和肾上腺素能受体可以通过药物控制来获得适当的支气管扩张。
抗毒蕈碱和肾上腺素能支气管扩张剂一起使用，具有互补作用，可以优化气道的支气管扩张。
这种关联可用于阻塞性疾病的恶化和短效支气管扩张剂(SABA / SAMA)的抢救治疗。
长效支气管扩张剂(LABA, ULTRA-LABA和LAMA)在单独装置或同一装置中使用是有效的，是COPD和ACOS中公认的维持治疗方法。
对于难以控制哮喘的患者，添加LABA / IGC关联的噻托溴铵是一种尝试获得控制的替代方法。
在不久的将来，可以预见在同一装置中使用三联疗法并持续24小时，这有利于药物的输送和改善依从性，而且预计高成本将限制其使用，特别是在低收入国家
不。
不。
这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划，数据收集，数据分析，写作和评论。作者阅读并批准了最后的手稿。
吴克群铃木
日本爱知县立大学
评论文章
收稿日期:2017年11月9日
录用日期:2017年11月27日
发布日期:2017年11月29日
©2017 Alvarado A.这是一篇根据知识共享署名许可条款发布的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Alvarado A(2017)双重支气管扩张剂治疗:综述。临床试验3:DOI: 10.15761/CRT.1000201
内科学与肺炎学，Clínica de Diagnóstico m录影带。圣何塞，哥斯达黎加，美国中部。
图1所示。Β2肾上腺素受体介导的平滑肌松弛:细胞信号传导。平滑肌松弛是由激动剂(儿茶酚胺、SABA、LABA或ULTRA-LABA)与β结合引起的2肾上腺素能受体。这是一种g αs偶联受体，刺激腺苷酸环化酶，导致ATP转化为cAMP。cAMP水平升高可激活蛋白激酶A (PKA)，其磷酸化肌球蛋白调节轻链激酶(MLCK)。这减少了它与钙/钙调素的联系。此外，肌醇三磷酸受体(IP3.内质网(ER)上的R)被PKA磷酸化;这降低了Ca２＋从内质网释放到细胞质中这两条通路导致平滑肌去极化。改编自johnson EN的图4A。
图2。β2-激动剂替代信号通路。β替代信号2-AR可激活G的βγ-亚基问通过Gα问，导致PLC(磷脂酶C)的激活2-AR还与β-arrestin-2相互作用，β-arrestin-2与p38 MAPK (p38丝裂原活化蛋白激酶)和PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)相互作用。这些替代信号通路可能增加炎症蛋白的表达，因此可能对哮喘产生有害影响[18]。
图3。毒蕈碱受体亚型。米1受体定位于副交感神经节，增强神经节传递。米2受体位于胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱(ACh)的释放3.受体位于肌肉(和粘液腺)中，介导支气管收缩(和粘液分泌)。米2支气管哮喘的受体可能功能失调。
图4。气道自主神经元控制。注意胆碱能受体和外周肾上腺素能受体主要分布在中央。
图5。平滑肌收缩的胆碱能机制。ACh和M结合3.受体导致鸟苷三磷酸(GTP)与Gαq亚基结合。gtp结合的Gαq刺激磷脂酶Cβ (PLCBβ)，裂解磷酸肌醇二磷酸(PIP)2)转化为三磷酸肌醇(IP)3.)和二酰基甘油(DAG)。知识产权3.与IP3受体相互作用3.R)在急诊室，并唤起Ca２＋从内质网释放到细胞质中解放Ca２＋结合钙调素，形成激活MLCK的复合物。MLCK对肌凝蛋白的磷酸化(P)促进了肌动蛋白和肌凝蛋白之间的相互作用和收缩。此外，DAG在平滑肌收缩的另一种机制中激活蛋白激酶C (PKC)。这些机制被毒蕈碱拮抗剂阻断。改编自Johnson EN的图4B。
