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衰老的发生与许多因素有关，包括但不限于细胞衰老、端粒磨损、DNA损伤、细胞器应激、致癌基因激活和干细胞功能障碍[1]。其中，衰老干细胞本身会表现出多种衰老特征，如DNA损伤加重、线粒体功能失调、蛋白质回收效率降低等。老年干细胞是破坏机体内稳态的主要因素，可促进多种病理，包括癌症、神经病变、骨骼肌减少和免疫病变[2]。

组织功能受日常波动的影响。昼夜节律是生物学的基本组成部分，因为大多数组织都有内部的昼夜节律钟来协调昼夜循环[3]的节律性生理适应。哺乳动物主时钟位于上交叉核(SCN)，并协调中枢神经系统(CNS)和周围组织振荡[4]。越来越多的证据表明，随着年龄的增长，昼夜节律会出现失调。反过来，打乱的生物钟会加剧广泛的疾病，从癌症到神经退行性疾病[5]。

成体干细胞是各种组织再生的主体，但随着年龄的增长，成体干细胞的功能也随之受损。衰老的干细胞可能是整体自然衰老的结果，也可能是处理局限于特定组织[6]内的各种压力的结果。然而，昼夜节律失调与衰老干细胞之间是否存在因果关系仍然是一个很大程度上未知的课题。

最近有许多令人兴奋的研究记录了老化的干细胞如何影响几种组织中的分子钟。成年表皮干细胞和骨骼肌干细胞在[7]衰老过程中会重新编码其节律性转录组，失去稳态基因的节律性表达。振荡重连接导致了一个全新的节律性转录组，主要与DNA损伤和基础自噬的丧失相关。这种与年龄相关的振荡转录组重编程可以通过长期热量限制在老年小鼠中得到显著拯救。

同样，打乱的生物钟也会损害干细胞的功能和更新。一个典型的研究表明，时钟^△19突变小鼠表现出干细胞功能受损和[8]更新。这表明，基因破坏的生物钟会导致组织特异性干细胞功能障碍。

为了解开衰老干细胞和失调的生物钟之间的错综复杂的关系，一个看似合理的假设是，被破坏的起搏器首先是衰老干细胞内在的衰老标志，它向衰老干细胞内的分子网络发出信号，反过来又加强了衰老路线图。这个命题中缺失的环节是，重新布线的生物钟如何感知到老化干细胞的遗传中枢?根据最近的研究，炎症可能是一个潜在的干扰因素。

最近的一项研究表明，生物钟调节炎症和氧化应激反应。例如，SCN病变或光诱导的节律性弥散均可加重细胞因子TNFa和IL-6的释放[9,10]。在Bmal1 KO或Clock/Npas2 KO小鼠模型中，小鼠出现衰老相关病理以及慢性炎症增加[11,12]。在猴子中，Bmal1 KO诱导过度激活的免疫反应，伴随炎症和抑郁样症状[13]的增加。

衰老过程中炎症细胞因子分泌的增加已被广泛研究。值得注意的是，炎症微环境是DNA损伤和肿瘤发生的有利因素[14]。在自然衰老和病理衰老过程中，各种类型的干细胞均可观察到DNA损伤和DNA损伤反应标记物(marker of DNA damage response, DDR)[15,16]。衰老干细胞的DDR级联可导致细胞周期永久停滞，表现为细胞分化和衰老，即干细胞库耗竭。

结合干细胞昼夜节律失调、炎症放大、DDR增强、衰老加速等因素，我们可以绘制出干细胞衰老的路线图，描绘出昼夜节律潜在的启动作用和炎症的串扰效应(图1)。

图1所示。一种假想的生物钟、炎症、干细胞和疾病之间的串扰方案

值得注意的是，需要更细致的调查来进一步验证该模型。例如，在衰老过程中，中枢和外周的昼夜节律系统如何同步，免疫细胞如何对外周时钟离散作出反应并加剧炎症，等等。

然而，失调的昼夜节律和衰老的干细胞之间的有趣关系最近因其在衰老和疾病研究中的重要意义而受到关注，同时越来越多的证据记录了炎症的明显参与，它的潜在相声效应值得更多的论证。

鸣谢

基金资助:中国自然科学基金81900107 (Y.T)和上海市帆船计划19YF1429500 (Y.T)。

参考文献

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