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摘要

背景:阿片类药物依赖急剧上升，并且在孕妇中变得越来越普遍。需要寻找辅助方法来减少术后阿片类止痛药的需求。本试验的目的是评估剖宫产后给予加巴喷丁是否会减少术后阿片类药物的需求和疼痛评分。

方法:这是一项试点，三盲，安慰剂对照，随机试验。接受非紧急剖宫产且只计划用奶瓶喂养婴儿的妇女被招募。加巴喷丁(600mg)或安慰剂在剖宫产后48小时内每8小时服用一次。主要观察指标为术后急性期的阿片类药物消耗。在此期间接受的所有止痛药都被转换为吗啡当量进行统计分析。评估的次要结局包括疼痛评分和不良事件。

结果:在15个月的时间里，327名女性接受了筛查，33名女性符合条件，13名女性同意并随机分配如下:3名服用加巴喷丁，10名服用安慰剂。一名妇女在剖宫产过程中不得不转为全身麻醉后退缩。48小时吗啡当量总消耗量显著降低(安慰剂vs加巴喷丁:前48小时的总消耗量- 22.6±14.1 vs 8.9±2.5;p = 0.02）.休息和运动时的平均疼痛评分没有统计学上的显著差异。两组之间的副作用也没有差异。

结论:在这项小规模的初步研究中，在剖宫产术后急性期使用加巴喷丁似乎可以减少阿片类药物的消耗，而不会显著改变VAS疼痛评分或不良副作用的发生率。

关键字

加巴喷丁，剖宫产，术后疼痛，飞行员随机试验

试验注册:clinicaltrials.gov NCT#02490345

缩写

EPDS-爱丁堡围产期抑郁量表/筛查

ID -识别

美国国立卫生研究院药物和哺乳数据库

介绍

育龄妇女对阿片剂的依赖是一种日益严重的流行病，令人担忧。处方阿片类药物滥用导致的女性死亡率呈上升趋势[1]。产后是女性接触处方阿片类药物的最脆弱时期之一，尤其是剖宫产后的急性术后时期[2]。在有剖宫产史的妇女中，处方阿片类药物滥用的比例更高，剖宫产手术每年进行100多万次[3,4]。剖宫产术后疼痛的最佳管理对母婴健康都很重要[5,6]。目前，剖宫产术后疼痛的治疗采用神经轴麻醉、非甾体抗炎药、阿片类药物和对乙酰氨基酚。然而，有相当一部分患者，这些疗法不能充分缓解疼痛[7]。急性剖宫产术后疼痛管理不善与母乳喂养困难、慢性疼痛和产后抑郁有关[5,6]。鉴于这些趋势，评估方法，以充分治疗急性术后疼痛剖宫产疼痛是关键。目前，加巴喷丁被用于其他围手术期手术环境，以减少术后阿片类止痛药的用量，并减少疼痛致敏[8]。

加巴喷丁于1993年被批准为抗癫痫药物[8]。到20世纪90年代末，它成为慢性神经性疼痛患者的一线治疗方法[7,8]。目前，加巴喷丁被用作急性和慢性手术后疼痛的辅助治疗[7-9]。在非产科腹部手术中，已经证明加巴喷丁是一种安全有效的治疗急性术后疼痛的药物。［7,8,10] In addition to reducing the amount of opioid consumption in the acute postoperative period, it has also shown promise in the reduction of chronic postsurgical pain [5,8]. The mechanism of postoperative pain involves numerous neurophysiologic and neurochemical mechanisms [8,11,12]. The proposed anti-hyperalgesia mechanism of action of gabapentin is its ability to bind to the α2δ subunit of voltage-dependent calcium channels in pain transmitting neurons [8,9]. Through this modulation, gabapentin may inhibit pain transmission and central sensitization. Gabapentin is well tolerated and the most common side effects are sedation, dizziness, nausea and visual disturbances [8]. Rare side effects include peripheral edema and potential suicidal behaviors.

目前，关于围手术期使用加巴喷丁改善剖宫产镇痛的研究较少，但研究结果相互矛盾，有待进一步研究[13-15]。本试验的目的是评估剖宫产后给予加巴喷丁是否会减少术后阿片类药物的需求和疼痛评分。

方法

这是一项试点，三盲，安慰剂对照，随机试验。该研究已获得印第安纳大学(Indianapolis Indiana)机构审查委员会的批准，并在clinicaltrials.gov上注册(NCT#02490345)。在试验的设计和实施中采用了CONSORT指南。

如果妇女正在进行非紧急剖宫产，年龄至少18岁，怀孕至少30周，则符合条件。选择这个胎龄是为了减少术中决定进行经典剖宫产的可能性。剖宫产时采用脊髓麻醉或脊髓-硬膜外联合麻醉。如果参与者有:阿片类药物滥用史或在怀孕期间正在服用阿片类药物，他们将被排除在研究之外;先前存在的慢性疼痛综合征;需要药物治疗的抑郁症病史;剖宫产需全身麻醉;计划经典剖宫产;术后需要硫酸镁治疗;或者打算母乳喂养他们的孩子。 Although the data on infant exposure to gabapentin through breast milk have not revealed adverse infant effects, women who desired to breastfeed were excluded from this pilot study because the studies are small and limited.

随机化由Eskenazi健康住院患者研究药房使用计算机生成的随机数序列集中执行。通过让药房将研究药物放入提供的按顺序编号的信封中来隐藏分配。当一名妇女同意参加这项研究时，就会联系研究药房，并按顺序将下一个分配分配给同意的受试者。所有加巴喷丁和安慰剂淀粉胶囊都被相同地过度封装，以提供参与者、提供者和结果评估者的盲性。只有研究药房知道哪些受试者被分配使用加巴喷丁或安慰剂，只有在最后的分析中密码才被打破。还有一个条件是，如果在任何盲法安全分析中存在潜在的安全信号，代码就会被打破，但这种情况从未发生过。

入院并同意非紧急、计划剖宫产的妇女进行资格评估。作为筛选过程的一部分，参与者在同意时进行爱丁堡围产期抑郁症筛查(EPDS)评估，除非最近在怀孕期间已经进行过。10分或10分以上是值得注意的，主要研究者决定受试者是否被排除在外。如果筛选工具上的第10个问题(“我曾有过伤害自己的想法……”)要么是“是”，要么是“经常”，要么是“有时”，则排除该对象，并联系心理健康提供者对住院妇女进行评估。如果发现该妇女符合条件，研究小组将获得知情同意

在参与者同意后，整个手术护理团队都被告知她参加了试验。此外，还向研究药房提供了她的信息，以便创建研究ID和随机化。通知了剖宫产的麻醉小组，并采用了预先确定的区域麻醉方案。鞘内阿片类药物剂量标准化(芬太尼25mcg，吗啡0.2mg)，鞘内和硬膜外局麻剂量根据女性身高和体重确定。

在剖宫产完成后的恢复室，打开研究药房的研究药物信封，护理护士给研究参与者服用研究药物胶囊。在先前的研究中，术后加巴喷丁的给药时间和方案范围很广，没有研究确定最佳的术后治疗时间[8]。加巴喷丁的消除半衰期在5 - 9小时之间，因此通常需要每天给药3次[7]。在慢性疼痛情况下，通常每8小时使用300mg的起始剂量，以避免镇静和头晕的不良副作用[10]。然后可以将该剂量滴定至所需的治疗剂量，可达每日3600mg[10,11]。在短时间内使用600-1200mg的剂量已被证明是有效的，且副作用最小[16]。一项关于加巴喷丁对术后疼痛的剂量反应的研究发现，600mg的剂量可以在疼痛缓解和不良副作用之间达到最佳平衡[16]。此后，更多的研究表明，术后患者使用600mg或更高剂量的加巴喷丁是有益的，副作用最小[8,11,12]。因此，这是本初步研究选择的剂量。在这项初步研究中，妇女在剖宫产后的前48小时内每8小时服用研究胶囊(600毫克加巴喷丁或安慰剂)。 Participants were allowed to withdraw from the study at any time. Women in the study were able to ask for as many opioid and non-opioid pain medications as they needed to control their pain during the hospitalization.

术后疼痛由护理护士或研究人员在每次给药前、接受任何阿片类止痛药前、服用研究药物后2-4小时、术后24小时、36小时和48小时以及术后常规临床护理期间的任何其他时间用视觉模拟量表进行评估。在休息和活动时分别询问24、36和48小时的疼痛评分。在分娩后约48小时给予受试者EPDS，但分娩后72小时也是可以接受的。处方阿片类药物给予临床常规护理。联合氢可酮5mg/对乙酰氨基酚325mg片是剖宫产后处方的阿片类镇痛药。这些药物通常每6小时服用1或2片。女性每8小时服用800毫克布洛芬。研究人员记录了参与者在医院使用阿片类药物的次数和数量，以及参与者出院时服用了多少药片。剖宫产后1周(6-9天)，通过电话或其他首选方式与参与者联系。获得了有关疼痛、恶心、嗜睡和不良反应的信息。给予EPDS，并记录阿片类药物处方中未使用的部分的药丸计数。

主要结局是术后急性期(术后24小时、48小时和1周)的阿片类药物消耗。在此时间段内接受的所有止痛药均转换为吗啡当量，使用标准表进行统计分析[17]。评估的次要结果包括疼痛评分(视觉模拟量表)和不良事件或药物反应。统计软件包SPSS v23 (IBM Corp, Armonk, NY)用于所有数据分析。二分类结果的比较采用卡方检验，连续变量的比较采用t检验。P < 0.05被认为具有统计学意义。因为这是一个初步研究在设计的时候没有任何其他的试验在术后使用加巴喷丁，没有先天的进行样本量计算。在其他试验样本量的基础上，我们试图招募30名妇女参加试点试验。由于招募困难(排除了计划母乳喂养的妇女)和住院医师毕业，试验停止。

结果

从2015年10月至2017年1月，筛选了327名妇女，其中33名符合研究条件，13名妇女同意并随机分配如下:3名加巴喷丁，10名安慰剂(图1)。安慰剂组中有一名妇女在剖宫产时不得不转为全身麻醉后退出。由于6名参与者在剖宫产后一周无法联系，因此无法获得完整的随访数据。所有6人被随机分配到安慰剂组。然而，收集了所有受试者的住院数据。

图1所示。参与者招募和分析的试验概况

基线特征包括年龄，种族，胎次，胎龄，体重指数，剖宫产长度，婴儿出生体重在两组之间相似(表1)。5名妇女(2名加巴喷丁，3名安慰剂)接受剖宫产并双侧输卵管结扎，组间无统计学差异(p = 0.52）.所有剖宫产均为选择性重复手术。分娩了7名女婴和6名男婴。

表1。试验参与者的基线特征

变量	总人口	安慰剂组(n = 10)	加巴喷丁(n = 3)	p价值
年龄(岁)	31.3/32 (5.5)	30.1 (5.1)	35.3 (5.5)	0.16
交货时的总成本(周)	38.5/39.0 (1.8)	38.3 (1.7)	37.3 (1.8)	0.21
奇偶校验	2.3/2.0 (1.1)	2.3 (1.2)	2.3 (0.6)	0.97
身体质量指数	38.1/3401 (11.3)	39.6 (12.5)	33.3 (4.4)	0.42
CD长度(分钟)	85.2/78.5 (28.5)	84.6 (30.8)	87.3 (26.1)	0.89
出生体重(g)	3287/3504 (663)	3276 (691)	3325 (698)	0.92
种族/少数民族 非裔美国人 白色 混合 拉美裔	6 4 1 2	4 4 1 1	2 0 0 1	0.44

BMI:身体质量指数;EGA:估计胎龄;CD:剖宫产

数据以平均数/中位数(标准偏差)表示，除了种族/族裔群体，这是该类别中妇女的n。组间比较采用均数t检验和种族/民族分布的卡方检验。

剖宫产后48小时内吗啡当量总消耗量显著降低(安慰剂vs加巴喷丁:前48小时内总消耗量-(22.6±14.1 vs 8.9±2.5;p = 0.02(表2)。术后24周、48周和1周静息和运动时的平均疼痛评分无统计学差异(图2)。获得每次给药前和给药后2-4小时的平均疼痛评分。妇女在接受加巴喷丁治疗后，平均疼痛评分的差异显著降低^th和6^th剂量(P =0.008和0.004(分别)，主要是由于所有3名服用加巴喷丁的女性在这些时间点对疼痛的评分为0(未显示完整数据)。

表2。各组吗啡当量的鸦片消耗量

变量	安慰剂组(n = 9)	加巴喷丁(n = 3)	p值
平均吗啡当量1圣24小时	11.4 (11.5)	2.2 (1.9)	0.21
在第二个24小时内服用的平均吗啡当量	11.2 (6.8)	6.7 (1.7)	0.30
剖宫产后48小时服用的平均总吗啡当量	22.6 (14.1)	8.9 (2.5)	0．02
出院后1周内总服药数-平均值	23日(19)	15 (16)	0.56

数据以均数(SD)表示。通过t检验进行比较。

图2。加巴喷丁组和安慰剂组在每次术后评估时的运动和休息的平均视觉模拟量表评分。两组间在任何时间点均无显著差异

最常见的中度副作用是嗜睡、头晕和瘙痒。然而，两组之间的副作用没有差异(表3)。此外，只有一名参与者(安慰剂组)在任何时间点服用任何药物来治疗任何副作用。EPDS评分在两组之间也没有差异，没有女性的评分超过6分。

表3。的不利影响

结果/副作用	安慰剂	加巴喷丁	p值
24小时内出现中度或更严重的副作用	4 (50%)	2 (66%)	0.62
36小时内任何中度或更严重的副作用	2 (29%)	1 (100%)	0.37
48小时内出现中度或更严重的副作用	1 (11%)	0 (0%)	0.55
环保署征得同意	1.8 (1.5)	1.3 (1.2)	0.63
环保署在48小时内	1.6 (2.1)	1.7 (1.5)	0.98
1周EPDS	0.8 (0.8)	1.7 (1.5)	0.33

副作用测量数据以n(%)表示，EPDS评分以mean (SD)表示。副作用率比较采用卡方检验，EPDS评分比较采用t检验。

EPDS:爱丁堡围产期抑郁评分

在一周的随访中，加巴喷丁组的所有女性都表示，与上次剖宫产相比，加巴喷丁组的疼痛控制得到了改善(100% vs.安慰剂组的50%)。p = 0.43）.当被问及是否会再次接受剖腹产手术时，所有接受加巴喷丁治疗的女性都表示愿意接受，而接受安慰剂治疗的女性中有50%表示愿意接受。p = 0.43）.

讨论

我们证明，在非母乳喂养的妇女中，术后加巴喷丁疗程可以减少剖宫产后早期阿片类药物的使用。鉴于阿片类药物在美国的使用日益流行，这一点很重要。[1,18]

接受剖宫产的妇女主要担心的问题之一是疼痛，以及疼痛将如何影响她们照顾家庭的能力[14]。因此，发现提高剖宫产后恢复的方法对健康有很大的影响。加巴喷丁可有效减少术后阿片类药物需求和术后疼痛[7,9,10,19]。大多数研究，包括评估加巴喷丁对剖宫产术后疼痛影响的研究，都是为患者在切口前接受术前剂量的加巴喷丁设计的[13-15,20]。术前选择时机的动机是基于加巴喷丁通过减少组织损伤后中枢致敏来抑制疼痛传递的理论[7,8]。然而，术后疼痛的机制涉及多种神经生理和神经化学机制，因此，术后给药加巴喷丁也被研究并证明有利于减轻术后疼痛[8,9,16]。据我们所知，这是第一个评估仅在剖宫产术后给予中剂量加巴喷丁(600mg)效果的研究。一项试验术前单次给药600mg，术后2天每8小时给药200mg[13]。该研究指出，疼痛评分差异很小，但阿片类药物的摄入量没有差异。这可能是由于该研究中术后使用的剂量较低。 They did note improved satisfaction with women using gabapentin postoperatively.

虽然一项荟萃分析和试验序列分析不支持加巴喷丁在一般手术后疼痛管理中的使用[21]，但最近一项包含更多试验的研究指出，剖宫产前加巴喷丁可降低24小时运动时的VAS疼痛评分，提高疼痛控制满意度，且在产妇或新生儿副作用方面没有差异[20]。加巴喷丁已被有效地纳入子宫切除术后增强术后恢复方案[19,22]。

即使研究数量较少，我们的初步研究结果表明，在目前的多模式治疗方案中加入术后加巴喷丁(600mg / 8h，前48小时)以控制剖宫产术后疼痛可能会减少阿片类药物的消耗。这应该在使用这些剂量的更大规模试验中得到证实。虽然我们的研究没有证明两组之间疼痛满意度得分的差异，但加巴喷丁组的所有女性都表示，与之前的剖宫产相比，加巴喷丁增强了她们对疼痛的控制，并且她们会在未来的剖宫产中再次服用加巴喷丁。另外，疼痛评分为5分后^th和6^th加巴喷丁组的所有女性在视觉模拟量表上的剂量都被评为“0”，明显低于安慰剂组。虽然休息和运动时的总体疼痛评分没有明显差异，但使用加巴喷丁时，可能需要较少的吗啡当量来达到相同的疼痛控制满意度。此外，令人担忧的不良副作用的发生率极低，在我们的研究组之间没有差异。在这项小型研究中，加巴喷丁对需要在术后急性期照顾自己和新生儿的母亲不仅有效而且安全。虽然目前总体数据可能不支持将加巴喷丁加入到增强剖宫产恢复建议中，但这可能是由于专门针对剖宫产后妇女的试验有限[23]。

鉴于本研究的结果，需要进一步的研究来评估加巴喷丁在多模式疼痛方案中控制剖宫产术后疼痛的作用。应开展一项更大规模的试验，重点关注剖宫产后加巴喷丁的使用，以证实我们的试点试验结果。此外，关于加巴喷丁转移到母乳中的可靠数据和任何新生儿影响的报告将是未来研究的关键领域。目前，关于加巴喷丁转移到母乳中的数据有限，但NIH LACTMED报告指出，婴儿血清中的加巴喷丁含量较低，在哺乳期使用加巴喷丁是“可接受的选择”[24]。需要对母乳喂养妇女使用加巴喷丁进行研究，这在其他试验中没有报道，以评估新生儿的任何不良影响，以区分加巴喷丁或增加阿片类药物暴露的影响。此外，观察加巴喷丁在慢性疼痛中的应用也会很有趣/慢性阿片类药物使用者是传统术后疼痛治疗失败风险最大的女性，她们可能从加巴喷丁的辅助作用中获益最多。

本研究的优势在于其三盲执行和集中控制的随机化和分配。通过这些方法，我们试图限制结果的偏倚风险。我们采用了标准的随机化方案，该方案产生了不均匀的组分配。如果有更多的招聘，这些可能会平衡。未来的试验应该使用分组随机化来避免这种情况。

本研究的一个明显限制是研究人群少，无法进行亚组分析。招聘率极低。这主要是由于我们的IRB要求排除所有母乳喂养的母亲，因为当时婴儿通过母乳接触加巴喷丁的安全性数据非常有限。Monks等人在术后使用低剂量加巴喷丁并纳入母乳喂养妇女的试验中报道，服用加巴喷丁和安慰剂的妇女在母乳喂养困难方面没有差异[13]。因此，在更大、更务实的人群中重复这项试点研究似乎是值得的，其中包括使用600mg剂量的母乳喂养妇女。此外，我们的随机化方案的不均匀组分布是一个限制。未来的研究将使用分组随机化来克服这一限制。

结论

总之，这项小型试点研究表明，在计划重复剖宫产后的前48小时内，每8小时给600mg加巴喷丁可以减少阿片类药物的用量，而不会显著改变疼痛满意度或不良副作用的发生率。虽然阿片剂仍然是必要的，并且在产后疼痛方面有着长期的记录，但鉴于目前在育龄妇女中普遍存在阿片剂滥用和成瘾现象，探索减少阿片剂消费的方法可能对这一弱势群体的健康产生长期影响。

声明

伦理批准和参与同意-在所有研究活动之前，该试验已由IUPUI人类受试者机构审查委员会批准。所有女性都提供了参与试验的书面知情同意书。

数据和材料的可用性-将向进行荟萃分析的研究人员提供去识别的试验数据。

竞争利益-作者没有竞争利益要披露。

资助:本试验完全由印第安纳大学医学院妇产科内部资助。哈斯博士的部分时间是由美国国立卫生研究院资助的，用于研究妊娠的药理学。

作者的贡献-所有作者都为本试验的发展和实施做出了贡献;TR、CE、DMH主要负责分析;所有作者都参与了稿件的提交和审稿。

确认

这些结果在2016年10月于内华达州拉斯维加斯举行的中央妇产科医师协会年会上作为口头报告发表，并在2016年6月的usm研究日上发表。

资助-妇产科部/妇科医生，美国科学院内部资助

财务披露:作者声明无利益冲突

试验注册:clinicaltrials.gov NCT#02490345 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02490345）

注册日期:7/3/2015

首次参与者入组日期:2015年10月

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