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摘要

背景:生长因子鸡尾酒(GFC)联合微针治疗雄激素源性脱发(AGA)是一种有效和安全的治疗方法。然而，关于通过离子导入将GFC吸收到头皮的研究很少。

摘要目的:本研究的目的是评价离子导入GFC，包括成纤维细胞生长因子5-short (fgf5)，对AGA患者头发生长的影响。

方法:研究对象为AGA患者，他们每天用外用溶液和离子导入治疗一次，持续24周。将头皮分为左右两部分，用GFC包括fgf5(右侧)和生理盐水(左侧)治疗。每天使用耳机在头皮上进行15分钟的离子导入。共纳入21例患者(10男11女)。24周内，每4周分析一次摄影照片和数字照片，评价疗效。

结果:摄影图像显示，24周的GFC治疗包括离子电泳fgf5增加头发密度从179.2±5.5/cm²193.9±5.3 /厘米²（p <毛直径54.9±2.3 mm ~ 55.3±2.3 mm (p <0.0565)。24周后，经生理盐水处理的区域的摄影图像在头发密度方面与基线无显著差异。

结论:在12周的时间内，离子导入后吸收GFC(包括fgf5)对AGA患者有效。然而，离子导入对GFC的长期吸收效果还有待进一步研究。

关键字

雄激素性脱发，成纤维细胞生长因子5-短，生长因子鸡尾酒，离子导入

简介

雄激素性脱发是最常见的脱发疾病;然而，尚未确定足够的治疗方法。

因此，除了使用食品和药物管理局批准的治疗方法，如非那雄胺和外用米诺地尔外，各种治疗方法正在开发和应用。生长因子鸡尾酒(GFC)也是一种有效的AGA治疗方法，且GFC配合微针比GFC单独[1]更有效。微针治疗AGA是一种有效的治疗方法，因为它能刺激毛发生长，促进药物传递。我们使用GFC(包括fgf5)评估离子导入头皮的效果。

材料和方法

病人

在2018年10月至2019年5月期间，在韩国高阳市汉阳大学医学中心明知医院皮肤科脱发门诊被诊断为轻度至中度AGA的21名患者被纳入研究。本研究的排除标准包括前一年接受过AGA治疗和有传染性疾病、免疫缺陷或瘢痕疙瘩史。这项研究得到了明知医院机构审查委员会的批准，并按照《赫尔辛基宣言》的指导方针进行。

材料和治疗方法

所有受试者均接受包括fgf5在内的GFC治疗，通过使用离子导入耳机每天一次，持续24周。头皮被分为左右两部分，分别应用不同的治疗方法:右侧使用GFC，包括fgf5;左侧注射生理盐水。每天每15分钟通过耳麦对头皮进行离子导入，不进行其他治疗(例如，外用米诺地尔溶液或全身给药非那雄胺或杜他雄胺)。

1. GFC

本研究中使用的GFC (Cellcurin™;PnP Biopharm, Seoul, Korea)由基本成纤维细胞生长因子(bFGF, 3.125 μg/mL)、血管内皮生长因子(VEGF, 3.125 μg/mL)、角化细胞生长因子-2 (KGF-2, 3.125 μg/mL)、干细胞因子(SCF, 3.125 μg/mL)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1, 1.25 μg/mL)、超氧化物歧化酶-1 (SOD-1, 6.25 μg/mL)、脑蛋白肽(10 μg/mL)、成纤维细胞生长因子9 (FGF9, 3.125 μg/mL)和成纤维细胞生长因子- 5-short (FGF5s, 10 μg/mL)组成。

2. 电离子透入疗法

该头戴式耳机由一个带有可移动垫的头盔和一个由3v电池操作的腕带控制器组成。设定处理时间为15分钟(图1)。

1. 治疗

GFC包括fgf5作为液体提供。大约2.5 mL GFC溶液局部涂抹于头皮右侧，2.5 mL生理盐水涂抹于头皮左侧(图2)。通过使用离子导入耳机，每天一次，持续24周，分别涂抹于头皮两侧。每天对整个头部进行离子导入治疗15分钟。

测量的参数

为了保证重复性，治疗前在每个患者的头皮左右两侧放置一个刺青点。一张摄影照片(Folliscope 2.8;铅M，首尔，韩国)从一个固定的区域(两边都有纹身)取下，在基线和治疗结束时测量头发密度和直径。一名对这项研究一无所知的研究人员从摄影图像中计算了头发的数量和头发直径。

统计分析

所有数据用均数±标准差表示。利用STATA/SE ver.12计算Wilcoxon匹配对符号秩检验(Stata Corp LP, College Station, TX, USA)来评估每个患者的治疗效果。学生的t以及(p-value<0.05)，分析应用于头皮左右侧的治疗效果的差异。

结果

病人的特点

21例24 ~ 45岁(平均34.5±7.4岁)的患者完成了6个月的研究。男性10例，平均年龄38.7±7.2，男性型脱发按Norwood-Hamilton分类IIa型(1例)、III型(4例)、III型(4例)、IV型(1例);女性11例，平均年龄30.8±5.4岁，女性型脱发按路德维希量表分为I型(7例)和II型(4例)(表1)。

表1。研究患者的基线特征

	总计	男人	女性
病人	21	10	11
平均年龄	34.5±7.4	38.7±7.2	30.8±5.4
型脱发
MPHL花絮	-	1	-
MPHL三世	-	4	-
MPHL IIIv	-	4	-
MPHL四世	-	1	-
FPHL我	-	-	7
FPHL二世	-	-	4

MPHL:男性型脱发;FPHL:女性型脱发。

疗效及不良反应

采用分裂试验确定GFC包括fgf5对AGA患者的疗效。将患者的头皮分为左右两侧:均采用离子导入法;然而，右侧用GFC治疗，左侧用生理盐水离子导入治疗。在基线和24周后测量头发的密度和直径。照片显示，治疗增加了右侧头皮(GFC)的头发密度和左侧头皮(生理盐水)的头发直径(图2)。观察到GFC治疗后右侧头皮生长增加，其中包括fgf5(图3)。治疗24周后左右两侧头发密度和直径的变化如表2所示。摄影图像显示GFC包括fgf5和离子电泳治疗24周后头发密度从179.2±5.5/cm增加²193.9±5.3 /厘米²（p <毛直径54.9±2.3 mm ~ 55.3±2.3 mm (p <0.0565)。24周后，经生理盐水处理的区域的摄影图像在头发密度和直径方面与基线无显著差异。无与治疗相关的不良反应。在咨询了其他医院的两位头发专家后，对这些结果进行了评估(图4)。

图1所示。这款头戴式耳机由一个带有可移动垫的头盔和一个腕带控制器组成

图2。分割头皮为分裂试验分为左右两部分的示意图

图3。治疗24周后的摄影图像评价(A:基线，头皮右侧;B:头皮左侧基线;C: 24周后，头皮右侧;D: 24周后，头皮左侧)

图4。从基线到24周治疗后的变化。图中显示，右侧(GFC)参数的增加大于左侧(生理盐水)。GFC:生长因子的鸡尾酒

表2。统计分析基线和治疗后24周时头发密度和直径的变化

		基线	24周
		平均数±标准差	平均数±标准差	Δ	p价值
头发密度	GFC	179.2±5.5	193.9±5.3	14.6±1.4	< 0.0001
(数量/厘米2）	生理盐水	167.1±4.8	167.8±4.7	0.7±0.35	< 0.0001
头发直径	GFC	54.9±2.3	55.3±2.3	0.47±0.24	0.0565
（米米)	生理盐水	53.85±2.33	54.43±2.25	0.57±0.23	0.0244

GFC:生长因子鸡尾酒;SD:标准差;Δ:改变。

讨论

AGA也被称为雄激素性脱发或男性型脱发，是最常见的进行性脱发类型。头发明显稀疏的患者被认为年龄较大，这影响自尊，并导致社会心理疾病[3]。尽管有许多治疗AGA的选择，但食品和药物管理局批准的药物仅限于口服非那雄胺和外用米诺地尔。因此，新的选择，如干细胞治疗和重组生长因子技术[4]，继续被评估为安全有效的治疗方法。通过对促进头发生长和分化的各种细胞因子的研究，生化疗法正在成为AGA治疗的新选择。与毛囊生长相关的生长因子包括血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-1 (IGF-1) -成纤维细胞生长因子(bFGF)、无翅相关整合位点(Wnt)、头蛋白、角化细胞生长因子和铜三肽。这些生长因子可能是治疗脱发的安全、廉价和非过敏性工具[5-7]。

毛发初生期毛囊含有多种生长因子，如IGF-1、EGF、fgf和血小板衍生生长因子(PDGF)，这些生长因子与相关的酪氨酸激酶受体结合，通过Ras-Raf-MEK-ERK通路和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-PDK1-Akt通路被激活;Ras通路可调节细胞迁移、增殖、存活、分化和衰老[8]。在各种生长因子中，最初由T细胞分泌的FGF9调节成年小鼠皮肤伤口诱导后的毛囊再生。来自T细胞的FGF9在伤口成纤维细胞中触发Wnt表达和随后的Wnt激活，据报道是Wnt表达和毛囊再生器[9]的触发因子。最近，我们小组在临床研究[10]中报道了包括FGF9在内的GFC对改善型脱发患者的头发生长和增厚有效。

本研究使用的治疗液主要成分为bFGF、VEGF、KGF-2、SCF、IGF-1、SOD-1、noggin peptide、FGF9、fgf5。这些因子可以促进细胞周期，再生毛细胞，保护毛囊免受凋亡信号的影响。

小林他et al。[11]报道FGF5抑制绒山羊真皮乳头细胞中FGF5的功能，FGF5调节绒山羊真皮乳头细胞从初发期到消退期的过渡。在人类毛囊中，FGF5是头发生长初期:静止期比率和头发长度的关键决定因素。此外，FGF5通过与位于毛囊基部的间充质信号中心真皮乳头内的成纤维细胞生长因子受体1 (FGFR1)结合，作为恢复因子进入的刺激。FGF5s的引入可能通过竞争性结合FGF5受体FGFR1[13]来拮抗这一效应[12]。FGF5的过表达抑制了绒山羊初级毛囊和次级毛囊-真皮乳头细胞中IGF-1、versican和noggin的mRNA表达，但增强了骨形态发生蛋白4的表达。fgf5过表达减弱了fgf5诱导的这些基因[11]的表达变化。在这项研究中，我们更清楚地确认了含有fgf5的GFC治疗导致的头发数量显著增加。

过去，GFC是用微针在皮内注射的;近年来，各种方法被用于提高渗透效率，包括针管疗法、二极管激光和微针滚轮。

卡普尔Ret al。[14]报道称，毛发生长配方的皮内注射导致男性型脱发和女性型脱发患者的总发数显著增加。然而，这些注射方法可能伴随着疼痛，这是最常见的副作用;因此，人们考虑了各种方法来解决这个问题。

近年来，许多研究报道了离子导入皮内渗透的高效率。通过离子导入[15]有三种经皮给药机制。第一种观点认为，药物是通过类似电荷的简单电子斥力而通过皮肤的。第二种观点认为，电流通过抑制皮肤执行保护屏障功能的能力来增强渗透。第三种观点认为，离子导入使水(一种非常有效的渗透增强剂)通过电渗透进入角质层。

在我们的研究中，与生理盐水处理的部位相比，离子电泳注射GFC(包括fgf5)的头皮部位的头发数量显著增加。我们发现GFC的每个蛋白质成分都有不同的等电点。基于此，离子导入耳机被设计成产生交流电而不是直流电，以获得更有效的头皮渗透每一种蛋白质成分。

本研究的局限性在于纳入的患者数量相对较少。本研究使用的离子导入耳机尺寸一致。如果将耳麦制作成各种尺寸，使其与头皮接触更紧密，可能会获得更显著的结果。此外，与传统研究离子导入的其他成分对皮肤的影响(如维生素C)不同，头皮皮肤厚，毛发多，很难直接应用离子导入的效果。

结论

在这项研究中，我们首次评估了GFC应用于头皮后离子导入的效果。此外，我们尝试使用含有fgf5的GFC找到一种更清晰的方法，最近发现fgf5可以延缓生长阶段。结果表明，包括fgf5在内的GFC离子导入渗透后，毛数显著增加。因此，离子导入可能是未来GFC注射的另一种选择，因为它本身比传统的注射方法更容易使用，传统的注射方法会造成疼痛或依赖于临床医生的技能。

的利益冲突

未报告与本文相关的潜在利益冲突。

致谢

Cellcurin™由PNP Biopharm (Seoul, Korea)提供。

离子导入耳机由cobiometic (Yongin, Korea)提供。

^＊本研究(MJH 16-069)是韩国高阳明知医院临床教授研究计划的一部分。

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