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目的:证实1 ~ 12岁ARVI患儿外用azoximer溴化铵(Polyoxidonium)治疗效果优于安慰剂。

患者及方法：本研究共纳入155名儿童，其中主组76名患儿接受溴化偶氮肟基铵治疗，对照组79名患儿接受安慰剂综合治疗。本研究以中毒症状、鼻粘膜炎症症状、治疗第3、5、8天内所有症状的总和、发热时间长短作为评价治疗效果的标准。

结果:根据研究结果，可以说明azoximer溴化铵在1 ~ 12岁儿童ARVI综合治疗中的疗效。与安慰剂相比，在儿童ARVI的综合治疗中纳入azoximer溴，可在治疗第5天时更好地控制中毒症状，减轻"流鼻涕"和"鼻塞"症状的严重程度，在治疗的第3天和第5天增加两倍的无“流鼻涕”症状的患者，以降低感染和炎症过程的严重程度。azoximer溴使用背景下的不良事件数量与安慰剂使用背景下的不良事件数量没有显著差异，这表明azoximer溴的安全性。

结论:1 - 12岁儿童ARVI综合治疗局部使用偶氮肟基溴是有效和安全的。

关键字

儿童，ARVI，溴化偶氮肟，多氧化铵，临床研究

缩写

ARVI:急性呼吸道病毒感染;UA:上呼吸道;NET:中性粒细胞细胞外陷阱。

介绍

急性呼吸道病毒感染（ARVI）仍然是由于感染性病理学的高等重量，严重并发症的风险导致最相关的问题之一。14岁以下的儿童比成年人更容易有ARVI [1]。

ARVI的炎症和中毒症状严重损害儿童和其父母的生活质量。综上所述，寻找方便ARVI病程，降低并发症概率的方法是非常重要的。

含氮杂溴化物（Polyoxidonium®），具有复杂作用的感兴趣：免疫调节，解毒和抗炎作用。氮杂氧二溴化物效应的重要机制是粘膜保护的非特异性因素的激活。溴化溴代嗪的免疫调节作用的主要机制是对吞噬细胞和天然杀伤者的直接作用，以及抗体形成和干扰素-α和干扰素-γ合成的刺激。这些研究表明，杂草溴化物增加了巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬活性[2,3]。体外研究表明，该药物能够抑制自杀中性粒细胞细胞外疏水阀（网）的形成[4]。几项研究表明，rhinoviral感染和流感，急性中耳炎，急性和慢性鼻窦炎，肺炎和其他传染病的严重程度与净形成水平相关[2,5,6]。

azoximer溴化物的抗炎作用是通过前抗炎细胞因子和抗炎细胞因子的合成正常化来实现的，也与抑制NET的形成有关。解毒特性是由其分子结构的特殊性所解释的——其表面有大量不同的活性基团，它们紧密结合可溶性有毒物质和血液中循环的微颗粒。

我们研究的目的：确认局部使用含氮氧二氧化物（Polyoxidonium®）的治疗效果的优势与安慰剂，当用作ARVI的1至12年的儿童的复杂疗法的一部分时。

患者和方法

对1 ~ 12岁ARVI患儿进行多中心前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，不需住院。这项研究在俄罗斯的11个中心进行。

根据研究方案，本研究完全在门诊进行(图1)。访问0、1和2通过医生在家访问进行。

图1所示。研究方案

总共进行了4-5次随访:0次(第1天-筛查)，第1次(第1天-随机)，第2次(第3天)，第3次(第5天-电话)，第4次(第8天±1)和第5次(第12天±1次-电话)。在大多数情况下，到访0和到访1是匹配的。

共筛查175名儿童，其中3名不符合纳入标准。172名儿童被随机分配，其中8名儿童因严重违反方案、治疗背景中的不良事件而退出)。共有164人完成了研究，但来自155名儿童的数据被纳入了最终分析(9名儿童由于在研究过程中严重违反协议程序而被排除在分析之外，这是在数据分析中确定的)。

符合以下入选标准的儿童被纳入研究:

1. 两岁以下的家庭患者都有1至12岁。
2. 根据医生检查诊断ARVI:检查时腋窝温度≥37℃，症状严重程度总分≥5分，其中至少3分:耳鼻喉器官症状和UA(根据《症状评价量表》，表1)。
3. ARVI症状出现后不超过24小时。
4. 父母/收养人及孩子(如年龄> 10岁)签署的知情同意书。

表1。症状评估规模（由父母/采用者本人填写）。

填报日期(年月日):

填充时间：

h

最小值

醉人的一般症状	评估
修改/减少活动（或受干扰的行为）	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
令人不安的胃口或拒绝喂养	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
疼痛(或不同)的外观	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
睡眠不安或改变	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
鼻腔症状
鼻涕	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
鼻塞/鼻间气流受损	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
喷嚏	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
喉咙和胸部症状
声音沙哑	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
咽喉痛	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
咳嗽	没有任何 (0分)	温和的 （1点）	缓和 （2分）	严重 (3分)
总点数

研究非纳入标准

1. 可疑的肺炎，细菌感染（包括脑膜炎，脓毒症，中耳炎，鼻窦炎，尿路感染等）或存在要求从疾病的第一天开始的抗菌药物处方的疾病。
2. 怀疑最初出现的疾病表现与ARVI症状相似(其他感染性疾病、流感样综合征首次出现的结缔组织系统性疾病和其他病理)。
3. 根据快速检测结果判断为流感或链球菌感染。
4. 严重Arvi的临床症状需要住院治疗（发烧≥40°C，气道阻塞迹象，标记血液动力学/神经系统疾病）。
5. 存在记忆缺失或先前诊断的原发性和继发性免疫缺陷
6. 癌症
7. 急性感染性或非感染性疾病(ARVI除外)，以及慢性疾病(糖尿病、脑痉挛型小儿麻痹、囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、支气管肺发育不良、呼吸器官和耳鼻喉科器官畸形等)的加重或失代偿，影响患者参与临床试验的能力。
8. 蔗糖-异麦芽糖酶缺乏，果糖不耐受，葡萄糖-半乳糖吸收不良。
9. 对治疗用药物的任何成分过敏/超敏反应(包括对扑热息痛、盐酸丙pacetamol(扑热息痛前药)敏感)。
10. 在纳入研究前1个月服用“未经授权的伴随治疗”部分所列药物。
11. 在研究者看来，患者的父母/收养人在研究过程中不遵守观察要求或不遵守服用研究药物的程序
12. 在筛查来访前少于3个月参与其他临床药物研究。
13. 怀孕
14. 根据研究医生的意见，任何其他的医疗或社会状况妨碍儿童参加本研究。

所有纳入研究的患者在随访0-1天(第1,1天)，按随机编号1:1随机分为两个治疗组。一组患者接受研究中的polyoxonium®鼻腔和舌下喷雾剂，6 mg/ml (NPO Petrovax Pharm, Russia)，另一组患者接受安慰剂鼻腔和舌下喷雾剂，其外观与polyoxonium®喷雾剂(NPO Petrovax Pharm, Russia)没有区别。疗程为7天。每日用药剂量0.15 mg/kg, 1 ~ 2岁儿童经舌下用药，2岁以上儿童经鼻用药。

年龄剂量对乙酰氨基酚在患者体温38.5℃及以上给药，用药时间不超过3天。

根据医生的决定，可与所学习的毒品的给药，参加本研究的患者的患者：抗坏血酸，肾上腺素（鼻内），祛痰剂，粘液溶解剂（乙酰琥珀醇（乙酰琥珀醇（乙酰琥珀醇（乙酰半胱氨酸）和患者提供以下药物fenpiride。

在研究中使用以下标准作为评估治疗的有效性的标准：

1. 中毒症状的动态，鼻腔症状，症状，分数到治疗的第3,5和8天的所有症状的总和（表1）。
2. 发烧的持续时间。连续两次(早/晚/晚)测量腋窝温度≤36.9℃，认为发热期结束。

在整个研究中评估了治疗的安全性，安全评估考虑了所有患有至少一剂研究药物的患者的数据

统计分析

对已经完成所有研究程序并按照方案完成研究的患者群体进行效率数据分析。

定量指标的比较符合正态分布条件和使用学生测试进行的分散试验。Mann-Whitney试验用于比较不符合正态分布或分散试验成对的学生T检验的定量指标，用于比较满足正常分布条件和分散试验的配对定量指标;Wilcoxon的测试用于比较不满足正态分布或分散试验的配对定量指标。使用χ进行定性变量的比较分析²方法，如果超过20%的期望频率小于5，则使用精确的双侧fisher检验。p < 0.05时，差异有统计学意义。

结果与讨论

155名接受方案研究的患者的数据(表2)被用来分析他们的治疗效果:

表2。患者群体特征

	主要组（聚氧丙酰基（氮氧氧二溴化物））	比较小组（安慰剂）
的患者数量	76个孩子	79个孩子
性别	33 (f) / 43(米)	41 (f) / 38(米)
年龄，年（中位数）	6	5
年龄分布
1 - 2年	11个孩子	10个孩子
2 - 5年	21岁的孩子	28岁的孩子
5 - 8年	18岁的孩子	22个孩子
-12年8	26个孩子	19个孩子

• 主要组为76例服用polyoxonium®的患者;
• 比较组包括79名安慰剂患者。

在性别方面没有发现统计学上的差异（P = 0.126，Pearson的测试χ²)、年龄(p=0.342, Mann-Whitney检验)和按年龄分组的患者分布(p=0.479, Pearson检验χ²）.接受研究药物组患者与安慰剂组患者在既往或伴随疾病/手术频率上差异无统计学意义(p=0.939, Pearson检验χ²)、既往过敏史(p=0.064, Fisher’s确切检验)、研究前伴随用药频次(p=0.914, Pearson’s检验χ²）.

中毒和发烧症状的动态

基线期(筛查)患者组间所有“症状评价量表”指标差异无统计学意义

安慰剂组平均发热时间为(2.26±1.06)天，高于溴化偶氮唑组(2.04±1.33)天。安慰剂组发热时间中位数为2.20天，azoximer溴化铵组发热时间中位数为1.92天(p=0.242, Mann-Whitney检验)。因此，用溴化偶氮肟酸(多氧化铵)有缩短发热时间的趋势。在对这种药物有效性的早期研究中(片剂形式和鼻用溶液形式)，有可能记录在发烧治疗方面具有统计学意义的差异。双盲安慰剂对照研究显示，使用azoximer溴化铵(polyoxonium，舌下片)综合治疗ARVI患儿可使体温正常化期从100.99±24.91小时减少到80.13±20.75小时(p=0.00004, Mann-Whitney test)[7]。减少发热的消除在鼻内使用azoximer溴化解决方案(Polyoxidonium)治疗的儿童平均为3,62天(2 35±0 15天在溴化azoximer纳入标准疗法与5,97±045天在处方的标准疗法)也显示在副总裁Vavilova等研究[3]。荟萃分析的临床研究数据也证实,体温正常化的条件包含azoximer溴化(Polyoxidonium)治疗儿童传染性和炎性疾病减少了1.4(根据固定效应模型)——1.92天(根据随机效应模型)[2]。考虑到之前的研究结果，在计划这项研究时，预计发烧持续的时间会比他们最终得到的时间更长。在计算样本量时考虑了发烧的持续时间。在这方面，我们有可能与更多的患者纳入或较长的平均发热期，如在以前的研究，我们将获得有统计学意义的差异，在持续的发热期时，聚氧化铵纳入治疗。

组统计上显著的差异被发现在3天的研究指标“痛苦(或不同)外观”(p = 0.047,皮尔森的测试χ2):第三天的治疗azoximer溴铵组(Polyoxidonium),症状会缺席在59例(77.63%)患者和49组(62.03%)比较。因此，在治疗的第3天，这种症状在服用azoximer溴化铵(polyoxonium)的组中表达较少，因为没有这种症状的患者数量是对照组的1.3倍。

在治疗第5天检测到azoximer溴化组(polyoxium)有更明显的症状减轻趋势:67例(88.16%)患者和66例(83.54%)对照组症状消除(差异无统计学意义，p=0.343, Pearson检验χ2)。两组患者在治疗第8天100%消除症状。

因此，azoximer溴化铵(polyoxonium)在较短的时间内有助于减轻一些中毒症状的严重程度，这证实了与安慰剂组相比，治疗第3天具有统计学意义的差异。在治疗第8天，两组之间没有预期的差异，因为本研究包括轻度ARVI患者，其典型的治疗过程通常是在治疗第8天，即中毒症状必须消除。

鼻黏膜炎症的症状

在与“鼻涕”症状相关的药物之间发现统计学意义（P = 0.036和P = 0.009，Pearson的测试χ²，图2）在第3天以及研究第5天。

图2。无“流鼻涕”症状的患者人数动态(%)。*组间差异有统计学意义(p=0.036第3天，p=0.009第5天，Pearson检验χ²）.

因此，在亚氮化剂溴体组（聚氧化钠）中，患有两倍的鼻排放患者，通过治疗的第3天和第5天。

与安慰剂组相比，在“流鼻涕”等症状方面得分下降的动态表现更明显(p=0.019, Pearson检验χ²(p=0.002, Pearson检验χ2，第5天与基线值的比较)(图3和5)。基线期，两组患者(主组76.32%(58)、对照组64.56%(51))均以2分(中度)评定为“鼻塞/鼻气流受损”症状为主。主组60.53%(46例)患者在研究第5天消除了该症状，对照组相应消除症状的患者数为44.30%(35例)(图4)。

图3。症状严重程度（算术平均值）“鼻排放”的动态。*氮氧溴（聚氧化氢）和安慰剂组之间的差异有统计学意义（P = 0.019，Pearson的测试χ²）.

图4。症状严重程度的动态(算术平均数)“鼻分泌物/受损的鼻气流”。* azoximer溴化铵组(polyoxium)与安慰剂组之间的差异具有统计学意义(p= 0.0002, Pearson检验χ2)。

根据症状评分量表的总分

两组患者第8天症状评估量表总分下降有统计学意义(p<0.001, Wilcoxon标准)，第3天两组间差异有统计学意义(p=0.049, p=0.017, Mann-Whitney检验，药物比较，第3、5天)。(图5)。需要注意的是，上述症状评估量表中两组间鼻部症状的统计学显著差异由体格检查结果证实。主组24例(29.27%)，安慰剂组3例(3.49%)呼吸系统功能恢复正常(p<0.001, Pearson标准χ2)。

图5。根据症状评估规模的积分总数的动态。数据被呈现为算术平均值。*差异是统计学意义（P = 0.049和P = 0.017，Mann-Whitney检验，分别在研究的第3和第5天的药物比较）。

因此,由于包含azoximer溴化(Polyoxidonium)标准ARVI儿童治疗方案,一个温和的病程观察,证实了一个显著下降的总体评价疾病的第3和第5天出现症状与安慰剂组相比,与安慰剂相比，聚氧化铵组对“鼻分泌物”和“鼻塞”症状的评估也明显更低。这些作用表明局部使用聚氧化铵能更快地解决炎症，这可以解释为药物的免疫调节、抗炎和解毒特性，以及抑制中性粒细胞细胞外陷阱形成的能力。因此，症状严重程度的减轻可显著改善儿童在疾病期间的生活质量。

研究治疗的安全性

接触药物的患者人数为170例(研究药物组84例，对照药物组86例)。

1不良事件(AE):报道了急性卡他性左中耳炎，服用了溴化偶氮肟(polyoxonium)。与药物的联系被尽可能地评估。

服用安慰剂后记录6例AE:急性左侧化脓性中耳炎1例，饮食紊乱后大便疏松1例，急性中耳炎1例，鼻出血1例，支气管炎1例，液体大便1例。

3例患者与安慰剂的联系被评估为可能，2例为可疑，1例为有条件。

4 AE中等：左侧急性化脓性耳炎，急性中耳炎，支气管炎，急性左旋塞氏耳炎。其他AE是轻微的。所有AE都以完全恢复解决。没有报告任何严重的不良事件。

药物耐受性很好。azoximer溴化铵组的AE频率，即投诉频率与安慰剂组的相应值在统计学上没有差异。因此，所进行的研究使我们能够说明所研究的药物聚氧化铵的安全性。

结论

将氮杂氧二氧化物（聚氧化钠）作为急性呼吸道感染儿童的复杂治疗中的致病治疗药物提供了机会：

1. 为了更好地控制中毒症状
2. 缓解ARVI的鼻腔症状:

• 在治疗第5天减轻“流鼻涕”和“鼻塞”症状的严重程度(与安慰剂相比);
• 在治疗的第3天和第5天(与安慰剂相比)有鼻分泌物的患者数量增加一倍。

1. 减少感染性和炎症过程的严重程度，该过程由患者数据确认，以及在第3天和第5天的含氮氧化溴（聚氧化氢）患者的症状评估规模上的总体分数降低与安慰剂组相比疾病。

因此，在1 - 12岁儿童的ARVI综合治疗中，局部使用azoximer溴化铵(作为polyoxonium)在临床上是有效和安全的。

参考

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