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摘要

摘要目的:静脉高剂量维生素C (IVC)治疗用于自然疗法和综合肿瘤学。血液计数异常，特别是淋巴细胞减少常发生在癌症患者中，预示预后不良。在这项研究中，我们分析了之前使用维生素C输注的1期临床试验的数据。评估绝对淋巴细胞计数(ALC)、绝对中性粒细胞计数(ANC)和中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)的变化趋势。

方法:24名受试者接受连续IVC治疗。患者多为结肠癌伴肝、肺转移。所有患者在进入研究前都接受过多次化疗/放疗。

结果:在持续输注治疗期间，所有完成6-8周治疗的患者的数据显示，淋巴细胞减少症患者的淋巴细胞计数改善有积极效果。ALC <1300 /ul时ALC的平均改善率为22%，ALC <1000细胞/µl时为69%。我们的数据还表明，低剂量更有利于ALC的改善。此外，数据表明持续注入ANC水平和NLR增长率的调节作用。持续的IVC治疗还与葡萄糖浓度的降低、维生素C水平的恢复有关，并且在约40%的病例中，乳酸脱氢酶水平降低。

结论:综上所述，本分析显示了连续IVC对淋巴细胞减少、ANC和NLR的调节作用。此外，我们发现持续的下腔静脉输注改善了与癌症预后不良相关的几个参数。数据表明，在连续输注中使用较低的IVC剂量具有战略上的好处。综上所述，持续输注对癌症患者有益处，值得进一步研究。

关键字

维生素C，持续输注，癌症患者，淋巴细胞减少，中性粒细胞与淋巴细胞比值

简介

抗坏血酸在癌症中的使用仍然是一个有争议的领域。目前，还没有临床数据显示使用高剂量维生素C治疗方案中的几个因素对癌症患者治疗效果的重要性，如剂量、频次和持续时间。

大多数医生给癌症患者静脉注射抗坏血酸，每周2-3次。根据药代动力学数据，大剂量抗坏血酸(1g/kg)在血中可达到很高的水平，但抗坏血酸可很快从体内排出，半衰期约为2小时[3,4]。这种治疗通常耐受性好，安全性高，不良事件报道较少，有支持该方案的抗癌效果的病例报告[5-7]。

有两个临床试验使用连续下腔静脉输注。Cameron和Pauling对100名晚期癌症患者进行了临床试验[8,9]。该方案包括最初10天的抗坏血酸静脉疗程，以相对较低的每日剂量10 g/天，连续输注，随后持续口服10-30 g/天，分剂量。他们的结果显示，延长了生存时间，提高了患者的生活质量。根据卡梅伦方案的建议:“维生素C可以通过间歇注射的方式静脉注射，但不建议这样做，特别是在注射间隔长达几天的情况下。由于反弹效应，这样的政府将产生锯齿状血浆抗坏血酸盐剖面，在下一次注射前槽异常低的水平。我们建议通过缓慢滴注的方式持续给药。

Linus Pauling的思想在Dr. Hickey等人的“动态流模型”中得到了扩展[10,11]。

第二项持续输注治疗癌症患者的试验由Hugh Riordan博士进行。在Riordan博士的一项I期临床试验中，患者使用输液泵[12]进行持续输注。这项研究是在1998年进行的，2005年发表的第一个数据分析集中在治疗的安全性上。

在这篇文章中，我们描述了此前未发表的Riordan临床研究参数，包括血液化学和血液计数参数，据报道，这些参数与患者预后和炎症程度有关。这包括:绝对中性粒细胞和淋巴细胞计数以及中性粒细胞与淋巴细胞的比值;乳酸脱氢酶，一种参与肿瘤起始、转移和葡萄糖的酶，因为高血糖在癌症患者中很常见。分析显示了连续IVC对中性粒细胞/淋巴细胞比率、淋巴细胞减少、中性粒细胞计数、乳酸脱氢酶和高血糖的调节作用。

材料和方法

[12]之前已经详细描述了IVC 1期持续输注临床试验是如何进行的。我们的研究共纳入了24例晚期癌症患者。所有患者在进入研究前都接受了几轮化疗或放疗。79%的患者患有转移性肿瘤。17例为结肠癌伴肝、肺转移，3例为胰腺癌或肝癌，其余为食道癌或直肠癌。患者分为5组，分别按150 mg/kg/day(3例)、290 mg/kg/day(7例)、430 mg/kg/day(6例)、510 mg/kg/day(3例)和710 mg/kg/day(5例)连续输注治疗。抗坏血酸钠稀释于乳酸林格液中，经连续输液泵注入。

监测这些患者的血细胞计数、血液化学参数、疾病进展和不良事件。在治疗前一周收集样本，在干预期间每周收集一次样本。内布拉斯加州大学医学中心(奥马哈，NE) Eppley癌症和相关疾病研究所[12]采用标准程序测定白细胞计数、血红蛋白和红细胞压积、红细胞计数、葡萄糖、乳酸脱氢酶和与肾功能相关的血液化学参数(肌酐、BUN和尿酸)。在Riordan临床实验室用比色法测定血浆抗坏血酸浓度。

该临床试验获得了Eppley癌症研究所伦理委员会和Riordan诊所机构审查委员会的批准。所有患者均获得书面知情同意。

采用Systat软件(Systat, Inc)和Kaleidagraph软件对数据进行分析。统计学意义采用配对双尾Student 's t检验(P < 0.05被认为是显著的)进行评估。

结果

连续注射后血液中的抗坏血酸浓度

在持续输注临床试验中，在干预前测量抗坏血酸水平，在前四天每天测量，然后在每周结束时测量。治疗前测量显示患者存在严重的维生素C缺乏[12,13]。三分之二的受试者的水平低于正常范围(0.6mg/dL-2mg/dL)，其中大多数(47%)的水平无法通过比色法检测到。我们应该注意到，当时临床实验室使用比色法测量抗坏血酸，这不是很敏感。在印度河流域文明治疗,抗坏血酸盐含量增加,到达高原,但平均最大值的范围没有显著差异,在1.2毫米-1.5毫米。平均血浆抗坏血酸盐水平,在稳定状态下,这三个科目的剂量150毫克/公斤/天为1.00±0.34 (SD)毫米。在较高剂量在印度河流域文明治疗平均浓度达到1.3毫米±1.4毫米290毫克/公斤/天,1.0毫米±0.5毫米570毫克/公斤/天,1.4毫米0.8±710毫克/公斤/天。

在高剂量抗坏血酸时，抗坏血酸浓度趋于平稳可以解释为肾小管抗坏血酸重吸收饱和，导致抗坏血酸排泄增加。低剂量(150 mg/kg/天)和高剂量(710 mg/kg/天)的血液抗坏血酸浓度，这些剂量组中所有患者的平均值见图1。

图1所示。连续注射剂量为150 mg/kg/天(黑圈)和710 mg/kg/天(黑方块)的血液中抗坏血酸盐平均浓度的时间过程。数据外推采用Michaelis-Menten方程

持续输注对绝对淋巴细胞计数的影响

由于淋巴细胞和中性粒细胞在肿瘤发生和致癌过程中具有重要作用，我们分析了治疗对这些参数的影响。在化疗中，中性粒细胞和淋巴细胞数量通常减少，对淋巴细胞的影响更严重。

分析了24例晚期癌症患者中22例连续输注对绝对淋巴细胞计数(ALC)的影响。该研究中超过一半的患者淋巴细胞减少或绝对淋巴细胞计数小于1300个/µl(正常范围为1300-4000个/µl)。患者在治疗前一周、治疗开始和结束时的诊断、淋巴细胞和中性粒细胞计数、治疗持续时间和剂量等数据见表1。

表1。24例参与连续静脉注射I期临床试验的癌症患者的特征(诊断、治疗时间/剂量、预处理、初始和最终淋巴细胞和中性粒细胞计数)。(*因缺乏治疗后数据，未纳入数据分析)

剂量(毫克/公斤/天)	诊断	时间 (周)	酒精度 精准医疗	酒精度初始	酒精度的帖子	非国大初始	非国大的帖子
150	结肠癌/肝转移	3.	1230	980	1056	5180	7392
150	结肠癌/肝转移	8		944	1751	9417	8443
150	结肠癌/壁转移	7	2162	1168	1584	5480	5565
290	结肠癌/肝转移	8		1261	755	7178	9887
290	结肠癌/肝大都会	2	420	518	897	6052	5589
290	附录/癌症	7	1850	1494	3843	5199	7002
290	肝癌	8		552	1035	5727	4913
290	结肠癌/肝大都会	6	1045	1188	573	3896	4341
290	结肠癌/网膜	8	1170	902	2058	5924	6302
430	结肠癌/肺大都会	7	2232	1971	1795	3988	5341
430	结肠癌/肺大都会	3.	1296	1560	1044	8748	9512
430	结肠癌/肝大都会	8	1392	1170	1365	6218	7146
430	结肠癌/肝大都会	8	4712	4712	7752	4826	5515
430	结肠癌	6	2048	2205	1610	3151	3165
430	胰腺癌	8	266	245	299	2576	3767
430	直肠癌/肝癌，肺癌	3.	1178	1311	1605	4906	4051
570	结肠癌/肝转移	8	1400	1590	1270	2934	3124
570	胰腺癌/肝转移	7	777	663	999	2969	5781
570	结肠癌/肺大都会	8	1260	355	836	6048	5499
710	结肠癌/肝癌，肺癌	8	1512	972	1055	5571	6100
710	结肠癌/肝癌，肺癌	8		936	915	3432	4062
710	胆管癌/肝大都会	0.3		2496 *		15600	9271
710	食道癌/肝大都会	1．5		663 *		3723	6424
710	结肠癌/肝大都会	8	496	624	1075	8249	5470

根据治疗前的ALC(干预前6-12天)、初始ALC值和治疗结束时的ALC计算ALC变化百分比。根据我们的数据，56%的患者在治疗前ALC有下降的趋势。

对于淋巴减少的患者(15名受试者)，除1名受试者外，所有患者的计数均有所改善或稳定。本组患者治疗初期ALC中位数为940个细胞/µl (IQR 588-1168个细胞/µl)，治疗结束时为1045个细胞(IQR 866-1420个细胞/µl) (p值= 0.03)。平均而言，在完成6-8周治疗且ALC <1300 /µl的所有患者中，淋巴细胞计数改善了22% (IQR: 89%， -24%)。5例患者的ALC值恢复到正常水平(ALC>1300 cells/µl)， 5例患者的ALC值达到1000 cells/µl。治疗前后ALC分布及初始ALC低于正常范围和正常范围的患者ALC改善百分比如图2所示。

图2。治疗前后绝对淋巴细胞计数变化百分比的分布

10例患者重度淋巴细胞减少(ALC<1000细胞/µl)。只有6例严重淋巴减少的患者完成了6-8周的治疗。平均而言，对于6例ALC <1000细胞/µl的患者，在治疗结束时淋巴细胞计数改善了69% (IQR: 129%， -6%)。

对于所有完成6-8周治疗的患者(18名受试者)，我们分析了维生素C对改善淋巴细胞计数的剂量效应。在低剂量连续输注(结合150和300 mg/kg/天)时，淋巴细胞计数的中位数增加为35% (IQR (-11%÷107%)，对于高剂量(430,570和710 mg/kg/天)，淋巴细胞计数的中位数变化分别为6% (IQR: -22%÷28%)， 22% (IQR: 1%÷36%)和-16% (IQR: -25%÷-8%)。ALC变化百分比随持续输注剂量的变化关系如图3所示。这些数据表明，较低的剂量更有利于改善淋巴细胞计数。

图3。维生素C对淋巴细胞计数变化的剂量效应

持续输注对ANC和NLR的影响

绝对中性粒细胞计数(ANC)和中性粒细胞与淋巴细胞(NLR)比值是多种癌症有用的预后因素，NLR值越高表示生存时间越短[14]。

我们分析了持续输注并完成6-8周治疗的患者的ANC初始值和最终值。正常的ANC范围是2000-7000 cells /ul。在分析过程中，将ANC值分为三个范围:小于NR中部(2000 ~ 4500cell/ul)、高于NR中部(4500 ~ 7000cells/ul)和高于正常范围。ANC的变化分布如图4所示。

图4。ANC的变化依赖于持续治疗的初始细胞计数。结果表明，大鼠大鼠的胞外细胞增殖水平分为3个区域:小于正常范围的中间区(2000 ~ 4500个细胞/µl, n=6)、高于正常范围的中间区(4500 ~ 7000个细胞/µl, n=10)和高于正常范围(ANC>7000个细胞/µl, n=2)。

这三个地区具有IQR的中位数分别为22.7% (IQR: 5%-58%)、8% (IQR:-10%-20%)和-22%。

2例转移性结肠癌患者的ANC值均高于正常范围(8250和9417个细胞/μl)，治疗后分别下降10%和37%。2例伴有转移的胰腺癌患者在治疗初期ANC水平处于正常范围的较低水平(2570和2930个细胞/μl)，治疗结束时分别升高至46%和94%。对于其余患者，ANC在该参数较低水平时有改善的趋势，在该参数较高水平时则有下降的趋势。

连续和间歇输注对NLR的影响

对于持续输注，我们能够计算治疗前和治疗中NLR的变化趋势，因为在治疗前一周、开始时和治疗中每周都测量了ALC和ANC的值。

在我们之前的文章[13]中描述了每个患者在治疗前后该比值的变化率(ΔNLR)。为了计算初始ΔNLR(治疗前)，用治疗前一周测得的NLR减去第0天的NLR，这个差值除以两次测量之间的天数。

在IVC治疗开始时，75%的受试者NLR水平高于正常范围(0.78 - 3.53)。只有36%的患者的NLR得到改善。然而，对治疗前一周和治疗期间的NLR变化趋势的比较表明，变化的速率是下降的。完成6-8周治疗的患者的平均ΔNLR值为4.2% /天治疗前和1.0% /天治疗后。完成6-8周治疗的患者的NLR在治疗前后的变化率(每天的百分比)如图5所示。

图5。完成6-8周治疗的患者在治疗前后NLR的变化率(每天的百分比)

根据我们的数据，治疗导致抑制或阻止NLR的增长速度的进展。54%的患者发现NLR变化率有所改善。对于初始NLR高于正常范围3.5的上端水平的患者，在完成6-8周治疗的患者中，64%的患者出现了改善。

这些数据表明，持续IVC对癌症患者中性粒细胞计数和中性粒细胞与淋巴细胞比值的改善有积极作用。

我们的数据也证明了患者的生存和NLR[13]生长速率之间的关系。治疗后ΔNLR与生存时间有统计学意义(p < 0.01)相关性，ΔNRL越高，生存时间越低。提示IVC可降低NLR水平，从而改善预后。

持续输注乳酸脱氢酶和高血糖的影响

由于糖酵解代谢的激活是肿瘤细胞的一个显著特征，而乳酸脱氢酶是糖酵解的重要辅酶，因此分析了乳酸脱氢酶水平的干预效果。血清乳酸脱氢酶水平升高可能是癌症患者生存期有用的预后生物标志物。

血液乳酸脱氢酶的正常范围在140 - 280 U/L之间。50%的患者在IVC治疗前LDH浓度高于正常范围(LDH范围为300 U/L - 1790 U/L)。

计算治疗前后乳酸脱氢酶的变化率。该参数(ΔLDH)的值在38%的患者中下降，在28.6%的患者中上升，在33.4%的患者中没有变化。

我们在之前的出版物[13]中比较了LDH浓度正常(LDH<245 U/L)或高于正常范围(LDH>245 U/L)的癌症患者的生存时间(天)。所有初始LDH高于正常范围(LDH>245 U/L)的参与者的中位生存时间为95天。相比之下，所有初始LDH正常的受试者的中位生存时间为173天(p = 0.097)。能够完成6-8周研究的患者，初始LDH高于正常范围的患者中位生存时间为153天，初始LDH在正常范围内的患者中位生存时间为238天。

高血糖在癌症患者中很常见。在我们的研究中，三分之二的患者血糖浓度高于正常水平。IVC治疗期间血糖浓度变化百分比作为治疗前葡萄糖浓度的函数(mg/dL)显示了初始葡萄糖浓度与干预期间血糖水平变化的相关性[13]。对于所有血糖水平升高的患者，治疗期间血糖浓度在-11% ÷ -45%之间下降，当初始血糖浓度较高时，血糖水平下降最显著。

连续输注的安全性和副作用

持续输注的副作用和安全性在既往文章中有详细讨论[12,13]。持续治疗期间最常见的轻微副作用为恶心(11例)、注射器口阻塞(10例)、皮肤或口干(7例)、水肿(7例)和疲劳(6例)。

大多数3级事件涉及低钾血症。在服用430-710 mg/kg/day抗坏血酸盐后，3名受试者血钾(K)水平下降为3级，1名受试者血钾水平下降为2级。2级或3级低钾血症只在三个最高剂量的测试中出现问题。在研究期间，这些患者的钾含量下降了四分之一或三分之一。连续IVC治疗的另一个严重副作用是一名既往有肾结石[12]病史的受试者在服用290 mg/kg/天抗坏血酸钠治疗13天后出现肾结石。

对IVC剂量不良事件发生情况的分析表明，在最低剂量[13]时副反应较少。为了量化这一点，计算了每个受试者每次剂量的总等级。结果显示，在较高的剂量下，不良事件增多。2级或3级低钾血症只在三个最高剂量的测试中出现问题。水肿在高剂量输液中也更为常见。虽然最高剂量仍然是安全的，但连续IVC的药代动力学数据表明，血浆抗坏血酸浓度不会随着剂量的增加而增加很多，因此更好的策略可能是使用较低剂量和较长给药时间。

讨论

维生素C通过支持先天和适应性免疫系统[16]的各种细胞功能，有助于免疫防御。综述[16]概述了维生素C在白细胞功能中的作用及其对免疫功能的多种有益作用。在本研究中，我们比较了连续输注和间歇大剂量静脉注射对两种免疫细胞群功能的影响。

在Riordan临床试验中，患者接受了持续输注的治疗，这比间歇式丸剂治疗的时间更长。大多数患者持续输注时间至少为20小时，而根据剂量不同，静注时间从1小时到3小时不等。

目前的分析显示了持续的IVC对淋巴细胞减少、中性粒细胞与淋巴细胞比率和绝对中性粒细胞计数的调节作用。

然而，通过文献检索，通过IVC治疗改善癌症患者淋巴细胞减少的一项研究[17]证实了低剂量IVC对ALC的积极作用。在本研究中，48例癌症患者静脉注射7.5克抗坏血酸，每周1次。4周后，ALC平均增加211/μL (p = 0.0018)。对于重度淋巴细胞减少(n = 25) (ALC <1000/μL)的患者，ALC的增加大于初始ALC在1000 - 1500之间的患者。本研究可能提示间歇性小剂量IVC对免疫细胞有益。

我们的数据还表明，在持续输注中使用较低的IVC剂量对改善免疫功能具有战略效益，因为剂量提高到20克/70公斤体重以上会增加副作用的频率，并显示出减少淋巴细胞数量改善的趋势。连续输注的副作用和安全性在既往文章中有详细讨论[12,13]。

大多数医生给癌症患者静脉注射抗坏血酸药物剂量，每周数次。根据目前的假设，50 - 100克的药理学丸剂量通过增加肿瘤环境中的过氧化氢而具有抗癌作用。

然而，抗坏血酸有多功能的作用机制。除了提出的高剂量抗坏血酸的促氧化作用机制外，研究表明抗坏血酸的抗肿瘤活性机制是多因素的，包括代谢活性的改变、对2-氧戊二酸依赖的双加氧酶家族的刺激(调节缺氧反应和胶原稳定)、表观遗传组蛋白和DNA去甲基化[18,19]。

有研究支持相对较低浓度的维生素C的抗肿瘤作用，比药物剂量的静脉注射。例如，抗坏血酸可以抑制体外缺氧诱导因子-1 (HIF-1)的激活，细胞内浓度在150 - 300 μ M[20]，抗坏血酸在肿瘤组织中的药代动力学数据确定了HIF-1 - 3 mM[21]活性的最佳剂量。

体外研究抗坏血酸作为调节基因转录和细胞信号通路的羟化酶辅助因子的最佳浓度表明，低于1000 um的抗坏血酸浓度剂量依赖性地增加5-hmC信号[22]。

治疗频率对肿瘤抑制机制有影响。坎贝尔等．[23]研究了治疗方案对静脉注射抗坏血酸抑制荷瘤小鼠HIF-1表达(及其靶蛋白表达)能力的影响。研究发现，单次大剂量注射可以暂时抑制基因表达，而每天注射则可以保持这种抑制。肿瘤抗坏血酸升高与肿瘤生长减缓相关，但隔日给药抗坏血酸降低了肿瘤抑制作用，并没有持续降低HIF-1通路活性[23]。

我们对Riordan诊所(1994-2015)接受IVC丸剂治疗的前列腺癌患者的回顾性分析显示，在接受更频繁IVC治疗的受试者中，PSA水平增长更缓慢[24]。

最大耐受剂量的理念现在在化疗方案的治疗中被重新评估，表明大的间歇剂量往往比小的重复剂量毒性更大，效果更差。临床试验证明节律化疗在延长生存期方面是有效的。特别是在实体瘤的情况下，最大耐受剂量化疗杀死化疗敏感的癌细胞群，留下化疗耐药细胞重新定植在肿瘤上，最终导致疾病复发[25]。此外，肿瘤生物学的最新进展也从关注药物的细胞毒性转向通过靶向肿瘤微环境[26]对肿瘤生物学的修饰。

结论

总之，持续的低剂量IVC输注对癌症患者白细胞计数的正常化表现出有益的效果，表明先天免疫系统和适应性免疫系统都有改善。我们的研究证实了连续IVC对乳酸脱氢酶、中性粒细胞与淋巴细胞比值、淋巴细胞减少、中性粒细胞计数和高血糖的调节作用。这方面的进一步研究和持续静脉注射维生素C的疗效的临床研究是有必要的。

作者的贡献

NM对数据进行分析、解释和起草。

资金

这项研究没有获得外部资助。

鸣谢

我感谢Anitra Carr教授的有益评论和对手稿的编辑。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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