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摘要

背景：很少有研究关注高剂量和标准剂量的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的“葡萄糖正常化效应”，这些抑制剂使用连续葡萄糖监测（CGM）进行评估。Teneligliptin是一种DPP-4抑制剂，在日本获得许可，用于治疗2型糖尿病的标准剂量（20毫克/天）和高剂量（40毫克/天）。然而，人们对其对血糖控制或血糖波动的“质量”的影响知之甚少，包括餐后血糖水平和低血糖频率等因素。我们使用CGM研究大剂量替尼格列汀治疗糖尿病患者的疗效。

材料和方法:用CGM测量10例2型糖尿病住院患者的平均血糖漂移幅度(MAGE)、平均、最小、最大和标准差(SD)。

结果：高剂量Teneligliptin（）与标准剂量Teneligliptin，MAGE，SD和最大葡萄糖浓度的效果相比，（P< 0.01)。平均糖浓度无显著差异，而低糖浓度显著增加了高剂量teneliliptin (P= 0.0314).

结论：大剂量teneligliptin可降低低血糖，并可提供良好的“质量”血糖控制，从而降低糖尿病并发症的风险，提高患者的生活质量。

关键字

连续血糖监测，二肽基肽酶4抑制剂，血糖波动

介绍

Incretins，包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素的多肽（GIP），通过刺激胰岛素分泌并以依赖于血浆葡萄糖水平的方式抑制后胰高血糖素分泌[1]。二肽基肽酶-4（DPP-4）通过水解灭活Incetins;因此，DPP-4抑制剂刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，导致没有低血糖的葡萄糖水平[2]。此外，据报道，DPP-4抑制剂通过在低血糖期间提高胰高血糖素分泌而预防低血糖[3]。据报道，Teneligliptin是有效的，持久的DPP-4抑制剂[4]，并在日本在标准（20毫克/天）和高（40mg /天）的血糖控制剂量中进行许可[5]。然而，关于高剂量Teneligliptin对血浆葡萄糖波动的影响很少，包括后血糖增加和低血糖的频率。在这项研究中，我们使用连续葡萄糖监测（CGM）来评估高剂量腱素是否优于葡萄糖对照的“质量”方面优于标准剂量。

材料和方法

材料

我们从2014年4月到2016年6月，我们招募了2型糖尿病Mellitus（21-81岁）的糖尿病（21-81岁）。我们有这项研究的排除标准。或者可能怀孕的患者，具有严重肝功能障碍的人（包括肝硬化），以及那些或有任何恶性的人被排除在外，并且所有参与者都提供书面知情同意书籍，这些研究是由道德批准的伦理批准福冈大学Chikushi医院审查委员会（日本）。参与者特征如表1所示。

表格1。参与者特征。

不	性	年龄 （y）	糖化血红蛋白 （％）	体重指数	表皮生长因子受体 （ml / min / 1.73 m2）	U-CPR （微克/天）	糖尿病 并发症	其他糖尿病 治疗
1	米	78	6．9	26.4	68.5	48.2	没有一个	没有一个
2	F	66.	7．3	18.2	92.0	39.3.	神经病变 视网膜病	没有一个
3.	米	61.	7．7	26.8	76.1	123.0	没有一个	dapagliflozin(5毫克/天)
4	F	51.	8．3	24．2	76.9	29.0	没有一个	二甲双胍(500毫克/天)
5	米	21.	11.7	24.8	139.1	82.3.	没有一个	二甲双胍（1000毫克/天）
6	米	55.	10．0	27.0	90.7	132.0	没有一个	二甲双胍（1000毫克/天）
7	米	69.	9．7	23.4	84.3.	50.2	神经病变 肾病	胰岛素(32 U /天) 二甲双胍(500毫克/天)
8	米	81	9．4	20．1	43.7	21.8	神经病变	胰岛素（16 U / Day）
9	F	79	8．6	24．3	72.9	44.0	神经病变	胰岛素(15 U /天)
10.	F	63.	9．2	24.8	71.1.	47.6	没有一个	胰岛素（22 U/天）

HbA1c：血红蛋白A1c，BMI：体重指数，eGFR：估计肾小球滤过率，U-CPR：尿C肽免疫反应性

方法

美敦力iPro™ 2 CGM系统（Medtronic，Northridge，CA，USA）用于使用Medtronic Enlite进行连续血糖监测™ 根据制造商的说明，将葡萄糖传感器（Medtronic）安装在腹部。患者安装CGM装置（第0天），开始服用标准剂量（20 mg/天）的替尼格列汀2天（第1天和第2天），然后连续服用高剂量（40 mg/天）的替尼格列汀2天（第3天和第4天）。我们使用在第2天和第4天获得的CGM数据来确定血糖水平的平均值、最大值、最小值和标准偏差（SD），以及血糖漂移的平均幅度（MAGE），其计算为CGM连续测量的连续血糖峰值和最低点之间的平均差，前提是上述差异大于平均葡萄糖值的一个标准差[6]。在此期间，饮食、运动或药物没有改变。

统计分析

数据以均数±标准差或均数标准误差(SEM)表示。均数差异的统计学意义由配对的学生估计t以及。的值P<0.05被认为具有统计学意义。

结果

Patients’ glucose levels over 24 hours and glycemic parameters (MAGE, SD, and the mean, minimum and maximum glucose levels) measured using CGM are shown in Figure 1 and Table 2. Table 3 shows that the MAGEs were significantly lower during administration of high-dose teneligliptin (61.7 ± 17.4 mg/dl) compared with those measured during administration of the standard dose (98.4 ± 26.2 mg/dl) (P= 0.0088). 与标准剂量（39.7±15.3 mg/dl）相比，高剂量替尼格列汀（26.3±9.7 mg/dl）给药期间葡萄糖浓度的SD值显著降低(P= 0.0027）。与标准剂量的效果相比，高剂量腱素（205.9±39.2mg / DL）的最大葡萄糖水平显着降低（244.7±55.5mg / dl）（P= 0.0088)。两种剂量的teneligliptin对平均血糖水平的影响没有显著差异(高剂量teneligliptin: 147.1±22.3 mg/dl vs.标准剂量teneligliptin: 155.5±35.3 mg/dl)。然而，与标准剂量组(91.2±13.4 mg/dl)相比，高剂量组(103.9±12.4 mg/dl)的最低血糖水平显著升高(P= 0.0314).

图1所示。CGM测定标准剂量和高剂量替利格汀治疗24小时后血糖水平的变化。数据为平均值±平均值标准误差(SEM)。

表2。通过连续血糖监测测量参与者的血糖参数。

替尼格列汀的标准剂量（20毫克/天）
不	最小的葡萄糖 (mg / dl)	最高葡萄糖 (mg / dl)	法师 (mg / dl)	SD.	意思是葡萄糖 (mg / dl)
1	91	203.	82.3.	27.	125.
2	78	211.	70.3	30.	138.
3.	84	224.	97.3	30.	127.
4	97	193	89.3	29.	133.
5	97	216.	77.3	35.	153.
6	80	185	57.0	21.	130.
7	72	249.	135	40.	133.
8	114.	363.	132.3	65.	239.
9	113.	299	119.3	56.	198
10.	86	304	124.	64.	173.
高剂量替尼利汀(40 mg/天)
不	最小的葡萄糖 (mg / dl)	最高葡萄糖 (mg / dl)	法师 (mg / dl)	SD.	意思是葡萄糖 (mg / dl)
1	82	175	54.3	19.	123.
2	100.	221.	68.	29.	147.
3.	107.	189	57.7	21.	130.
4	100.	196	74.6	27.	131.
5	102.	195	62.3	24.	143.
6	89	141.	21.	14.	119.
7	121.	170.	34.	13.	145.
8	119.	247.	76	39.	179
9	120.	255.	69.3	39.	188
10.	99	270.	89.3	44.	166.

MAGE:血糖偏移的平均幅度，SD:标准差。

表3。连续葡萄糖监测测量参与者血糖参数分析。

	替尼格列汀标准剂量 （20毫克/天）	大剂量替尼格列汀 (40毫克/天)	p
最小的葡萄糖 (mg / dl)	91.2±13.5	103.9±12.4	0.0314 *
最高葡萄糖 (mg / dl)	244.7±55.5	205.9±39.2	0.0088 *
法师 (mg / dl)	98.4±26.2.	61.7±17.4	0.0024 *
SD.	39.7±15.3	26.3±9.7.	0.0027*
意思是葡萄糖 (mg / dl)	155.5±35.3	147.1 ± 22.3	0.2148

数据表示为平均值±标准偏差（SD）。手段之间的差异意义由配对的学生估算t以及。的值P< 0.05认为有统计学意义(*)。

讨论

2021版权燕麦。保留所有权利

随着世界范围内2型糖尿病患病率的增加，预防其并发症的重要性也随之增加。葡萄糖稳态是由胰岛素抵抗和分泌胰岛素和胰高血糖素[9]控制的。持续性高血糖可导致糖尿病微血管病变，如神经病变、肾病和视网膜病变。此外，DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe)等研究表明，餐后高血糖与大血管病变[10]的发生相关。ACCORD(控制糖尿病心血管风险的行动)和ADVANCE(糖尿病和血管疾病的行动:Preterax和Diamicron MR对照评估)研究表明，严重低血糖是微血管疾病、心血管疾病和死亡率的一个危险因素[11,12]。也有报道称，大的葡萄糖波动引起氧化应激，从而导致内皮细胞损伤[13]。众所周知，DPP-4抑制剂通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来降低高血糖，这是由于GLP-1[14]的增加。有报道称，在低血糖状态下，DPP-4抑制剂由于GIP的增加而提高胰高血糖素水平;因此，提供了预防低血糖的能力[15]。也有报道称DPP-4抑制剂可以降低MAGEs[16]。 For these reasons, DPP-4 inhibitors are expected to prevent diabetic complications. Teneligliptin is a DPP-4 inhibitor that has been shown to significantly improve 24-h blood glucose control in Japanese patients with type 2 diabetes [17]. In Japan, teneligliptin is licensed for administration at standard (20 mg/day) and high (40 mg/day) doses; however, a previous study showed that there was no statistically significant difference in the effects on HbA1c levels mediated by the standard dose (−0.9% vs. placebo) and the high dose of teneligliptin (−1.0% vs. placebo) [18]. In contrast to this, our results using CGM revealed a dose-dependent improvement in the effects of teneligliptin on MAGE, SD, and maximum of glucose levels. In addition, high-dose teneligliptin raised the minimum glucose levels significantly compared with the effects of the standard dose. These data indicate that high-dose teneligliptin may prevent a hypoglycemic event, not only reducing the risk of diabetic complications but also improving the safety and quality of life (QOL) of patients with type 2 diabetes.

总之，我们建议高剂量的替尼格列汀应是2型糖尿病患者的有效治疗选择，以达到良好的血糖控制“质量”，并降低糖尿病并发症的风险。值得注意的是，我们研究的局限性包括病例数量少和调查时间短。因此，需要进一步的随机对照研究，包括大量病例和长期监测，以确认大剂量替尼格列汀和其他DPP-4抑制剂对2型糖尿病患者的有益作用。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

1. Drucker DJ(2007)肠道激素在葡萄糖稳态中的作用。中国投资117: /。(Crossref)
2. Barnett A (2006) DPP-4抑制剂及其在2型糖尿病治疗中的潜在作用。国际临床实践杂志60: 1454-1470.(Crossref)
3. Ahrénb，schweizer a，dejager s，dunning，nilsson pm，等。（2009）Vildagliptin在2型糖尿病患者中增强了对超血糖和低血糖症的胰岛反应性。临床内分泌代谢杂志94：1236-1243。
4. 吉田T、赤浩F、坂田H、北岛H、中村M等（2012）特内利平（3-[（2S，4S）-4-[4-（3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基）哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基]噻唑烷）的发现和临床前特征：一种高效、选择性、，用于治疗2型糖尿病的长效口服活性二肽基肽酶IV抑制剂。Bioorg Med Chem.20: 5705 - 5719。
5. Otsuki H，Kosaka T，Nakamura K，Shimomura F，Kuwahara Y等。（2014）Teneligliptin的安全性和有效性：一种新型DPP-4血液透析患者2型糖尿病患者。Int Urol Nephrol46: 427-432.
6. Service FJ, Molnar GD, Rosevear JW, Ackerman E, Gatewood LC, et al.(1970)血糖漂移的平均振幅，糖尿病不稳定性的测量。糖尿病19：644-655。(Crossref)
7. Zimmet P，Alberti KG，Shaw J（2001）糖尿病流行的全球和社会影响。自然414: 782-787.(Crossref)
8. 爱德曼SV(1998)血糖控制的重要性。Med Clin North Am82：665-687。(Crossref)
9. 病毒M，BlickléJF，Girard J，Halimi S，Simon D等人。（2007）2型糖尿病：流行病学，病理生理学，未满足需求和治疗观点。糖尿病金属底座33: 231 - 244。
10. DECODE研究小组代表欧洲糖尿病流行病学小组(1999)糖耐量和死亡率:WHO和美国糖尿病协会诊断标准的比较。《柳叶刀》354: 617-621.
11. 糖尿病中控制心血管风险的行动研究组，Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr等(2008)强化降糖对2型糖尿病的影响。n Engl J Med358: 2545 - 2559。
12. (2010)严重低血糖与血管事件和死亡的风险。n Engl J Med363：1410-1418。(Crossref)
13. Monnier L，Mas E，Ginet C，Michel F，Villon L等（2006）急性血糖波动与2型糖尿病患者持续慢性高血糖相比对氧化应激的激活。日本汽车制造商协会295: 1681 - 1687。
14. Lotfy M，Singh J，Rashed H，Tariq S，Zilahi E等人。（2014）艾塞司醛在糖尿病大鼠中的有益和保护作用的机制。J Endocrinol.220: 291 - 304。(Crossref)
15. Malmgren S，Ahrénb（2015）DPP-4抑制有助于通过小鼠中的巨膜血糖素逆价轴预防低血糖。糖尿病症58：1091-1099。
16. Rizzo先生，Barbieri M，Marfella R，Paolisso G（2013）对以下评论的回应：Rizzo等人。通过减缓2型糖尿病患者每日急性血糖波动来减少氧化应激和炎症：二肽基肽酶IV抑制的作用。糖尿病护理2012；35:2076-2082.糖尿病护理36: e13。(Crossref)
17. Kishimoto M（2013）Teneligliptin：一种用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。糖尿病Metab Syndr Obes6: 187 - 195。(Crossref)
18. Kadowaki T, Kondo K(2013)二肽基肽酶-4抑制剂teneligliptin在日本2型糖尿病患者中的疗效、安全性和剂量-反应关系。糖尿病ob金属底座15: 810 - 818。