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低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高已被确定为不良心血管事件[1]的主要危险因素之一，越来越多的证据表明，使用他汀类药物降低LDL是冠状动脉疾病(CAD)一级和二级预防最重要的治疗成分[2,3]。尽管美国和欧洲脂质管理指南推荐了“越低越好”的高强度ldl降低策略，并有大量证据表明[4,5]，但在亚洲人群中，高强度他汀治疗的疗效却很少被研究，尽管有一项针对普伐他汀的大规模安慰剂对照研究，涉及7,832名无心血管病史的日本患者，研究了普伐他汀在日本的一级预防心血管疾病(MEGA)试验[6]。美国心脏病学会(American College of Cardiology)和美国心脏协会(American Heart Association, ACC/AHA)的一项指南指出，亚洲人可能适合使用低于西方国家的剂量，这与有出血性卒中史的患者的建议类似[4,5]。然而，由于证据明显不足，ACC/AHA和欧洲心脏病学会和欧洲动脉粥样硬化学会(ESC/EAS)脂质管理指南中关于亚洲人的讨论非常有限。事实上，尽管最近亚洲人口在这些地区有所增长，但每条指南中只有一句话提到了这个问题(https://www.census.gov/main/www/cprs.html)。此外,尽管“高强度”他汀类药物治疗建议二级预防的ACC / AHA指南基于先前的研究发现,包括伊诺肝素和依诺肝素的安全性和有效性以上非st段抬高急性冠状动脉综合征患者(A - Z)[7],治疗新目标(TNT) [8],增量减少端点通过积极降低(理想)[9],和普伐他汀、阿托伐他汀评价和感染therapy-thrombolysis在心肌梗死22(证明TIMI22)[10],“高强度”的剂量的他汀类药物在这些试验中,如阿托伐他汀40毫克或80毫克/天或伐20毫克或40毫克/天,远远高于日本保险公司批准和承保的金额。相比之下，在日本，“高强度或高剂量的他汀”，如普伐他汀40- 80mg，阿托伐他汀10- 20mg，瑞舒伐他汀5- 10mg，匹伐他汀2- 4mg被列入ACC/AHA指南[5]中的“中等强度”他汀组。 Since no previous large-scale randomized trial anywhere in the world has demonstrated the superiority of such moderate-intensity statin therapy compared to low-intensity statin therapy, no sufficient evidence has been obtained for the treatment. Therefore, prospective endpoint trials for the prognostic benefit of higher-intensity statin therapy, although it has been previously considered as “moderate-intensity”, have been warranted to establish evidence particularly for Asians, who may need lower doses of statins compared to non-Asian patients in Western countries.

最近发表了两项大规模随机试验，纳入了接受较弱和较强他汀治疗的日本患者。一个是初级研究，另一个是二级预防研究。共情研究是一项意图治疗分析，评估“强化”LDL-C降低治疗在血清LDL-C中低于70 mg/dL (n=2518)的疗效，而“标准”治疗在高危一级预防中以100-120 mg/dL (n=2524)为目标。除血脂异常外，无心血管病史的糖尿病视网膜病变患者被纳入[11]。REAL-CAD研究表明，在二级预防[12]中，高剂量匹伐他汀(4mg /天，美国指南中“中等强度”)(n=6526)与低剂量(1mg /天)(n=6528)相比具有预后优势。图1和表1总结了这两项研究的方案、研究人口统计特征和结果[13,14]。移情研究的主要终点是“心血管(CV)事件”,一个复合广泛心血管、脑和肾事件比其他端点在这个领域的研究,如简历死亡,心肌梗死(MI)、不稳定性心绞痛(UA)需要住院治疗或冠状血管再生,缺血性中风,脑血管重建、肾功能恶化(包括开始血液透析)、主动脉和周围疾病(包括主动脉夹层、严重肢体缺血和周围血管重建)。相比之下，REAL-CAD研究的主要终点是较为集中的事件的复合，通常定义为4P-MACE，包括CV死亡、非胎儿心肌梗死、中风和UA住院。在共情研究中，他汀类药物强化降低LDL-C治疗表明LDL-C<70 mg/dl，但随机化3年后的平均LDL-C水平为76.5 mg/dl，表明大量人群未达到目标LDL-C水平。 As a result, intension to treat analysis showed intensive statin therapy did not reduce the cumulative incidence of the primary endpoint. However, in post-hoc analysis limited to patients who actually achieved the target LDL-C level, a significantly lower cumulative incidence of primary events in the intensive group was demonstrated. As key secondary endpoints, the incidence of a cerebral event was suppressed by intensive statin therapy targeting <70 mg/dl, as compared to standard statin therapy targeting 100-120 mg/dl. In contrast, in the REAL-CAD study, pitavastatin 4 mg/day, as compared to 1 mg/day, significantly reduced the primary endpoint. As the secondary endpoint, 4 mg/day pitavastatin reduced the risk of all-cause death, myocardial infarction and any coronary revascularization.

表格1。共情研究和REAL-CAD研究的协议和结果

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	移情的研究	真实CAD学习
一级,二级预防	基本的	中学
疾病的主题	糖尿病性视网膜病变	稳定性冠状动脉疾病
干涉	强化降脂目标为LDL-C <70 mg/dl	Pitavastatin 4毫克/天
控制	标准:LDL-C 100-120 mg/dl	Pitavastatin 1毫克/天
意向处理	是的	没有(剂量固定)
患者数量（干预）	2518.	6199
患者人数(对照)	2524	6214.
磨合过程	4 - 8周	4周或以上
后续期间	> 2年（平均3.1岁）	> 3年（中位数3.9岁）
最终LDL-C, mg/dl(干预)	76．5	76．6
最终LDL-C, mg/dl(对照)	104.1.	91
主要终点	简历事件	CV死亡+ MI +卒中+不稳定性心绞痛住院治疗
干预对初级终点的疗效	没有区别	匹伐他汀4mg /d的主要终点发生率显著降低
危险比，95％机密间隔，p值	0.84,0.67-1.07，P = 0.15	0.81, 0.69 - -0.95, p = 0.01
请注意	达到目标范围的患者后HOC分析中的CV事件率显着降低	高剂量坑伐他汀减少次要终点，冠状动脉血运重建加初级终点

图1所示。共情研究和REAL-CAD研究的研究方案

这两项研究提供了重要的证据。首先，他们，特别是REAL-CAD研究，证明了与低强度他汀治疗相比，中强度他汀治疗更有效，效果更好，而低强度他汀治疗在以前的大规模随机试验中很少被调查。此外，这些研究首次为亚洲人群的高危一级和二级预防提供了高强度他汀类药物治疗的证据。日本CV事件的发生率明显低于西方国家。例如，在与REAL-CAD研究设计相似的TNT研究中，总体主要终点率为9.8%，而REAL-CAD研究中为4.6%，尽管两项研究的主要终点的定义略有不同。然而，更高强度的他汀类药物治疗，即使在西方指南中为“中等强度”，也与降低不良心血管事件的风险有关。这两项研究的结果表明，亚洲人需要中等强度的他汀类药物治疗作为二级和高危一级预防，这可能不仅对亚洲国家，而且对美国和欧洲国家未来指南的建议产生影响。

参考文献

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