临床儿科，印第安纳大学医学院，印第安纳波利斯，美国
美国印第安纳波利斯印第安纳大学医学院儿科
DOI: 10.15761 / CCRR.1000498
三肝肠综合征是一种罕见的常染色体隐性肠病，首先表现为新生儿顽固性腹泻。腹泻持续一生，患者依赖肠外营养生长。其他特征包括面部畸形、结节性毛癣、子宫内生长受限、肝脏疾病、皮肤异常和免疫系统低下。三肝肠综合征是一种具有不同表现和严重程度的限制生命的疾病。两种不同基因的突变，TTC37或SKIV2L，造成混乱。
在这个病例报告，我们提出了一个新生儿与一个新的突变TTC37这导致了与暴发性败血症相关的严重表型。该婴儿在出生一周时突然出现腹泻和脱水。三肝肠综合征是通过全外显子组测序诊断的，但最初没有考虑，因为婴儿缺乏许多诊断性临床特征。病征后不久，婴儿出现气腹和全肠坏死。血培养呈阳性perfringens梭状芽胞杆菌。尸检显示，所有主要内脏器官的实质和脉管系统以及骨髓、结缔组织和骨骼肌内都有细菌，但炎症反应极小。白细胞无法迁移到感染部位可能是由于三毛肝肠综合征患者报告的联合免疫缺陷所致。
本病例扩大了我们对三肝肠综合征临床特征的认识。全外显子组测序有助于诊断非典型表现的婴儿，在先天性腹泻的新生儿中应尽早考虑。
先天性腹泻，产气荚膜梭菌，小肠结肠炎，毛肝肠综合征
帖前:Tricho-hepato-enteric综合症;TTC37：四肽重复结构域37;SKIV2L：像RNA解旋酶;滑雪:Superkiller tetraprotein;TRP:Tetratricopeptide;坏死性小肠结肠炎
先天性腹泻疾病包括一组罕见的遗传性肠道疾病，出现在生命的头几个月，顽固性腹泻导致吸收不良和无法茁壮成长。先天性腹泻有多种病因，包括肠细胞缺陷。其中一种疾病是三肝肠综合征(THES)，也被称为综合征性腹泻，是一种常染色体隐性新生儿肠病，发病率在1/40万至1/ 100万之间[1,2]。THES是由于四肽重复结构域37 (TTC37)和Ski2 Like RNA解旋酶(SKIV2L)[3 - 5]。这两个TTC37而且SKIV2L编码SKI(超级杀手)四蛋白的组成部分，它与细胞质外泌体[1]结合，促进mRNA的加工和降解[6]。针对我们在患者中观察到的突变，TTC37编码Thespin蛋白，该蛋白由20个四磷酸肽(TRP)重复结构域组成[3,4]。TRP重复序列介导蛋白-蛋白相互作用和多蛋白复合物的组装。SKI四蛋白复合物的支架由Thespin[7]中的TRP重复序列支持。病理突变发生在整个基因中，没有突变热点，包括剪接异常、缺失或插入引起的框架转移和错义突变[1]。
近100%的THES患者在肠内休息后仍有顽固性腹泻[1,8,9]。在一项对15例THES患者的回顾中，腹泻开始的中位年龄为24天，范围为0-335天。大便呈水样，便血发生率为25%。25%的患者肠黏膜正常，50%的患者轻度绒毛萎缩，25%的患者出现绒毛次全萎缩[9]。腹泻会持续一生，可通过补充肠外营养[8]来控制。在1岁、5岁和10岁时完全停用肠外营养的概率分别为0%、10%和40%。除先天性腹泻外，大多数患有THES的婴儿还伴有面部畸形、毛状结毛、子宫内生长受限和免疫系统异常。最常见的面部特征包括前额宽、鼻根宽、眼球过多和一种病程。虽然“hepato”是该名称的一个组成部分，但只有50%的THES患者有肝脏异常，包括肝酶升高、肝硬化和血色素沉着症[10]。即使在具有相同突变的兄弟姐妹中，肝脏受累也不一致。TTC37广泛表达于血管组织、淋巴结、垂体、肺和肠，但不表达于肝脏[3]。然而，THES的肝脏表现可能在腹泻发作之前就开始了，所以并不完全是由于肠外营养[5]的有害影响。约一半的患者[9]还出现干燥、café-au-lait斑点和血管瘤等皮肤异常。先天性心脏缺陷和血小板异常偶有报道。50%的患者存在轻度智力障碍，这可能是THES固有的，也可能是长期营养缺乏和后期生长失败的后果。大脑的磁共振成像通常是正常的[2]。
目前尚不清楚突变是如何发生的TTC37随之而来的RNA处理和降解的改变恰恰导致了THES的所有表现。在肠活检标本的组织学检查中，THES没有特异的诊断特征。刷边的形态通常是正常的;然而，免疫组化研究表明，通常与顶端刷状边界相关的酶和转运蛋白异常地位于肠细胞内[5,11]。这将表明细胞内蛋白质运输的普遍缺陷。回顾所有报道的突变TTC37而且SKIV2L该研究包括来自18个不同家庭的96名患者，于2018年发表。在独立的家系中仅发现两例复发性突变。基因型和表型之间的相关性很小，很可能是由于突变的广谱性[1,12]。该病例介绍了一种新型突变，当与TTC37的另一种罕见突变表达时，会导致严重的表型，与全肠坏死、暴发性败血症和早期死亡相关。
一名7天大的非裔美国女性因腹泻和体重减轻一天的病史被送进急诊室。她在怀孕39周时通过剖腹产出生。无血缘病史或妊娠并发症。婴儿有两个兄弟姐妹，他们没有慢性疾病。产前实验室筛查除B组链球菌未知外均为阴性。由于羊膜在分娩时被人为破裂，所以没有使用预防性抗生素。1分钟和5分钟时Apgar评分分别为8分和9分。婴儿出生体重3.38 kg(50%)，身长51.5 cm(80%)。她有一个简单的产后过程和出院时，2天的年龄。她第一次去看儿科医生是在5天大的时候，当时她比出生体重低2%，每两小时口服1.5-2盎司的配方奶粉。 Shortly after the initial pediatric visit, the infant developed tan watery stools necessitating approximately 20 diaper changes within 24 hours. She was seen by her pediatrician the following day and by that time had lost 12% of her birth weight and had a hemoccult positive stool. No household contacts had diarrhea but both the infant’s siblings had upper respiratory infections. There was a positive family history for milk protein allergy in the infant’s cousin and one of her siblings. The pediatrician instructed the family to bring the infant to the emergency room for rehydration.
在急诊室，婴儿出现黄疸，粘液膜干燥，前囟门凹陷，毛细血管补充延迟。她脾气暴躁，但腹部检查正常，并继续从奶瓶中服用配方奶粉。患者无发热，除心动过速外生命体征正常。未发现形态学或皮肤异常。建立外周静脉通路，用生理盐水再水化，然后输注D5W½生理盐水。最初的血清化学反应显示轻度代谢性酸中毒，低钠血症、高钾血症和血清肌酐升高。患者血清总胆红素峰值为19.0 mg/dL，随补液而降低;直接胆红素0.7 mg/dL。患者全血计数正常，白细胞计数10,000/cumm，血小板计数234,000/cumm。没有未成熟的中性粒细胞，中性粒细胞和淋巴细胞的绝对计数在健康新生儿的5-95%以内。 Her c-reactive protein was 1.0 mg/dl. The urine culture was negative and the stool culture was negative for Salmonella, Shigella, Campylobacter and大肠杆菌0157.粪便志贺氏菌毒素阴性，轮状病毒酶免疫检测阴性。她最初的凝血检查正常，肝酶轻度升高。在短时间住院期间，肝酶升高至以下浓度:丙氨酸转氨酶328 U/L(正常7 ~ 52 U/L)，天门冬氨酸转氨酶139 U/L(正常13 ~ 39 U/L)，碱性磷酸酶331 U/L(正常88 ~ 351 U/L)。氨的峰值浓度为399 mCmol/L，随后自动降至198 mCmol/L(正常情况下6 ~ 47 mCmol/L)。肝炎组阴性，巨细胞病毒和单纯疱疹病毒培养也阴性。
由于难以维持周围静脉通路，她被转移到新生儿重症监护室。停止肠内营养，放置脐静脉导管继续静脉补液。入院约12小时后，她的直肠流出大量鲜红色血液。当时她的血液培养正在等待中，但在她出现直肠出血后开始使用广谱抗生素。腹部检查继续正常，无压痛和腹胀。腹部x线片和超声检查正常，无肠袢扩张、腹水或肠积气。儿科外科和消化内科均有咨询。经软性乙状结肠镜检查发现直肠乙状结肠发炎、水肿、易碎。外科病理报告软组织坏死和失活并有细菌定植。
乙状结肠镜检查后不久，婴儿临床恶化，代谢性酸中毒和高钾血症恶化。她出现了气腹，在床边进行了紧急探查性剖腹手术。从空肠到乙状结肠有广泛的肠坏死。切除整个结肠和Treitz韧带近端30 cm的小肠。患者术后病程不稳定，出现心动过缓、低血压和灌注不良，抢救无效。婴儿在入院约24小时后死亡。进行尸检，并收集口腔样本进行外显子组序列分析。死后，入院时的血液培养报告为阳性perfringens梭状芽胞杆菌．
尸检显示肝脏(图1a)、脾脏、肾脏和肾上腺表面有充满革兰氏阳性棒的囊肿。革兰氏阳性棒存在于所有主要内脏器官的实质组织和脉管系统，以及骨髓、结缔组织和骨骼肌中。革兰氏阳性棒状肝窦扩张(图1b)，肝细胞呈斑片状坏死，但无纤维化。脾脏和胸腺大小正常，坏死和革兰氏阳性棒存在。淋巴结肿大，血管内有革兰氏阳性棒。肺、脾、血的培养物逐渐增多perfringens梭状芽胞杆菌．尽管有证据表明脓毒症是压倒性的，但在所有器官的实质和血管中都有大量细菌，炎症细胞明显缺乏。未发现先天性异常或畸形特征。
图1所示。肝脏重量稍重，表面及实质有大量囊肿
图2。肝脏革兰氏染色，放大40倍。扩张的肝窦内有丰富的革兰氏阳性杆状细菌，无炎症反应
外显子组序列分析(GeneDx®)显示婴儿TTC37基因的两个变体是杂合的。
p.Leu1195Val (CTT>GTT): c.3583第34外显子中的C>G
p.Glu1314Lys (GAA>AAA): 38外显子中的c3940 G>A
根据最新的突变命名指南[13]描述变异。这两种突变都是误义变异，没有报道为病理或良性。p.Glu1314Lys (GAA>AAA): c3940 G>A已在0.092%的大人群队列中被发现，但p.Leu1195Val (CTT>GTT): c.3583外显子34中的C>G之前未被观察到。这对父母没有接受基因检测;因此，这两种变体并没有被证实TTC37在不同的等位基因上。
婴儿最初到医院就诊时，腹泻的鉴别诊断包括感染性原因、葡萄糖-半乳糖吸收不良和遗传性腹泻，如微绒毛包体病、簇状肠病、先天性尿漏、先天性钠性腹泻[11]。随着每个直肠出血，鉴别诊断扩大到包括牛奶蛋白过敏、婴儿息肉、肛裂、梅克尔憩室、肠套叠和坏死性小肠结肠炎(NEC)。由于缺乏一些特异性的特征，THES在最初的鉴别诊断中没有被考虑。大约80-90%患有THES的婴儿有子宫内生长受限[1]。这个案例中的婴儿是按照她的胎龄生长的。体格检查未发现畸形特征、毛发或皮肤异常;然而，面部畸形、毛发和皮肤异常在新生儿时期可能并不明显。尸检中发现的氨、肝酶和肝细胞坏死可能是THES或严重败血症的表现。没有进行肝脏铁染色来评估血色素沉着症，但如果呈阳性，只能作为严重新生儿肝病[15]的标志，而不一定表明患有THES。由于没有对父母进行遗传评估，该婴儿的THES诊断并不完全确定，因为该疾病是常染色体隐性遗传，我们无法确认突变是否在反式位置。 However, in an update on 65 patients with phenotypic characteristics of THES and mutations inTTC378%的人只在一个等位基因[1]上发生突变。作者得出结论，在这些情况下，第二次突变可能在一个内含子或另一个影响调节的基因中TTC37．
婴儿的良性腹部检查、正常的全血计数、c反应蛋白和初步的x线检查与全肠坏死的小肠结肠炎诊断不一致。妊娠超过30周出生的新生儿发生NEC通常有相关的危险因素，如先天性心脏病、缺氧、肠道畸形或母亲使用药物[16]。本例婴儿首次入院时无明确易感危险因素或肠坏死指征。然而，肠道正常定植的破坏是NEC早产儿[17]的危险因素。这名婴儿因剖宫产而增加了肠道生态失调的风险。剖宫产婴儿与顺产婴儿相比，有较高的妊娠率perfringens梭状芽胞杆菌在前6个月，他们粪便中的保护性兼性厌氧菌也更少。此外，她主要喂食的配方奶不含母乳[19]中发现的共生保护细菌。在这种情况下，肠道菌群可能被定植perfringens梭状芽胞杆菌．小肠结肠炎相关perfringens梭状芽胞杆菌与伴有其他生物体或无病原体的小肠结肠炎相比，其发病较早，病程更为暴发性，坏死和死亡率增加[20]大多数患有THES的婴儿具有正常的刷状边界形态，轻度至无绒毛萎缩[5,9,11]。然而，这个婴儿独特的遗传缺陷可能导致肠道完整性的破坏。肠道病原体的定植以及肠道完整性的破坏导致该患者败血症和早期死亡。
尸检显示，对侵入性细菌几乎完全没有炎症反应。这可能是由于婴儿很快就死于感染。或者，它可能继发于与THES相关的免疫缺陷。THES患者血清免疫球蛋白浓度低，对儿童疫苗[5]免疫反应差。尽管大多数THES患者通过注射免疫球蛋白进行治疗，但仍有20%的患者最终死于感染[9]。一项对THES患者队列的免疫学评估发现记忆B细胞减少，t细胞增殖异常，NK细胞脱颗粒减少，t细胞和NK细胞[12]产生IFN-ɣ减少。
全外显子组测序在诊断和咨询家庭方面是非常宝贵的。先天性腹泻的病因是多种多样的，包括异常的肠细胞，并不总是能通过活检[11]区分，特别是合并小肠结肠炎。如果没有外显子组测序，婴儿将被误诊为NEC的非典型表现。因为两种突变TTC37经鉴定，该家庭今后可选择进行产前检查。据报道，THES患者在1年、5年、10年和15年的生存率分别为83.3%、63.4%、54.9%和50.7%。虽然THES是一种限制生命的疾病，但先前报道的患者并不像本文所述的患者那么早死亡。例如，影响该蛋白c端末端的突变会导致一种温和的表型，具有更好的生长和对肠外营养[21]的依赖性。此处描述的突变与宫内生长受限无关，但会导致严重的表型，并伴有小肠结肠炎和全肠坏死、败血症和早期死亡。这些突变应该被添加到的数据库TTC37突变可能导致严重的表型，使婴儿患暴发性败血症和死亡的风险增加。该病例扩大了我们对THES的各种临床表现的认识，并支持将其纳入新生儿先天性腹泻的鉴别诊断中，没有先前报道的典型表型特征。
安迪征服
罗马大学，意大利
病例报告
收稿日期:2021年2月18日
接受日期:2021年3月1日
出版日期:2021年3月5日
©2021 Lorant DE.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议的条款分发，允许在任何媒介上不受限制地分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
©2021 Lorant DE, Kua KL(2021)新生儿三毛肝肠综合征肠结肠炎伴暴发性败血症:一例报告。临床病例报告，7:DOI: 10.15761/CCRR.1000498。
图1所示。肝脏重量稍重，表面及实质有大量囊肿
图2。肝脏革兰氏染色，放大40倍。扩张的肝窦内有丰富的革兰氏阳性杆状细菌，无炎症反应
