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摘要

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，已被批准用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)，尽管尚不清楚肝内病变是否与使用索拉非尼治疗的伴有肝外转移的晚期HCC患者的预后相关。本研究旨在评估晚期肝癌肝外转移患者使用索拉非尼治疗的生存危险因素和治疗策略。我们分析了524例连续接受索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的临床资料和治疗结果。其中288例(55%)患者发生肝外转移。肝外转移患者中有212例(74%)肝内病变。总生存期的多因素分析发现肝内病变是肝外转移患者的独立危险因素。其中106例(50%)接受索拉非尼单药治疗，106例(50%)接受索拉非尼替代治疗。索拉非尼单药治疗组的中位生存时间为6.1个月，其他治疗组的中位生存时间为11.6个月(p=0.0015)。我们的研究结果表明，在伴有肝外转移和肝内病变的晚期HCC患者中，索拉非尼治疗可能具有长期的负面疗效，这些患者在接受索拉非尼治疗后应考虑替代治疗。

简介

肝细胞癌(hepatellular carcinoma, HCC)是世界上最常见的癌症类型之一[1-4]，是肝癌的一种主要组织学亚型，约占原发性肝癌病例总数的五分之四[5,6]。肝癌的预后取决于诊断时的疾病阶段。然而，即使采用手术切除、肝移植和消融治疗等仅适用于早期HCC患者的治疗方法，大多数患者仍可能进展到疾病的晚期。随着分子靶向治疗[7]的出现，晚期HCC的治疗前景发生了变化。Sorafenib是一种治疗晚期肝癌的分子靶向疗法，于2009年5月在日本获准使用[4,8-10]。

酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼诱导肿瘤细胞凋亡。其靶点包括多种激酶，如血管内皮和血小板衍生的生长因子受体，以及原癌蛋白c-Raf等分子[11-14]。Sorafenib HCC评估随机方案(SHARP)[15]和亚太地区研究表明，索拉非尼对晚期HCC患者[16]的有效性和安全性。由于生存受益的持续时间由疾病状况决定，患者接受索拉非尼治疗的目的是维持疾病稳定(SD)。尽管进行了多项临床试验来测试sorafenib以外的分子治疗药物，但尚未发现任何药物在治疗不可切除肝癌方面的疗效优于sorafenib[17-20]。

只有少数二线治疗索拉非尼后的晚期HCC可用，第一次进展后的治疗方式的选择仍有争议。对于在索拉非尼治疗后出现进展性疾病(PD)的患者，通常会停药并开始二线治疗[21,22]。最近，瑞格拉非尼是一种全身治疗方法，已被证明可为经索拉非尼治疗[23]后进展的HCC患者提供生存益处。然而，索拉非尼失败后符合瑞歌非尼治疗条件的晚期HCC患者数量有限，他们通常少于二线治疗[24]的患者。

肝外HCC转移仍然是该病死亡的主要原因[25]。既往研究报道这些患者预后较无肝外转移[26]患者差。到目前为止，使用索拉非尼治疗肝外转移患者的预后因素仍不清楚。因此，使用索拉非尼治疗肝外转移患者的临床结果和预后需要进一步研究。

肝内病变的可控性被确定为有肝外转移[27]的晚期HCC患者的重要预后因素。然而，目前尚不清楚肝内病变是否会影响使用索拉非尼治疗的肝外转移的晚期HCC患者的预后。本研究旨在前瞻性评估伴有肝外转移的晚期HCC患者使用索拉非尼治疗的生存危险因素和评估治疗策略。

材料和方法

病人

本研究的入选标准与SHARP试验[15]的入选标准相似，与我们在之前的研究[4,8,10]中采用的入选标准相同。所有入选患者均符合以下标准:(a)东部合作肿瘤组0-1的表现状态，(b)使用实体瘤(RECIST)反应评价标准[28]可测量疾病，(c) Child-Pugh a级或b级肝功能，(d)白细胞计数≥2000 /mm^3.(e)血小板计数≥50×10⁹/L， (f)血红蛋白水平≥8.5 g/dL， (g)血清肌酐水平<1.5 mg/dL， (h)无腹水或脑病。我们在2009年5月至2017年7月期间连续招募了524例接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者。根据欧洲肝脏研究协会[29]的非侵入性标准，HCC或经组织学证实，或使用非侵入性标准进行诊断。入组患者在日本Kurume肝癌研究小组17个有经验的成员机构之一接受索拉非尼治疗:浅仓医学协会医院、千古市立医院、岩本诊所、久留美中心医院、久留美总医院、久留美大学医学中心、久留美大学医学院、九州医学中心、永田医院、Ōmuta市立医院、佐贺中心医院、社会保险多川医院、圣玛丽医院、户田共立医院、矢名总医院、柳川医院和横仓医院。本研究的主要结局是总生存时间，其定义为从开始索拉非尼治疗到因任何原因死亡或最后一次随访的时间。前瞻性收集所有患者临床记录的相关数据，包括病史、实验室结果、放射检查结果、组织学结果和生存数据，以及索拉非尼治疗相关的剂量和不良事件。该研究方案得到了Kurume大学伦理委员会(编号10009)和大学医院医疗信息网络(UMIN)中心(编号10009)的批准。lumin000007427)，符合1975年《赫尔辛基宣言》的指导方针。患者得到了关于临床研究细节的全面信息，每个人在参与前都提供了书面的知情同意。

诊断

结合对比增强计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、超声检查(US)和数字减影血管造影对肝内病变和血管侵犯进行诊断。此外，在治疗前1个月测定甲胎蛋白(AFP)、烹饪晶状体凝集素反应分数(AFP- l3)和des- γ -羧基凝血酶原(DCP)血清水平。通过腹部CT、MRI和超声检查发现腹腔内转移，并对肝内病变进行评估。在治疗前1个月常规进行胸片或CT检查，发现肺部病变。当出现肝外转移症状时，需要进行其他检查，如骨显像和脑CT或MRI。当AFP、AFP- l3或DCP水平升高时也进行这些检查，但与肝内病变[29]的状态无关。根据巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期分级[30]确定肿瘤分期。

索拉非尼治疗

绩效状况被用来决定最初索拉非尼的剂量，由主任医师自行决定。根据耐受情况允许停药和减少剂量。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE) 4.0版本记录索拉非尼治疗的不良事件。如果发生CTCAE 3级或更高级别的不良事件，则停止治疗，血小板计数<25×10的患者除外⁹白细胞计数< 1500 /mm^3.．

肿瘤反应评估

在开始索拉非尼治疗4周后进行影像学研究，此后每4 - 6周进行一次影像学研究，以评估肿瘤反应。根据RECIST 1.1[28]版本进行评估:完全缓解(CR)，所有可测量的病变消失超过4周;部分缓解(PR)，最大靶病变直径总和减少30%以上，4周以上无新病变发生;PD中，最大直径之和增加20%以上，或出现新的病变;[31]未观察到PR和PD。在第一次影像学评估前死亡的患者被归类为帕金森病。放射学进展时间定义为从开始索拉非尼治疗到疾病进展的时间。未发生肿瘤进展的死亡患者的数据被删除。疾病控制率的定义是基于独立的放射学研究，即在首次显示CR、PR或SD最佳反应RECIST评分后至少维持1个月的患者的百分比。

统计分析

采用描述性统计方法分析基线患者特征。采用Kaplan-Meier法计算生存曲线。单因素生存曲线分析采用log-rank检验。一个p-value <0.05被认为是显著的。Cox比例-风险模型用于评估基线特征和索拉非尼对总生存率的影响之间的相互作用。JMP软件(SAS Institute, Inc.， Cary, NC, USA)，版本13，用于所有分析。

结果

病人的特点

表1显示了入选患者(n=524)的特征。患者平均年龄72岁。在全部研究人群中，414名(79%)男性，110名(21%)女性。HCC的主要病因为慢性丙型肝炎(n=309;59%)和乙型肝炎(n=100;19%)病毒感染。本研究纳入的患者中，241例(46%)Child-Pugh评分为5,173例(33%)Child-Pugh评分为6,414例(79%)Child-Pugh评分为a级，110例(21%)Child-Pugh评分为B级。126例(24%)患者有大血管侵犯，398例(76%)无大血管侵犯。根据BCLC分期系统，168例(32%)患者为B期，356例(68%)患者为C期。

表1。病人特点(n = 524)。HBV=乙型肝炎病毒，HCV=丙型肝炎病毒，BCLC=巴塞罗那临床肝癌，AFP=甲胎蛋白，DCP=des- γ -羧基凝血酶原。结果显示为n(%)或中位数[范围]

变量	价值
,岁(范围)	72 (33 - 94)
性,n (%)
男性	414 (79)
女	110 (21)
病因,n (%)
乙型肝炎病毒	100 (19)
丙肝病毒	309 (59)
肝炎病毒检测呈阴性	115 (22)
Child-Pugh类，n (%)
一个	414 (79)
B	110 (21)
大血管浸润，n (%)
现在	126 (24)
缺席	398 (76)
肿瘤分期，n (%)
BCLC - B	168 (32)
BCLC - C	356 (68)
索拉非尼每日起始剂量，n (%)
400毫克	372 (71)
800毫克	152 (29)
肝外转移，n (%)	288 (55)
肺	168 (32)
淋巴结	68 (13)
骨	52 (10)
腹膜	26日(5)
肾上腺	16日(3)
白蛋白，中位数g/L[范围]	3.60 (2.10 - -4.80)
总胆红素，中位数毫克/分升[范围]	0.80 (0.15 - -3.70)
凝血酶原时间，中位数%[范围]	82.5 (10.8 - -136.0)
AFP，中位数ng/mL[范围]	116 (1 - 987600)
AFP L3，中位数%[范围]	23.8 (0.0 - -99.6)
DCP, mAU/mL中位数[范围]	667 (2 - 1590000)

治疗依从性

每日索拉非尼初始剂量为400mg, 372例(71%)患者为400mg, 152例(29%)患者为800mg。每日平均索拉非尼剂量267例(51%)患者超过400 mg, 257例(49%)患者低于400 mg。在随访期结束时，477例(91%)患者由于各种原因停止治疗，包括257例(49%)患者的不良反应，147例(28%)患者的放射学和症状进展，47例(9%)患者的性能状况恶化;此外，26例(5%)患者要求停止治疗。

肝外转移

在接受治疗的患者中，288例(55%)有肝外转移，而236例(45%)无肝外转移。肝外转移最常见的部位是肺(n=168;32%)，其次为淋巴结(n=68;13%),骨头(n = 51;10%),腹膜(n = 26;5%)和肾上腺(n=16;3%)。

整体反应和疗效

在纳入的患者中，424例(81%)接受索拉非尼治疗一个月。索拉非尼治疗的中位持续时间为3.7个月(范围:0.1-60.8个月)，中位随访时间为9.2个月(范围:0.4-92.7个月)。约419例(80%)患者在观察期间死亡，105例(20%)患者在整个随访期间存活。图1和图2中所有患者的累积生存曲线得出中位生存时间(MST)为10.5个月(范围:0.4-92.7个月;图1)，1年生存率为46%，中位无进展生存期(PFS)时间为3.9个月(范围:0.1-75.0个月;表2显示了根据RECIST第一次放射学评估的结果:31(6%)例患者表现为PR, 199(38%)患者表现为SD, 257(49%)患者表现为PD。然而，31例(6%)患者的随访放射学评估结果无效。疾病控制率为44%。

图1所示。Kaplan-Meier分析入组患者的总生存率。中位生存时间为10.5个月，1年生存率为46%

图2。入组患者放射学无进展生存期Kaplan-Meier分析。中位生存时间为3.9个月

表2。所有患者的治疗效果(n=524)。PR=部分缓解，SD=病情稳定，PD=病情进展

治疗效果	n (%)
公关	31日(6)
SD	199 (38)
PD	257 (49)
没有可评价的	31日(6)

与肝外转移患者生存结局相关的因素

图3为(虚线;N =288)和无(实线;n = 236)肝外转移。中位生存时间分别为11.9个月和9.6个月(p= 0.8259)。肝外转移患者与无肝外转移患者的总生存期无显著差异。表3显示了肝外转移患者总生存率的单因素和多因素分析(n=288)。单因素分析肝外转移患者的总生存期，确定了8个基线患者特征作为预后指标:Child-Pugh分级、肝内病变、大血管侵犯、索拉非尼治疗持续时间、每日索拉非尼初始剂量、基线时血清AFP水平、基线时血清DCP水平和治疗效果。肝外转移患者总生存率的多变量分析确定了三个基线患者特征作为预后指标:肝内病变、索拉非尼治疗时间和基线时血清DCP水平。单因素和多因素分析显示肝内病变是肝外转移患者的重要危险因素。

图3。急性心肌梗死患者总生存率Kaplan-Meier分析(虚线;N =288)和无(实线;n = 236)肝外转移。中位生存时间分别为11.9个月和9.6个月(p= 0.8259)

表3。肝外转移患者总生存率的单因素和多因素分析(n=288)。HR=危险比，CI=置信区间，AFP=甲胎蛋白，DCP=des- γ -羧基凝血酶原，PD=进展性疾病。结果以n或平均值±标准差表示

变量	单变量分析		多变量分析
	人力资源(95%置信区间)	p价值	人力资源(95%置信区间)	p价值
(≥72岁)	1.026 (0.771 - -1.364)	0.8555	1.022 (0.684 - -1.525)	0.9150
性别(男性)	0.739 (0.532 - -1.047)	0.0883	0.775 (0.508 - -1.215)	0.2598
儿童类(B)	1.944 (1.389 - -2.677)	0.0002	1.347 (0.834 - -2.107)	0.2158
肝内病变(礼物)	1.899 (1.358 - -2.713)	0.0001	1.792 (1.158 - -2.823)	0.0085
Macrovascular入侵(礼物)	1.408 (1.014 - -1.926)	0.0412	0.861 (0.501 - -1.443)	0.5778
索拉非尼治疗时间(≥3.7个月)	0.292 (0.218 - -0.392)	< 0.0001	0.273 (0.183 - -0.407)	< 0.0001
索拉非尼每日起始剂量(800 mg)	0.659 (0.478 - -0.896)	0.0076	0.776 (0.511 - -1.162)	0.2214
索拉非尼每日平均剂量(≥400 mg)	1.032 (0.777 - -1.371)	0.8249	1.080 (0.744 - -1.566)	0.6828
法新社(≥116 ng / ml)	1.378 (1.036 - -1.834)	0.0275	1.164 (0.770 - -1.764)	0.4702
AFP-L3(≥23.8%)	1.234 (0.888 - -1.715)	0.2081	0.825 (0.542 - -1.249)	0.3662
DCP(≥667毛/毫升)	1.670 (1.252 - -2.232)	0.0005	1.725 (1.169 - -2.556)	0.0060
治疗效果(PD)	1.782 (1.322 - -2.417)	0.0001	1.108 (0.762 - -1.613)	0.5879

肝外转移和肝内病变患者分析

图4为肝外转移患者总生存期Kaplan-Meier分析(虚线;N =212)和无(实线;n = 76)肝内病变。中位生存时间分别为8.6个月和23.3个月(p= 0.0002)。肝外转移伴肝内病变患者总生存期较无肝内病变患者短。表4显示了肝外转移和肝内病变患者总生存率的单因素和多因素分析(n=212)。单因素分析肝外转移和肝内病变患者的总生存期，确定了6个基线患者特征作为预后指标:Child-Pugh分级、替代治疗、索拉非尼治疗持续时间、每日索拉非尼初始剂量、基线时血清DCP水平和治疗效果。肝外转移患者总生存期的多变量分析确定了两个基线患者特征作为预后指标:替代治疗和索拉非尼治疗的持续时间。单因素和多因素分析显示，索拉非尼替代治疗的患者比索拉非尼单药治疗的患者存活时间更长。表5列出了sorafenib治疗后肝外转移和肝内病变的备选治疗方案(n=212): 51例(24%)患者接受经导管动脉化疗栓塞(TACE)， 47例(22%)患者接受肝动脉灌注化疗(HAIC)， 28例(13%)患者接受放疗，21例(10%)患者接受除sorafenib外的全身化疗，4例(2%)患者接受肝切除术。组中的一些患者接受了多种治疗。图5显示了用索拉非尼单药治疗肝外转移和肝内病变患者总生存率的Kaplan-Meier分析(实线;N =106)和索拉非尼治疗的替代方案(虚线，N =106)。 Median survival time was 6.1 months vs. 11.6 months, respectively (p= 0.0015)。与索拉非尼单药治疗相比，用索拉非尼替代治疗的肝外转移和肝内病变患者存活时间明显更长。

图4。肝外转移患者总生存率Kaplan-Meier分析(虚线;N =212)和无(实线;n = 76)肝内病变。中位生存时间分别为8.6个月和23.3个月(p= 0.0002)

表4。肝外转移和肝内病变患者总生存率的单因素和多因素分析(n=212)。CR=完全缓解，PR=部分缓解，SD=病情稳定，PD=病情进展，CI=置信区间，AFP=甲胎蛋白，DCP= - - -羧基凝血酶原，NFP=新型5-氟尿嘧啶和顺铂治疗。结果以n或平均值±标准差表示

变量	单变量分析		多变量分析
	人力资源(95%置信区间)	p价值	人力资源(95%置信区间)	p价值
(≥72岁)	0.982 (0.711 - -1.356)	0.9147	0.855 (0.531 - -1.386)	0.5243
性别(男性)	0.770 (0.538 - -1.128)	0.1759	0.737 (0.461 - -1.213)	0.2247
儿童类(B)	1.771 (1.221 - -2.523)	0.0030	1.576 (0.904 - -2.675)	0.1065
Macrovascular入侵(礼物)	1.247 (0.880 - -1.744)	0.2090	1.013 (0.543 - -1.835)	0.9662
替代治疗(礼物)	0.593 (0.428 - -0.822)	0.0018	0.259 (0.150 - -0.441)	< 0.0001
索拉非尼治疗时间(≥3.7个月)	0.258 (0.182 - -0.362)	< 0.0001	0.123 (0.067 - -0.220)	< 0.0001
索拉非尼每日起始剂量(800 mg)	0.664 (0.460 - -0.942)	0.0214	0.789 (0.464 - -1.319)	0.3705
索拉非尼每日平均剂量(≥400 mg)	1.011 (0.732 - -1.398)	0.9451	0.982 (0.615 - -1.569)	0.9399
法新社(≥116 ng / ml)	1.352 (0.977 - -1.881)	0.0686	1.337 (0.813 - -2.201)	0.2511
AFP-L3(≥23.8%)	1.188 (0.812 - -1.747)	0.3736	0.690 (0.406 - -1.160)	0.1627
DCP(≥667毛/毫升)	1.623 (1.169 - -2.264)	0.0037	1.302 (0.787 - -2.174)	0.3045
治疗效果(PD)	1.757 (1.252 - -2.486)	0.0011	0.877 (0.538 - -1.427)	0.5969

表5所示。sorafenib治疗后肝外转移和肝内病变的替代治疗(n=212)。TACE=经导管动脉化疗栓塞，HAIC=肝动脉灌注化疗。两组均有部分患者接受了多次治疗

替代疗法	n (%)
别说话	51 (24)
HAIC	47 (22)
放射治疗	28 (13)
全身化疗，索拉非尼除外	21日(10)
肝切除	4 (2)

讨论

Sorafenib是一种口服多激酶抑制剂，已用于晚期HCC患者[4]的分子靶向治疗。在两项随机和安慰剂对照的III期临床试验中，索拉非尼治疗耐受性良好，并提高了患者生存率[15,16]。在我们目前的研究中，我们评估了晚期肝癌肝外转移患者的预后指标，并评估了肝外转移和肝内病变患者的替代治疗方法。在我们的研究中，索拉非尼治疗患者的MST(10.5个月)长于亚太研究(6.5个月)[16]，而与SHARP患者观察到的MST(10.7个月)[15]相当。

肝外转移的HCC患者预后不理想[32,33]。在我们目前的研究中，我们评估了524例连续使用索拉非尼治疗的伴有或不伴有肝外转移的HCC患者的预后。我们发现最常见的转移部位是肺，其次是淋巴结和骨骼(表1)。在肝外转移患者和无肝外转移患者中，使用索拉非尼治疗的患者的总生存时间没有显著差异(图3)。因此，肝外转移的存在可能不会影响我们在之前的研究[4]中报道的使用索拉非尼治疗的晚期HCC患者的预后。因此，这些患者应考虑索拉非尼治疗[4]。相反，HCC的肝外转移仍然是死亡的主要原因[25]。既往研究报道这些患者预后较无肝外转移[26]患者差。到目前为止，使用索拉非尼治疗肝外转移患者的预后因素仍不清楚。因此，使用索拉非尼治疗肝外转移患者的临床结果和预后需要进一步研究。

通过探索性单因素分析，我们确定了使用索拉非尼治疗的肝外转移晚期HCC患者的8个生存预后指标，包括肝内病变的存在(表3)。我们证明，肝内病变的存在是一个独立的危险因素，对使用索拉非尼治疗的伴有肝外转移的晚期HCC患者的生存产生负面影响(图4)。肝内病变的进展是这些患者死亡的主要原因;因此，根据肝内病变的情况，我们需要考虑其他治疗方法，如手术切除、消融治疗、TACE或HAIC。我们之前的研究表明，HAIC对晚期HCC和大血管侵犯患者是一种显著的积极预后治疗。特别是当存在大血管侵犯时，HAIC被认为是一种合适的替代治疗方法。

通过探索性单因素分析，我们确定了6个预后指标，在使用索拉非尼治疗的伴有肝外转移和肝内病变的晚期HCC患者中存活，我们证明，肝内病变的替代治疗是一个独立的危险因素，对经索拉非尼治疗的伴有肝外转移和肝内病变的中晚期HCC患者的生存具有积极影响(图5)。虽然以往的临床试验显示，索拉非尼可以延长中晚期HCC患者的生存时间[15,16]，这些研究没有建议当患者发展为PD[14]时是否应该继续使用索拉非尼。在我们之前的研究中，接受索拉非尼替代品治疗的患者总生存期比接受索拉非尼单药[10]治疗的患者更长。在我们目前的研究中，有肝外转移和肝内病变的晚期HCC患者使用索拉非尼的替代品治疗也比使用索拉非尼单药治疗的患者存活时间更长。因此，无论是否存在肝外转移或肝内病变，晚期HCC伴PD患者均应停用索拉非尼，并提供替代治疗。

图5。Kaplan-Meier分析索拉非尼单药治疗肝外转移和肝内病变患者的总生存率(实线;N =106)和索拉非尼治疗的替代方案(虚线，N =106)。中位生存时间分别为6.1个月和11.6个月(p= 0.0015)

目前，对于使用索拉非尼[22]治疗后发生PD的HCC患者，尚无有效的二线治疗方法。为了改善这些患者的预后，临床医生必须能够预测索拉非尼治疗[20]的肿瘤反应。研究表明，瑞歌非尼对经索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者是有益的[32-34]。然而，目前还不清楚哪种替代疗法更好。未来的试验应该探索利戈非尼与其他全身药物的联合使用，以及对失败或不耐受索拉非尼和利戈非尼[23]的患者的三线治疗。

我们的研究有几个局限性。首先，sorafenib治疗后发生PD的患者的替代治疗是由主任医师自行选择的，而不是随机的。这导致了使用索拉非尼单药治疗和使用替代治疗的患者的选择偏倚。其次，除索拉非尼单药治疗组外，其他组的一些患者接受了多种治疗。最后，研究队列的规模相对较小。为了证实替代治疗(包括上述的组合药物)在消除索拉非尼治疗后发生PD患者的索拉非尼耐药方面的优越性，需要进行更多受试者的前瞻性随机研究。

总之，我们的研究结果表明，肝内病变是肝外转移的晚期HCC患者的一个显著的阴性预后指标。此外，在伴有肝外转移和肝内病变的晚期HCC患者中，对肝内病变的替代治疗是索拉非尼治疗后发生PD的患者的一个显著的阳性预后指标。因此，对于在索拉非尼治疗后出现肝外转移和肝内病变的PD患者，应考虑替代治疗。

确认

作者感谢日本Kurume肝癌研究小组的工作人员的宝贵支持，并感谢Editage (www.editage.jp)提供高质量的英语编辑服务。

参考文献

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