看看最近的文章

摘要

利用1999年至2014年美国国家健康与营养调查的数据，我们检验了过量胰岛素和缺氧可能是肥胖催化剂的假设。利用过量胰岛素和缺氧作为过量营养与肥胖之间的中介，构建了肥胖的实证模型。过量的营养物质会上调过量的胰岛素，而胰岛素反过来又会上调细胞内营养物质的储存。根据氧供应和能量需求，细胞内多余的营养物质通过[1]有氧细胞呼吸(产生能量)，[2]脂肪生成(导致肥胖)，[3]糖基化(产生晚期糖基化终产物)或[4]乳酸发酵(产生乳酸)进行处理。胰岛素水平每上升一个分位数，肥胖的可能性就会增加;缺氧也有同样的作用，但程度较轻。胰岛素与缺氧有显著的相关性。处方药物和过量营养对胰岛素和缺氧有显著的积极作用。运动与胰岛素过量呈正相关，与缺氧呈负相关。研究结果证实了我们的假设，即过量胰岛素和缺氧是肥胖的媒介。 Strategies to control obesity should focus on preventing excess insulin and hypoxia through careful lifestyle modifications such as diet and aerobic exercises before medical or pharmacological therapy.

关键字

胰岛素过量，缺氧，肥胖，2型糖尿病，糖化

介绍

肥胖症是美国的一种流行病[1]，而且还在继续恶化。2013-2014年，超过三分之一的美国成年人(37.7%)肥胖，体重指数(BMI)≥30。这一数字比1999年至2000年增加了7.2%，大约相当于1600万人。在同一时期，美国的病态肥胖(BMI≥40)患病率在2013-2014年从4.7%上升到7.7%，代表670万人。也许并不奇怪，减肥手术从2011年的15.8万例增加到2016年的21.6万例[2]。

肥胖是体内多余脂肪的积累，与许多慢性疾病或疾病有关，是合并症的原因，包括哮喘[3]、2型糖尿病[4,5]、类风湿关节炎[6]、心血管疾病[7,8]、癌症[9]、抑郁症[10,11]和痴呆[12,13]。从2006年到2013年，肥胖者比非肥胖者平均多花费3,429美元的医疗费用(以2013年美元计)[14]。除此之外，肥胖的社会成本是无法估量的。

尽管为遏制肥胖的上升趋势做出了巨大努力，但对抗肥胖的战争正在失去立足点，目前还没有明确的战略来克服这一挑战[15]。这并不是因为肥胖的原因未知;世界卫生组织的国际疾病和相关健康问题统计分类第10版(ICD-10)将过量的卡路里和药物确定为肥胖的最重要原因。但是，在宏观和微观层面上，肥胖的同心圆理论似乎已经盛行，并误导了肥胖控制的实践。例如，在宏观层面上，肥胖的体内平衡理论提出了一个“不满圈”，将体重增加、对身体不满、负面影响和过度消费联系起来，从而产生了克服肥胖流行的策略，例如停止指责受害者、污名化和歧视，并重新确定瘦的理想，等等[16]。在微观层面上，对遗传和生化机制的广泛研究已经将营养过剩作为代谢的副产品与肥胖联系起来，但这种联系机制仍然知之甚少。这可能是因为代谢的遗传和分子过程是复杂和复杂的，但也可能是对胰岛素(代谢中最关键的激素之一)的作用的同心圆误解在研究中盛行。

众所周知，胰岛素调节营养物质(葡萄糖、脂肪酸和氨基酸)的摄取[17]。此外，胰岛素浓度调节小鼠肝脏脂肪生成[18]，表明胰岛素过量可导致肥胖。然而，胰岛素一直被认为是肥胖的非必需因素[19]，肥胖诱导的胰岛素抵抗可导致2型糖尿病[20,21]，或者只是与肥胖同时持续发展的一部分。在肥胖的碳水化合物-胰岛素模型[22]中，胰岛素是导致肥胖的原因之一，胰岛素抵抗选择性地使非脂肪细胞饥饿，同时使脂肪细胞变胖[23]。在本文中，我们提出了一系列国家数据集的分析，以证明胰岛素和氧气对肥胖的中介作用。我们还讨论了这些知识在预防和管理肥胖和肥胖相关慢性疾病方面的意义和适用性。

方法

理论框架

我们假设ICD-10确定的原因(例如，过量的卡路里和药物)与肥胖之间的联系机制有两个介质:(a)过量的胰岛素和(b)缺氧。这些介质是通过细胞呼吸将营养物质转化为能量的催化剂。图1示意图地描述了这种关系。

图1所示。肥胖的理论框架，其中过量的胰岛素和缺氧介导肥胖的个人因素(过量的卡路里，药物和久坐的生活方式)，这反过来又导致其他身体和/或精神问题。因为肥胖是一个持续的过程，可能会有一个反馈循环来加强/加速这个过程，但反馈循环的影响可以忽略不计。

胰岛素是守护者

脊椎动物胰岛素是一种由胰腺细胞分泌的肽激素。胰岛素在两条链上有51个氨基酸残基;脊椎动物胰岛素的分子结构非常相似，它们在临床上是可以互换的[24]。胰岛素的简单结构和普遍功能表明，它进化到执行一个特定的和必要的功能-储存营养物质[25]。此外，胰岛素在结构和功能上抵抗突变;自20世纪60年代以来，只有三例无义突变的人胰岛素被报道[26,27]。

因为胰岛素是一种强有力的激素，它受到严格的控制和调节。胰岛素分泌受血糖影响，而血糖又受食物摄入、自主昼夜节律、神经反应(如记忆)或生理状况(如急慢性疾病或运动)的影响[28-30]。当葡萄糖进入门静脉时，胰腺细胞几乎立即分泌并释放胰岛素到血液中。食肉动物和非食肉动物的胰腺葡萄糖感应机制基本相似[31]。胰腺葡萄糖传感器检测葡萄糖水平，从而触发胰岛素级联分泌到门静脉[32]。此外，由于脂肪感应受体存在于胰腺β细胞中[33]，在脂肪酸和可能的其他营养物质(如氨基酸、甘油三酯)存在时，其分泌会增加。因此，有理由认为血浆胰岛素的数量与血浆营养素的数量成正比，血浆营养素不仅包括葡萄糖，还包括脂肪酸，可能还有氨基酸。

血浆营养物质必须尽快从血液和间质空间转移到细胞内空间;及时处理可能是强制性的，以减少糖基化的机会[34,35]。通过胰岛素的作用，它们在三种不同类型的细胞中储存不同的时间:(a)脂肪细胞，储存几天或几个月;(b)肝细胞，数小时;(c)所有其他细胞，几分钟。将营养物质分配到这三个储存室的确切机制尚不清楚，但可能涉及肝细胞的合成代谢能力(如糖生成和脂肪生成)、过量营养物质和细胞的能量需求等因素。由于胰岛素通过增加葡萄糖转运体(如GLUT4)[36]和脂肪酸转运体[37]的数量来增加细胞内葡萄糖和脂肪酸的摄取，因此无论细胞类型如何，所有营养物质(葡萄糖、脂肪酸，可能还有氨基酸)都被储存起来。

如果过量的营养物质进入门静脉，多余的营养物质通过肝脏直接释放到血液中，同时进一步增加胰岛素的分泌。通过胰岛素作用的增强，更多的营养物质可能与胰岛素和胰岛素受体复合物一起进入细胞内区室[38]。

细胞呼吸缺氧

一旦营养物质进入脂肪细胞或肝细胞以外的细胞，它们就不能回到细胞间隙或血液中。氧气在细胞呼吸中起着至关重要的作用，因此必须不断地提供氧气。如果氧气供应停止几分钟，细胞就开始破坏(即死亡)。生物体不需要携带额外的氧气罐，因为氧气丰富且无处不在。但是，无所不在的充足氧气并不意味着它的重要性低于营养过剩对肥胖的影响，因为肥胖的食物是稀缺和零星的。缺氧或高氧的影响可能是致命的和直接的。

有几个因素影响细胞的供氧，包括O₂和有限公司₂浓度、血浆酸度和温度[39]。除了呼吸系统功能障碍(如肺泡通气不足)外，血红蛋白健康也至关重要，因为血红蛋白将氧气运送到组织中。如果血浆中的葡萄糖附着在血红蛋白上(即糖化)，受影响的血红蛋白就不再能够移动氧气，因为葡萄糖对氧气有亲和力:它将氧气永久地保存在铁(Fe)容器中，而捕获的氧气不被释放，无论CO如何₂浓度。因此，氧供应与糖化血红蛋白(即血红蛋白A1c，简称A1c)成反比，因为糖化速率随时间不变[40]。糖化血红蛋白越高，传递给细胞的氧气就越少，导致事实上的缺氧。

一个葡萄糖分子进入糖酵解，产生2个三磷酸腺苷(ATP)分子和2个丙酮酸盐，这个过程不需要细胞质溶胶中的氧气。当氧气充足时，丙酮酸进入线粒体进入柠檬酸循环(即细胞呼吸)。脂肪酸通过β氧化成为乙酰辅酶A (acetyl- coa)进入柠檬酸循环[41]，需要更多的氧气。

在低能量需求的缺氧条件下，过量的乙酰辅酶a被重新投入脂肪生成，合成甘油三酯[42]，这最容易增加细胞体积和重量。当能量需求增加时，丙酮酸经过乳酸发酵。这个过程不仅产生更少的能量，而且还产生乳酸，这是一种致命的组合，会导致几个问题:“(a)钠的崩溃⁺和K⁺梯度，(b)膜的去极化，(c)细胞对Cl的摄取⁻(d)细胞肿胀;(e)胞浆Ca2升高⁺最后，(f)降低细胞质pH，导致肿瘤细胞内酸中毒”[43,p. 267]。

样本选择与分析

本报告是对年度国家健康与营养调查(NHANES)数据的二次分析，NHANES是对国家健康状况最全面的评估[44]。为了提高估计的效力和精度，我们结合了1999年至2014年的8个周期的调查，使用了适当的抽样权重:对于数据的提取和管理，包括缺失的观测值，我们遵循了官方指南[45]。我们使用STATA(版本14;大学站，得克萨斯州)的分析，与P< 0.05认为双尾检验显著。

测量

NHANES提供BMI (kg/m)²)作为代理变量肥胖．我们将年龄<20岁的儿童排除在我们的分析之外，因为他们的BMI可能与成人不同[45]。据NHANES报道空腹血浆胰岛素(以下简称“胰岛素”)，内源性和外源性联合，单位为uU/ml和pmol/L，共来自24,963人。为了进行分析，我们使用胰岛素以pmol/L计量，并以分位数分布。

糖化血红蛋白作为缺氧的指标。例如，6.0%的糖化血红蛋白比9.0%的糖化血红蛋白能多输送3%的氧气到靶细胞。这3%产生了巨大的影响，因为一个人平均每天呼吸超过3万次。较高的糖化血红蛋白导致缺氧。NHANES报告的糖化血红蛋白占红细胞糖化血红蛋白的百分比。我们在分析中使用了实际值的百分比和分位数分布。

来自脂肪的能量，作为多余卡路里的代表，范围从0%到93%。我们在分析中使用了它的分位数分布。日常锻炼从一系列问题中计算，并重新分为四类(0 =没有日常锻炼， 1 =少于30分钟， 2 =少于60分钟， 3 =大于或等于60分钟）.的处方药数量，从关于药物的访谈问题中提取，范围从没有处方药到23种不同的药物，在整个21岁或以上的人群中平均有1.9种药物，在服用处方药的人群中平均有3.3种药物。将同时服用3种以上药物的患者合并为一组，共分为4类(0 =没有一个， 1 =一种药物， 2 =两种药物， 3 =三种或以上药物）.

结果

肥胖的分布

从1999年到2014年，大约三分之一(32.2%)的21岁及以上的美国人体重正常，另外三分之一(34.1%)超重，剩下的三分之一肥胖(28.0%)或病态肥胖(5.9%)。按性别划分的BMI分布呈钟形，女性在50岁时达到峰值，男性在60岁时达到峰值，男女都在80岁时达到谷底。在每个年龄组(10岁以上)，男女之间的BMI没有统计学差异。在种族和年龄之间也发现了类似的钟形BMI分布，但黑人最高，其次是墨西哥裔美国人、白人和其他人群。除70多岁和80多岁外，各年龄组的差异均有统计学意义(图2)。

图2。体重指数按种族和年龄分布(以10为单位)，95%置信区间。(数据来源:1999-2014年全国健康与营养检查调查。)

与肥胖有关的因素

肥胖，通过BMI的有序分类来衡量(正常，<25;超重，≥25;肥胖，≥30;病态肥胖(≥40)与人口学特征、代谢相关生物标志物、饮食和运动以及血液学特征中的几个变量显著相关。BMI正常的人比超重或肥胖的人年轻。男性比女性更超重或肥胖，但病态肥胖较少。与白人相比，黑人和墨西哥裔美国人更超重或肥胖;黑人比白人更病态肥胖。其他人，包括亚裔美国人，比白人更少超重或肥胖。受教育程度和家庭收入与肥胖呈负相关。

代谢相关生物标志物与肥胖呈正相关;这些指标包括收缩压和舒张压、血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇、c肽(胰岛素的原激素)、胰岛素和作为炎症标志的c反应蛋白。其中，胰岛素和糖化血红蛋白显著(图3)。胰岛素和糖化血红蛋白都与肥胖成正比，但胰岛素在所有年龄组中都是稳定的，而糖化血红蛋白则随着年龄的增长而增加。

图3。胰岛素(左)和糖化血红蛋白(右)随肥胖状况和年龄(10岁以上)的分布，95%置信区间。(数据来源:1999-2014年全国健康与营养检查调查。)

肥胖的路径模型示意图

基于我们提出的理论框架，在解释肥胖的路径模型中包含了几个变量;它们之间的关系如图3所示。我们进行了一系列有序逻辑回归，得到了具有标准误差的比值比。所有的关系在统计上都是显著的，其幅度和方向与预期一致。例如，胰岛素水平高的人比胰岛素水平低的人更容易肥胖。当分位数与胰岛素的第一分位数相比，超重或肥胖的可能性呈指数增长:对于第二分位数的人，or = 2.90, 95% CI: 2.52, 3.24，t= 18.8,P< 0.001;第3分位数的人，OR = 7.52, 95% CI: 6.78, 8.34;t= 38.7,P< 0.001;对于4的人^th分位数，OR = 24.86, 95% CI: 21.61, 28.61;t= 45.4,P< 0.001。

在缺氧和肥胖之间也观察到类似的显著关系，但幅度小于胰岛素:OR = 1.32, 95% CI: 1.27, 1.37，t= 14.4,P< 0.001。与低氧第一分位数的人相比，高分位数的人肥胖的可能性更大^nd分位数，OR = 1.37, 95% CI: 1.25, 1.50，t= 6.8,P< 0.001;对于第三分位数的人，OR = 1.65, 95% CI: 1.48, 1.84;t= 9.1,P< 0.001;第4分位数的人，OR = 2.13, 95% CI: 1.89, 2.40，t= 12.4,P< 0.001。此外，脂肪消耗作为过量卡路里的代表和处方药的数量与胰岛素和缺氧正相关。与胰岛素和缺氧与肥胖的关系相比，这些关系的幅度不大，但处方药与缺氧的关系除外，OR = 1.42。t= 32.0, 95% ci: 1.39, 1.45，P< 0.001。运动降低了胰岛素水平，但正如预期的那样增加了缺氧。

讨论

这一分析结果表明，过量的胰岛素加上缺氧是肥胖的重要催化剂。此外，过量的营养和处方药会显著增加胰岛素和缺氧水平。通过关注胰岛素的主要功能，我们的模型对肥胖过程的解释与经验数据一致:所有细胞中相对于能量需求和氧气供应的过量营养可能会增加(1)糖生成和脂肪生成的机会，增加细胞重量和体积;(2)糖基化，导致晚期糖基化终产物(AGEs)增加;(3)乳酸发酵，导致ATP减少，但乳酸增加。这个过程发生在所有细胞的细胞质中，为细胞的生存和运作产生能量。

各机制在细胞内营养过剩和缺氧条件下的倾向尚不清楚;我们怀疑线粒体的数量和细胞间的能量需求可能是因素。例如，在肝细胞中，有数千个线粒体，但与肌肉细胞相比，它需要的能量水平较低，因此更容易发生糖生成和脂肪生成。在需要高能量运动的红细胞中，由于缺乏线粒体而依赖于糖酵解和发酵，糖基化很可能占上风，正如红细胞(即血红蛋白A1c)中高水平的糖基化所证明的那样。在白色脂肪细胞中，需要的能量少得多，线粒体的数量也少，脂肪生成可以发生。在肌肉骨骼细胞中，需要高水平的能量，这三种机制都是可能的。

第一种机制通过积累甘油三酯直接导致肥胖，它可以通过增加脂肪细胞的体积和重量产生相应的影响，但对其他细胞的影响很小，因为它们的生物活性比脂质和甘油更稳定，它们可以转移到脂肪细胞中。相反，第二种机制(糖基化)加上第三种机制(发酵)会通过积累AGEs损害细胞功能[34]。由于细胞质中葡萄糖和蛋白质分子的体积极小，糖基化本身是缓慢的，但随着时间的推移，它可以积累足够的AGEs，导致图1所示的与肥胖相关的并发症。我们的模型通过统一最重要的两种代谢催化剂，一致地解释了肥胖过程和肥胖相关的并发症。例如，该模型与2型糖尿病的过程是一致的，该过程由胰岛素过量和缺氧引起的糖化和发酵组成。该过程导致临床指征包括糖化血红蛋白升高、肿胀、炎症、四肢低体温、感染、周围神经损伤、短期记忆丧失和抑郁情绪(图4)。

图4。导致肥胖的示意图。系数是括号内线性化标准误差的分位数的比值比。所有系数在P< 0.001，除了脂肪和运动之间。(数据来源:1999-2014年全国健康与营养检查调查。)

肥胖和2型糖尿病的病因是一样的:胰岛素过量和缺氧。然而，肥胖可以在几个月内表现出来，而2型糖尿病的发展需要几十年，因为脂肪生成比糖基化快得多。因此，控制肥胖和2型糖尿病的关键是控制胰岛素过量和缺氧，从而减缓脂肪生成和糖基化，最终逆转肥胖和2型糖尿病的进程。

图5中的NHANES数据说明了控制过量胰岛素以控制2型糖尿病的必要性。诊断为2型糖尿病的人除了不服药外，还根据三种糖尿病药物的组合分为几组:(a)二甲双胍，(b)二甲双胍以外的口服药物，(c)胰岛素。正常人(无糖尿病/前驱糖尿病和未服用抗糖尿病药物)的葡萄糖和胰岛素水平被用作100%的参考点，其中葡萄糖和胰岛素水平之间的差异为0%。未服药组的葡萄糖和胰岛素水平分别为147%和138%，差异为+9%(即更多的葡萄糖);单用二甲双胍，分别为150%和144%，差异为+6%;而仅口服药物，分别为146%和144%，相差+2%。在这些人群中，葡萄糖和胰岛素之间的关系是一致和稳定的，尽管葡萄糖和胰岛素都比正常水平高得多。然而，当涉及胰岛素治疗时，这种关系是不一致和不稳定的。在只注射胰岛素的一组中，葡萄糖和胰岛素水平分别跃升至188%和303%，差异为-115%;在二甲双胍加胰岛素组中，水平分别为191%和334%，差异为-143%。 This figure clearly demonstrates that the detrimental effects of antidiabetic drugs are mediated by excess insulin, which explains the 2–3 times higher risks of cardiovascular mortality among those who receive antidiabetic medicines [46].

图5。美国21岁及以上人群糖尿病用药状况对空腹血糖和胰岛素水平的影响血糖和胰岛素100%正常。(数据来源:1999-2014年全国健康与营养检查调查。)

我们的研究结果阐明了营养过剩与肥胖和2型糖尿病之间的联系机制。我们有意避免使用这个术语胰岛素抵抗这是对过量胰岛素的一种同心圆误称。由于第一次观察到胰岛素抵抗仅在使用外源性胰岛素(即胰岛素注射)数月的人群中表现出来[47]，胰岛素抵抗仍然是假设的，尚未得到证实[48]。此外，胰岛素抵抗不能通过任何直接测量(如胰岛素本身、胰岛素抗体或其他对胰岛素作用有害的东西)来测量，而只能通过间接测量(如血糖水平升高)来指示，这在一个先进测量技术的时代是真正具有讽刺意味的。更糟糕的是，尽管血浆胰岛素的测量已经有几十年的历史了，但关于胰腺细胞释放胰岛素的困惑仍然存在。例如，在复习中自然Kahn、Hull和Utzschneider[49]比较了几组与健康成人的胰岛素释放量和胰岛素敏感性。这篇文章的第一个数字表明，2型糖尿病患者的胰岛素释放量约为健康成年人的20%。841]。作者没有提供图中数据的数据来源，事实上图是不正确的。自Berson和Yalow[50]首次测量血浆胰岛素以来，2型糖尿病(以前称为非胰岛素依赖型糖尿病)已被胰岛素和葡萄糖水平升高所指示(图5)。

总之，我们的研究结果提出了控制肥胖和2型糖尿病的有效策略，即通过减少营养摄入和通过有氧运动改善氧气供应来降低血浆胰岛素。我们已经将这一策略纳入我们基于社区的2型糖尿病管理计划，并证明了其有效性，在改善生活质量的同时显著、持续地降低了糖化血红蛋白、血压和抑郁症[51]。

确认

这项工作得到了韩国贸易、工业和能源部(MOTIE)资助的技术创新计划(或工业战略技术发展计划(10053704，智能医疗系统开发和军事人员和全球医疗保健试点项目)的部分支持。本文的编辑支持由得克萨斯大学奥斯汀护理学院的凯恩护理研究中心和自我管理科学跨学科合作研究中心(P30, NR015335)提供。

作者的贡献

Drs。K. B.和M. T. Kim可以完全访问数据，并撰写了手稿。

参考文献

1. 王晓明，王晓明，王晓明。(2015)中国青少年肥胖的研究进展。中国医学杂志，2011-2014。NCHS数据简介: 1 - 8。(Crossref)
版权所有OAT。版权所有
2. 2011-2016年减肥手术数量估计(2016)美国代谢与减肥外科学会。
3. 陈建平，李建平，李建平。(2015)哮喘-肥胖流行病学研究。Prim Prev见解5: 17岁。
4. McCarthy MI(2010)基因组学、2型糖尿病和肥胖。[英]医学363: 2339 - 2350。(Crossref)
5. Cohen DH, LeRoith D(2012)肥胖、2型糖尿病和癌症:胰岛素和IGF的关系。内源性相关癌症19: F27-45。(Crossref)
6. 刘颖，刘志强，刘志强，刘志强(2017)类风湿关节炎患者肥胖对病情缓解和疾病活动度的影响:系统评价和荟萃分析。关节炎护理中心69:157 - 165。(Crossref)
7. De Schutter A, Lavie CJ, Milani RV(2014)肥胖对冠心病危险因素及预后的影响——肥胖悖论。心血管疾病项目56: 401 - 408。(Crossref)
8. Lavie CJ, McAuley PA, Church TS, Milani RV, Blair SN(2014)肥胖与心血管疾病:肥胖悖论对健康、肥胖和严重程度的影响。我是科尔·卡迪诺63: 1345 - 1354。(Crossref］
9. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F，等。(2016)身体肥胖与癌症——IARC工作组的观点。[英]医学375: 794 - 798。(Crossref)
10. Preiss K, Brennan L, Clarke D(2013)肥胖与抑郁关系相关变量的系统回顾。ob牧师14: 906 - 918。(Crossref］
11. 王晓明，王晓明，王晓明(2015)海马GSK3β与抑郁的关系研究。摩尔一般52: 363 - 374。(Crossref)
12. 陈建军，陈建军，陈建军，等。(2012)老年痴呆症与胰岛素抵抗的关系。肥胖(Silver Spring)20: 1549 - 1557。(Crossref)
13. Kiliaan AJ, Arnoldussen IA, Gustafson DR(2014)脂肪因子:肥胖和痴呆之间的联系?柳叶刀神经13: 913 - 923。(Crossref)
14. 李建平，李建平，李建平，等(2017)美国医疗保健系统中肥胖问题的研究。J Gen实习医学32: 6 - 8。(Crossref)
15. Ng M, Fleming T, Robinson M等。(2014)1980-2013年全球、区域和国家儿童和成人超重和肥胖患病率:2013年全球疾病负担研究的系统分析。《柳叶刀》384: 766 - 781。(Crossref］
16. Marks DF(2015)肥胖稳态理论。健康精神科开放2: 2055102915590692。(Crossref)
17. White MF, Kahn CR(1993)胰岛素作用机制。见:Moller DE主编。胰岛素抵抗。英国奇切斯特:Wiley;pp: 9-47。
18. 李建军，刘建军，刘建军，等。(2012)胰岛素浓度对小鼠肝脏脂质积累的影响及其对脂肪酸转运蛋白的转录调控。《公共科学图书馆•综合》7: e38952。(Crossref)
19. Basman CL(2018)肥胖。In: Ferrie FF，编辑。2018 Ferrie的临床顾问。费城，宾夕法尼亚州:爱思唯尔;页:906 - 909。
20. Shelton RC, Miller AH(2010)吃到死(和绝望):肥胖和炎症对抑郁症的贡献。食物一般91: 275 - 299。(Crossref)
21. 彭德乐，李春华，李春华，等。(2007)2型糖尿病、肥胖非糖尿病和遗传易感个体的肌肉葡萄糖转运和磷酸化。J是生理的、内分泌的还是Metab的292: E92-E100。(Crossref］
22. 肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和阿尔茨海默病:流行病学观点。欧洲医药585: 119 - 129。(Crossref］
23. Hall KD(2017)肥胖症的碳水化合物-胰岛素模型综述。Eur J clinin nur71: 323 - 326。(Crossref)
24. 张芳，杨建平，张建平(2007)胰岛素的结构与功能。肽科学88: 687 - 713。(Crossref)
25. 陈晓明，陈晓明，陈晓明，等(2014)胰岛素的肝脏选择性和进化。糖尿病与糖尿病16: 1 - 8。(Crossref)
26. 李建军，李建军，李建军，等。(2009)胰岛素结构异常对糖尿病的影响。自然281: 122 - 125。
27. Sakura H, Iwamoto Y, Sakamoto Y, Kuzuya T, Hirata H(1986)糖尿病患者结构异常胰岛素:从胰腺分离的突变胰岛素A3 (Val----Leu)的特征。J临床投资78: 1666 - 1672。(Crossref］
28. MacDonald PE, Joseph JW, Rorsman P(2005)胰腺β细胞的葡萄糖感知机制。[中文][B]生物科学360: 2211 - 2225。(Crossref)
29. Perelis M, Marcheva B, Ramsey KM, Schipma MJ, Hutchison AL等。(2015)胰腺β细胞增强因子调控胰岛素分泌基因的节律性转录。科学350: aac4520。(Crossref］
30. Sadacca LA, Lamia KA, deLemos AS, Blum B, Weitz CJ(2011)胰腺的内在生物钟是正常胰岛素释放和葡萄糖稳态所必需的。Diabetologia54: 120 - 124。(Crossref］
31. Schermerhorn T(2013)食肉动物正常的葡萄糖代谢与非食肉动物的糖尿病病理重叠。前内分泌科(洛桑)4: 188。(Crossref)
32. 韩凯，姜浩，崔美明，金俊，李美生(2012)葡萄糖-胰岛素调节系统的数学模型:从胰腺β细胞的爆发电活动到全身葡萄糖动力学。物理左A376: 3150 - 3157。
33. 李建军，李建军，李建军，李建军(2016)胰岛β细胞中SCFA受体的研究进展?趋势，内分泌，Metab27日:653 - 664。(Crossref)
34. Salahuddin P, Rabbani G, Khan RH(2014)晚期糖基化终产物在各种类型神经退行性疾病中的作用:一种治疗方法。Cell Mol Biol Lett19日:407 - 437。(Crossref)
35. Szwergold BS(2005)葡萄糖的内在毒性，由于非酶糖基化，在体内由糖基化系统控制，包括:fn3k介导的果糖胺的糖基化和醛胺的转糖基化。地中海的假设65: 337 - 348。(Crossref］
36. Bogan JS(2012)葡萄糖转运蛋白在健康和糖尿病中的易位调控。生物化学年刊81: 507 - 532。(Crossref)
37. buqu X, Cano A, Miquilena-Colina ME, García-Monzón C, Ochoa B等。(2012)肥胖Zucker大鼠肝细胞FAT/CD36质膜易位和脂肪酸摄取增强需要高胰岛素水平。J是生理的、内分泌的还是Metab的303: E504-E514。(Crossref］
38. 王晓明，王晓明，王晓明(1998)胰岛素降解的研究进展。Endocr牧师19日:608 - 624。(Crossref)
39. Pittman RN(2016)组织氧合调控。（2^nd加州圣拉斐尔:Morgan & Claypool。
40. Ladyżyński P, Wójcicki JM, Bąk MI, Sabalińska S, Kawiak J等。(2011)非糖尿病个体血红蛋白糖化速率常数。安生物工程39: 2721 - 2734。(Crossref)
41. Houten SM, Wanders RJ(2010)线粒体脂肪酸β-氧化的生物化学概述。继承Metab Dis33: 469 - 477。(Crossref)
42. Metallo CM, Gameiro PA, Bell EL, Mattaini KR, Yang J等。(2011)缺氧条件下IDH1介导的还原性谷氨酰胺代谢介导脂肪生成。自然481: 380 - 384。(Crossref］
43. Höckel M, Vaupel P(2001)肿瘤缺氧:定义和当前临床、生物学和分子方面。美国国立癌症研究所93: 266 - 276。(Crossref)
44. Johnson CL, Paulose-Ram R, Ogden CL，等。(2013)国家健康和营养检查调查:分析指南，1999-2010。重要健康状态上皮。(Crossref］
45. Llewellyn A, Simmonds M, Owen CG, Woolacott N(2016)儿童肥胖作为成年期发病率的预测因子:系统回顾和荟萃分析。ob牧师17: 56 - 67。(Crossref)
46. 杨建军，李建军，李建军，李建军。(2010)2型糖尿病患者胰岛素使用与死亡风险的相关性研究。糖尿病与糖尿病12: 47-53。(Crossref)
47. yellow RS, Berson SA(1961)胰岛素的免疫学方面。我是J。31日:882 - 891。(Crossref)
48. 李建平，李建平，李建平，等(2010)胰岛素抵抗的调节机制。自然医学16: 400 - 402。(Crossref)
49. 王晓明，王晓明，王晓明(2006)肥胖与胰岛素抵抗和2型糖尿病的关系。自然444: 840 - 846。(Crossref)
50. 黄晓娟，黄晓娟，黄晓娟(1996)胰岛素在血液中的应用。我是J。40: 676 - 690。(Crossref)
51. 金美婷，金国宝，许斌，阮涛，韩海龙等。(2015)社区自助干预对2型糖尿病的影响。我是预防医学吗49: 726 - 737。(Crossref)