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蜘蛛;蝎子;马蹄蟹;海蜘蛛;蜈蚣;千足虫;生物活性化合物;新疗法

摘要

药物发现和开发项目历来主要集中在具有药用特性的植物以及传统治疗师对这些植物的广泛知识。最近，世界各地大量的海洋无脊椎动物和昆虫被认为是识别不寻常先导化合物的额外来源，以获得结构新颖和机制独特的治疗方法。这些努力的结果是令人鼓舞的，并产生了一些临床有用的药物。然而，除昆虫以外的许多节肢动物——如蜘蛛、蝎子、马蹄蟹、海蜘蛛、蜈蚣和千足虫——也在它们的毒液中产生数百种生物活性物质，这些物质可能在临床中有用。这些化学物质中的许多都是这些生物的防御和捕食武器，在数百万年的进化过程中被不断改进，以快速、高特异性和高亲和力关闭猎物和捕食者体内的关键分子目标。对这些化合物的探索可能会导致开发新的药物，用于治疗由人类相同(进化保守)分子靶点异常引起的疾病，如勃起功能障碍、肉毒中毒和自身免疫性疾病，以及发现新的抗肿瘤、抗菌和抗寄生虫化合物。本文阐述了蜘蛛、蝎子、马蹄蟹、海蜘蛛、蜈蚣和千足虫的生物活性化合物对这些进展的重要性。

简介

药用植物已经产生了大量的现代对抗疗法药物，对我们的健康和福祉至关重要[1,2]。一些例子是来自白柳树的镇痛水杨酸柳属阿尔巴L.(水杨科)[3];化学治疗剂紫杉醇从美国红豆杉水松杂草纳特。(紫杉科)[4];阿普吗啡抗帕金森药物，从罂粟中提取的吗啡中提取的半合成化合物果实L.(罂粟科)[5];支气管扩张剂噻托溴铵，致命的茄属植物中阿托品的衍生物Atropa颠茄L.(茄科)[6];从中国青蒿中提取的青蒿素抗疟药青蒿L.(菊科)[7];还有抗阿尔茨海默病的药物加兰他敏，这种药物首次从高加索雪花莲中分离出来雪花属caucasicus(Baker) Grossh。(石蒜科)[8]。

其他的治疗来源是某些矿物质，微生物和脊椎动物。例如，在缺铁性贫血[9]的病例中可以给予药用铁，在特应性湿疹[10]的患者中可以给氧化锌粉糊，在类风湿关节炎[11]的患者中可以注射金盐。属真菌青霉菌(Trichocomaceae)检出β-内酰胺类抗生素[12]和菌株链霉菌属将(链霉菌科)[13]和小单孢菌属紫竹(Foulerton 1905) Ørskov 1923(小单孢科)[14]分别生产了氨基糖苷类抗生素链霉素和庆大霉素。加迪科的海鱼提供鱼肝油，可以预防佝偻病和其他维生素缺乏症[15]，这是南美枪头蝰的毒液具窍蝮蛇属jararacaWied-Neuwied, 1824 (Viperidae)导致血管紧张素转换酶抑制抗高血压卡托普利[16]，和Premarin®，一种从怀孕母马尿液中分离出来的雌激素混合物，被证明对绝经期症状[17]有益。

最近，药物发现和开发项目将注意力转向其他不寻常的来源，如海洋无脊椎动物，希望找到具有新颖化学结构和独特作用机制的更有效的治疗方法。从这些努力中产生的例子是从海兔中分离出来的有前景的抗癌dolastatinDolabella木耳属， Lightfoot, 1786(兔兔科)[18];新喀里多尼亚海绵的鳃线Pseudaxinyssa cantharellaLévi, 1983 (Halichondriidae)，可能代表一种抗疟疾新药的先导化合物[19];强效镇痛药齐可尼肽是根据该属的掠食性锥螺产生的极强效螺毒素制成的芋螺鸡心螺[20]。

同样，对大量现有昆虫物种的系统探索可能有助于发现全新的治疗方法。除其他外，这些努力可能导致从该属水泡甲虫的斑蝥素中提取的一些抗癌和/或抗菌药物的开发Mylabris而且狂犬病(大黄蜂科)[21]，大黄蜂科的mastoparans和大黄蜂属中的几个种胡蜂属而且Provespa(蜜蜂科)[22]，以及蜂毒素和激光色素素等蜜蜂物种的蜜蜂林奈，1758年(蚜虫科)和Lasioglossum laticeps申克，1870(海虱科)[23]。

文献[24]全面概述了海洋无脊椎动物作为新药潜在来源的情况，而来自昆虫的生物活性化合物及其潜在的治疗适用性最近在文献[25]中进行了综述。本文从除昆虫目外的节肢动物亚门中，即从螯肢目和多足目中提取的具有潜在临床应用价值的活性化合物进行了研究。甲壳科在这个概述中被忽略了，因为它们的成分对医学和生物技术相对不重要，即使最近是一种有毒的甲壳类动物，穴居，失明，无色素，雌雄两性Xibalbanus tulumensisYager, 1987(足类百科全书，棘足纲:棘足科)已被发现[26,27]。

背景

节肢动物的特征

节肢动物门是除了羊膜动物(爬行动物、鸟类和哺乳动物)之外唯一完全适应干燥环境生活的动物。它们的进化祖先可以追溯到寒武纪，大约5.41亿到4.854亿年前。据估计，节肢动物的物种总数在117万到500万到1000万之间，占所有已知现存动物物种的80%以上，比所有其他动物门的物种总数加起来还要多，包括现存的和灭绝的。节肢动物几乎存在于每一个海洋、淡水、陆地和空气生态系统中，它们的栖息地、生活史、饮食偏好和体型差异巨大。红帝王蟹Paralithodes camtschaticus例如Tilesius, 1815(长蛸纲，十足纲:石足科)，喜欢阿拉斯加水域相对较低的温度，甲壳宽28厘米，腿展1.8米[30]，而甲壳纲桡足亚纲的成员(足足纲)在所有海洋和大多数淡水栖息地都能遇到，长度只有一到两毫米[31]。

尽管节肢动物物种的多样性令人惊讶，但它们的基本身体结构是相当稳定的。首先，这个门的所有成员都带有(成对的)连接的附属物(图1)，这是一个明显的特征，可以用古希腊语‘arthro'表示' joint and '阿“足”的词源，因此得名“节肢动物”。附属物可能是双花(分枝)或单花(不分枝)。幼虫阶段一般缺乏节肢，并经历完全蜕变成为成虫形式。

图1所示。节肢动物的基本体平面。请注意分割的主体和连接的附属部分(来自:bio1520.biology.gatech.edu/biodiversity/animals-invertebrates/)

大多数节肢动物共有的其他重要特征是双侧对称和强烈分节的身体(图1)，覆盖着由几丁质和蛋白质组成的外骨骼，这些蛋白质可能被岩石般坚硬的碳酸钙生物矿化。在生长过程中，节肢动物会定期更换外骨骼，这一过程被称为蜕皮。一些身体片段融合形成专门的功能单元，称为tagmata，通常包括三个主要部分，头部，胸部和腹部(图1)。然而，在大多数蜘蛛和蝎子中，头部和胸部融合到一个头胸，而在收割者，蜱和螨虫中，三个tagmata甚至完全连接在一起，给人一种结构的印象。

许多节肢动物有复杂的口器和高度发达的感觉器官，包括静囊、触角，以及身体表面的敏感毛发，它们用来检测触摸信号、水流或化学物质。大多数物种都有一对复眼，许多也有一些更简单的眼睛，称为眼球。然而，除了蜘蛛，它们不能形成图像，只能探测光的方向。节肢动物通常有一个开放的循环系统，由一个管状心脏组成，它将血液通过动脉泵入血腔，血腔是容纳内脏器官的主要体腔。血液类似物称为血淋巴，血液色素是含铜的血色素。气体交换通过体表进行，和/或通过鳃、气管或书肺进行。

节肢动物有一个完整的肠道，有嘴和肛门。排泄是通过被称为马氏小管的消化道突起进行的。神经系统由服务于身体各个部位的神经节链组成，并与位于食道背侧的由融合的神经节组成的大脑相连。在大多数物种中，两性是分开的。受精通常发生在体内，大多数物种都是产卵的。在一些物种中，卵孵化出迷你版的成虫，而另一些则经历了不成熟的幼虫阶段，并在达到成虫形态之前经历了戏剧性的蜕变。

节肢动物分类

节肢动物分为五个亚门，即现存的Chelicerata, Myriapoda，甲壳纲，六足纲，以及已灭绝的Trilobitomorpha (Schema 1)[33,34]。螯合虫包括蜘蛛、蝎子、马蹄蟹以及蜱虫和螨虫。这一组的特点是存在螯肢，附肢正好在口腔上方或前面。蝎子和马蹄蟹的螯肢是用来捕食的小爪子，但蜘蛛的螯肢已经发展成毒牙，用来注射毒液。多足纲动物包括蜈蚣类、千足类和它们的近亲，它们有许多身体节，每个节都有一到两对腿。甲壳类动物主要是水生的(土虱除外)，其特征是有双栖的附属物。其中包括龙虾、螃蟹、藤壶、小龙虾和虾。六足纲是节肢动物中数量最多的物种，包括昆虫和三个小目的类虫动物。六足动物因其最显著的特征而得名，即胸部有三对腿，这与大多数节肢动物的大量腿形成鲜明对比。三叶虫可能是最早的节肢动物群体，首次出现在大约5.21亿年前的寒武纪早期，并在接下来的2.6亿至2.7亿年间统治着海洋，但在大约2.52亿年前的二叠纪-三叠纪大灭绝中完全消失。

节肢动物的防御

如前所述，节肢动物的历史可以追溯到5亿多年前[28,32]，并已成为当今地球上数量最多的动物种群[29]。它们进化的成功很大程度上归因于它们的分节的附属物和身体，它们的身体具有灵活性，它们的外骨骼赋予了它们的身体形状、颜色和纹理;保护和支撑肌肉和内脏器官;帮助身体保持水分;代表着它们抵御捕食者的第一道防线。许多节肢动物已经发展出额外的——有时是非常原始的——方法来提高它们的生存机会。例如，寄居蟹——十足纲甲壳类动物——通过在背上携带一个废弃的蜗牛壳来保护自己，当受到威胁时，它们就会退缩(图2)[35]。装饰蟹(malacostraceae，十足纲:主要纲)通过将伪装碎片和/或有毒的久坐动物和/或植物附着在外骨骼上来躲避或抵御捕食者[36]。各种节肢动物在受到威胁时，会脱落肢体——这种行为被称为自切术——从而分散攻击者的注意力，并创造一个逃跑的机会;一旦安全，失去的身体部分就会再生。

图2．一只寄居蟹用废弃的蜗牛壳保护自己脆弱的腹部(来源:https://goo.gl/images/YeJtEV)

然而，许多节肢动物并不被动地等待自己的命运，依靠自己的智慧或好运，而是主动地保护自己免受捕食和攻击，向攻击者释放一系列惊人的高效防御毒素。众所周知的例子是某些白蚁(昆虫纲，白蚁目:白蚁科)的有害单萜烃[39];马来西亚木蚁(昆虫目，膜翅目:蚁科)[40]爆炸体中粘稠的腐蚀性和刺激性物质;来自放屁甲虫(昆虫纲，鞘翅目:甲甲虫科)[41]的滚烫、有毒和恶臭的醌类化合物;还有来自北美东部粘蝗(昆虫纲，直翅目:粘蝗科)[42]的由苯酚、萜烯和苯醌组成的恶臭泡沫混合物。

节肢动物亚门螯肢动物和多足动物的成员也发展出复杂的化学大炮，在受到攻击时发动起来。属的收割者Goniosoma(蛛形纲，蛇齿纲:蛛形纲)在面临即将到来的危险时，会从其头胸的外分泌腺分泌挥发性报警物质以及烷基化的1,4-苯醌[43,44]。蜡染金网蜘蛛人面Walckenaer, 1841年(蛛形纲，蜘蛛目:蛛形科)在东南亚的热带森林中发现了2-吡咯烷酮，用来织网，以抵御掠食的蚂蚁、飞蛾和毛毛虫[45]。

此外，当受到威胁时，某些种类的狼蛛(蛛形纲，蛛形纲:兽蛛科)会快速甩腿，拂去身上瘙痒的毛发，将毛发甩向攻击者和捕食者，引起强烈的刺激。刚毛千足虫Polyxenus fasciculatus比如，1821(双足纲，多刺纲:多刺科)不像大多数千足虫那样有化学物质来防御，而是在入侵的掠食蚂蚁时，从后面的一对刚毛簇上脱落可拆卸的刺激性毛发，纠缠并使蚂蚁失去活性。值得注意的是南非吐蝎子Parabuthus transvaalicusPurcell, 1899 (Buthidae)既能刺痛，也能对攻击者猛烈喷射神经毒性毒液[48]。许多珠状千足虫(Juliformia超目)被动地从它们的厌恶腺中向入侵者渗出化学物质，但一些较大的螺旋藻目和螺旋藻目的物种也可以从50厘米远的距离向入侵者喷射分泌物。

其他千千万万个生物，如大而广泛的扁背多鞘千足目(双足纲，多鞘千足目:多鞘千足科)的成员，通过分泌一种防御性物质来保护自己免受捕食，这种物质来自于沿着身体长度的oz孔，其中含有苯甲酰氰化物等氰化化合物[50,51]。在超目的贝壳形纲中受到威胁的药丸千足虫卷成一个保护线圈，以保护它们脆弱的腹面(一种称为进化或结合的行为)[52]，并从它们的腺体沿捕食者[53]的身体长度排出有毒的、腐蚀性的和有毒的液体。

由于这些生物的一些防御性物质具有重要的药理特性，它们可以作为开发新型诊断化合物和治疗药物的先导化合物。

螯肢动物门

Chelicerata包括超过77,000种已描述的现存物种(甚至可能约500,000种)，是我们星球上最多样化的动物群体之一[54,55]。螯鱼体由两个跗节组成，头胸由6节组成，腹部由13节组成。这种节肢动物亚科的一个显著特征是存在钳状附属物，称为chelicerae，由它们最前部的附属物发展而来[54,55]。因此，他们的名字“Chelicerata”源自古希腊单词。khēlē'爪'和'keras，表示“horn”。在大多数亚群中，螯齿相当温和，用于操纵食物，但在蜘蛛中，它们形成尖牙，向猎物注射毒液[54,55]。除了螯肢，还有五对不分枝的附属物，即。一对脚肢(第二对附属物，用于感觉功能或操纵猎物)和四对行走的腿[54,55]。螯龙既没有下颌骨，也没有触角[54,55]。

螯龙原本是捕食者，但已经多样化，使用所有主要的捕食策略，包括捕食、寄生、食草、腐食和食用腐烂的有机物[54,55]。大多数食肉物种会产生强大的消化酶，将其注射到猎物体内溶解，然后将其摄入[54,55]。

Chelicerata可分为四个纲，现存的Arachnida(蜘蛛、蝎子、螨虫、蜱虫等)、Xiphosura(马蹄蟹)、Pycnogonida(海蜘蛛)，以及已经灭绝的Eurypterida(海蝎子)[54,55]。蛛形兽(源于古希腊语单词')arakhnē“蜘蛛”)包括超过100,000个已描述的物种，这些物种通常发现在陆地和相当温暖、干燥的栖息地[54,55]。它们被分为四个目，Opiliones(收割者或爸爸长腿)，Acari(蜱虫和螨虫)，Araneae(“真正的”蜘蛛)和Scorpiones(蝎子)。

大约有5000种收割机，它们是蜘蛛状的蛛形动物，身体紧凑圆润，腿又长又细，经常在事故中失去，与竞争者和捕食者(如螨虫、蚜虫和毛毛虫)擦肩而过。它们通过分泌各种防御性化合物，包括醌类、酮类和酚类，从外分泌腺[57]中捕猎和保护自己。蜱虫和螨虫包括大约3万个不同的物种，是最大、最多样化的蛛形纲动物。大多数都非常小(不到一毫米长)，有些是附着在脊椎动物皮肤上的体外寄生虫，以血液为食。某些蜱携带和传播该属的细菌包柔氏螺旋体(螺旋体科),立克次氏体(立克次科)，分别引起莱姆病[59]和落基山斑疹热[60]。

与收割机、蜱虫和螨虫的防御性化学物质相比，蜘蛛和蝎子的防御性化学物质更适用于生物技术和治疗应用。因此，下文将详细介绍后者毒液中的一些生物活性化合物。蜘蛛和蝎子的毒液由数百种不同的化合物组成，这些化合物经过数百万年的进化，形成了一种具有多种药理作用的令人惊讶的化合物鸡尾酒。医学上最重要的成分是神经和心脏毒素，它们通常通过调节离子通道发挥作用，离子通道是完整的质膜蛋白，允许带电离子从细胞膜的一侧选择性地通过到另一侧[61,62]。重要的离子通道是钾、钠、氯和钙离子通道[61,62]，它们参与神经冲动的产生和跨突触的神经传导，以及各种各样的生物过程，如心脏、骨骼和平滑肌收缩、营养物质和离子的上皮运输以及t细胞激活[61,62]。

离子通道的关键重要性反映在影响其功能的遗传和自身免疫疾病导致的严重疾病上。这些所谓的通道病的一些例子是癫痫、纤维肌痛、囊性纤维化、发作性共济失调和心律失常[63]。因此，蜘蛛或蝎子的毒液破坏了正常的通道功能，影响了包括神经、心血管、胃肠和呼吸系统在内的各种重要系统，迅速导致猎物或攻击者丧失行动能力是可以理解的。然而，与此同时，对这些过程的详细了解导致了新化合物的鉴定和优化，这些化合物选择性地、特异性地追求预期的治疗靶点[64,65]。

蜘蛛科生物活性化合物

Araneae目(拉丁语为“蜘蛛”)至少有113科45,700种不同的物种，是蛛形纲中最大的，在所有其他生物目中物种多样性排名第七[66]。它们的身体由头胸和腹部组成，上面覆盖着一层由甲壳素和蛋白质构成的角质层。头胸有一个原始大脑，实际上是前神经节的融合[66]。头胸通过一个小的圆柱形椎弓根与腹部相连，使腹部在产生丝时能够独立运动[66]。腹部仅由五个节段组成，通常连在一起，没有外部分割的痕迹。后部的特征是带有特殊修饰的附属物，称为吐丝器，用于生产丝[66]。另外还有五对附属物，其中包括三对行走腿、一对须肢和一对螯肢[66]。chelicerae由两部分组成，末端为毒牙，用于注射毒液，不使用时折叠在上部部分的后面[66]。蜘蛛四肢上没有伸肌，而是通过水压来伸展[66]。

蜘蛛的大小范围很大，其中最小的一种Patu diguaForster & Platnick, 1977 (Symphytognathidae)，来自哥伦比亚，体长仅约0.37毫米[67]，最大和最重的出现在狼蛛(兽蛛科)中，体长可达9厘米，腿跨度可达25厘米[68]。尽管如此，除了食草性中美洲跳蛛Bagheera kiplingiPeckham & Peckham, 1896 (Salticidae)[69]，所有物种都是食肉动物，主要捕食昆虫和其他蜘蛛，但少数大型物种也捕食小型鸟类和蜥蜴[66]。出于这个目的，许多人会产生毒药来固定他们的猎物，也许最著名的是该属的雌性黑寡妇LatrodectusWalckenaer, 1805(蜘蛛科)[70]。

蜘蛛也会使用毒液进行自卫，这可能会偶尔造成人类的意外[66]。然而，尽管它们有着可怕的名声，根据世界卫生组织的说法，只有四种蜘蛛属对人类有害，即Loxosceles，要，Latrodectus,Atrax[38]。这些类群的毒液由蛋白质毒素或多肽的复杂混合物组成，具有多种生物活性，这些活性通过不同的药理机制起作用，在新药和生物技术产品的研究中得到了广泛的研究[71]。

勃起功能障碍的治疗方法:巴西流浪蜘蛛或武装蜘蛛被归入该属要Perty, 1833年(Ctenidae)，出现在南美洲和中美洲[72]。它们是最大的蜘蛛之一，非常具有攻击性，有时会在没有明显挑衅的情况下攻击，并跳到受害者身上20厘米[72]。它们在咬人之前会摆出一种典型的“攻击”姿势，前腿伸直，也被称为“攻击”。armadeiras在巴西[72]。的确，意思是'女杀手在古希腊语中，这个属的名称似乎选得很好。最重要的物种之一是p .这种Keyserling, 1891年(图3)，这是巴西蜘蛛咬伤大量受伤的原因[72]。

图3。巴西流浪蜘蛛要这种Keyserling, 1891(蛛形纲，蛛纲:蛛科)(来自:https://goo.gl/images/S7Bzsx)

被游荡的蜘蛛咬伤后，最初会在咬伤部位引起剧烈的灼痛以及出汗和鸡皮疙瘩，随后会迅速出现全身症状，包括高血压和心律失常、肺水肿、恶心和呕吐、勃起、体温过低、抽搐，有时甚至会死亡[73]。这些症状在很大程度上可归因于毒液中的神经毒性物质[74]。除其他外，这些导致了感觉神经5-HT4血清素受体的兴奋，不仅引起剧烈疼痛，而且还释放肽，如引发炎症的P物质;激活一种具有广谱钙通道阻断特性的强效神经毒素，抑制谷氨酸释放、钙摄取和神经突触中的谷氨酸摄取;刺激一氧化氮的形成，扩张血管，增加血液流动[74]。

基于后面的观察和接下来发生的阴茎勃起p .这种毒液[74]，毒液中某些成分治疗勃起功能障碍的潜力正在研究中[75]。到目前为止，已经鉴定出两种这样的物质，即肽PnTx2-5和PnTx2-6 (Pn fromP．nigriventer它们分别被称为Tx2-6和Tx2-5[76-78]。这些化合物延缓了电压依赖性钠通道的快速失活[79]，导致持续的钠电流导致去极化阻滞，并刺激一氧化氮合酶的活性和一氧化氮的释放，提高cGMP水平，促进血管舒张和增加血流量[76,80,81]。

PnTx2-5和PnTx2-6作用于海绵体组织的制备在体外[76,77]、实验室小鼠[82]，以及高血压[77,83]、1型糖尿病[80]和衰老[81]的动物模型。重要的是，这些化合物似乎优先针对睾丸和阴茎[76]，但与西地那非(伟哥)所针对的部位不同^®)[81]。值得注意的是，腹腔注射PnTx2-6诱导实验室小鼠勃起，其剂量避免了大多数全身中毒症状[84]，并尝试合成具有保留勃起作用但副作用最小的类似物，取得了令人满意的结果[78,85]。然而，还需要进一步的研究来评估这些化合物作为人类使用药物的安全性。

肉毒中毒的抗毒素:黑寡妇蜘蛛(属LatrodectusWalckenaer, 1805, family Theridiidae)是一组超过三十种的蜘蛛，在世界各地都能见到，包括中国、中亚、南欧、北美和南美、印度和澳大利亚[86]。LatrodectusSpp.在它们的腹腹上有一个典型的沙漏设计，雌性以进行性同类相食而臭名昭著，这是一种可怕的行为，它们会在交配后杀死并吃掉雄性[87]。然而，尽管这种行为在某些种类的褐寡妇中并不罕见[87]，但大多数种类的雌性寡妇蜘蛛很少杀死它们的配偶[87]。

这些蜘蛛具有剧毒[86]，是世界各地大量中毒事件的罪魁祸首[88]。与其他有毒动物不同，Latrodectussp .毒素不仅存在于它们的毒腺中，而且遍及全身，甚至在它们的卵和新生的蜘蛛体内[89]。这大概是增加个体生存和物种延续概率的一种保护机制。毒液会引起神经中毒症状，如肌痛、感觉异常、肌肉挛缩、流口水、恶心、呕吐、动脉低血压、休克，在某些情况下甚至死亡[90]。这组症状被称为左旋毒症[90]，与神经毒性毒液成分对突触前神经的作用有关，这种作用会引发大量神经递质释放，特别是去甲肾上腺素和乙酰胆碱[91]。

对地中海黑寡妇毒液的初步研究l . tredecimguttatusRossi, 1790 (Theridiidae)(图4)表明，毒液的症状主要归因于至少7种大型酸性蛋白质(pI ~ 5.0-6.0;MW 110 - 140 kDa)被称为lattoxin[92,93]。由于这些化合物大多针对昆虫，它们也被称为latroinsect toxin (α， β， γ， δ和ε-LIT)[94]。α-Latrotoxin是唯一已知的专门针对脊椎动物的毒液成分[92]。这些化合物是上述黑寡妇蜘蛛中毒后神经末梢大量释放神经递质的原因[95]。这主要是通过钙的形成发生的^{2 +}在α-LTX插入到突触前膜和随后的Ca流入后，突触前膜的脂质双分子层中的-渗透通道^{2 +}离子(95、96)。

图4。黑寡妇蜘蛛Latrodectus tredecimguttatusRossi, 1790(蛛形纲，蜘蛛科:蛛形科)(来自:https://goo.gl/images/e3mR8h)

latrotoxin，特别是α-latrotoxin，已被广泛用于研究调节神经递质释放的分子机制[95]。α-内毒素的特殊性质也可以在肉毒毒素中毒的情况下被利用。这种神经毒素是地球上已知的最致命的毒素之一，通过阻止神经肌肉连接处轴突末梢释放乙酰胆碱而导致神经肌肉麻痹[97]。即。α-latrotoxin的反义词。事实上，利用胚胎干细胞来源的神经元，α-latrotoxin可以拮抗肉毒毒素诱导的瘫痪的严重程度或持续时间[98]。考虑到肉毒毒素可能被用作生物武器，并被美国亚特兰大疾病控制和预防中心列为主要生物恐怖主义威胁清单上的a类制剂，这些进展非常重要[99]。

蛛形纲、蝎子属生物活性化合物

天蝎座(希腊单词的罗马化)skorpios’)由大约2000种不同的掠食性蛛形纲动物组成，分为13个现存科[100]。它们的特征是一对肢须被修饰成抓爪，长而分节的尾巴通常在背部呈典型的向前弯曲，尾部有有毒的毒刺[101]。蝎子几乎可以在除南极洲以外的所有大陆的陆地栖息地找到，通常在干燥、炎热的环境中，尽管一些物种也在森林和潮湿的稀树草原中遇到[100]。所有的物种都在夜间活动，白天躲在土壤、岩石、原木或碎片下的洞穴里[100]。

蝎子的身体分为头胸和腹部，腹部再细分为宽阔的前介体和狭窄的metasoma[101]。头胸包括厚而硬的甲壳;二至五双眼睛;Chelicerae(口部);为捕捉猎物、防御和感觉目的而修饰成抓爪的须肢;四对行走的腿[101]。介膜由腹部前七节组成，由硬化的背板和腹板保护[101]。长化生瘤或“尾巴”由五个部分组成，其中第五个部分带有毒刺，用于从一对毒腺中注射毒液[101]。

蝎子是鸟类、蜈蚣、蜥蜴、老鼠、负鼠和大鼠的猎物，主要捕食小型节肢动物[102]。它们用钳子上高度敏感的触须发现猎物，然后用钳子抓住猎物，然后要么用爪子压碎猎物，要么用神经毒素使其固定[102,103]。毒液是快速作用的，也被用来防御捕食者[102,103]，通过改变离子通道扰乱神经、肌肉和心脏细胞的正常功能[102,103]。最有效的毒液成分是长链多肽神经毒素，其导致电压依赖性钠通道在开放位置稳定，导致体细胞、交感神经和副交感神经持续、长时间重复放电，以及短多肽神经毒素，其阻断钾通道[102,103]。

只有大约25种蝎子的毒液对人类是致命的[102,103]。它们大多属于大布袋虫科，特别是在属中钳蝎属(地中海西班牙到中东)，Parabuthus(非洲西部和南部)，Hottentotta(南非至东南亚)，Tityus(中美洲、南美洲和加勒比地区)，Leiurus(北非和中东)，Androctonus(北非至东南亚)，Centruroides(美国南部、墨西哥、中美洲和加勒比地区)，以及Mesobuthus(整个亚洲)[102]。高发病率和死亡率的蝎子中毒通常是由于过度的自主活动和心血管毒性作用或神经肌肉毒性作用[103]。与蜘蛛毒液类似，这些作用主要是由于多肽专门针对某些离子通道和细胞膜成分。

胶质瘤的诊断和治疗:氯毒素是一种由36个氨基酸组成的神经毒素，1993年从死亡蝎的毒液中分离出来Leiurus quinquestriatusHemprich & Ehrenberg, 1829 (Buthidae)(图5)[104]。这种蝎子的螫伤对健康的成年人来说并不致命，但非常痛苦，可能会引起躁动、心跳加快、血压升高、呼吸频率加快，甚至抽搐和昏迷，尤其是儿童[105]。这些症状很可能不是由氯毒素引起的，因为这种化合物单独注射到脊椎动物体内时没有引起明显的毒性迹象[104]。

图5。死亡蝎Leiurus quinquestriatusHemprich & Ehrenberg, 1829(蛛形纲，蝎子:布蛛科)(来自:https://goo.gl/images/vHR5Ff)

氯毒素有两种非常有趣的特性。首先，它能有效阻断大鼠结肠上皮细胞[104,106]以及各种恶性胶质瘤细胞系[107]和患者活检的胶质瘤细胞[108]中的氯通道。其次，放射性标记的氯毒素可用于检测培养中的胶质瘤细胞，SCID小鼠的人胶质瘤异种移植，以及患者活检中的胶质瘤细胞[107]。在后一种情况下，标记强度随着肿瘤恶性程度的增加而增加[107]。值得注意的是，荧光标记的cy5.5 -氯毒素优先聚集在自发发展为这些脑癌的转基因小鼠的恶性胶质瘤、成神经管细胞瘤和其他恶性肿瘤的病灶中[109]。此外，氯毒素与染色的冷冻和石蜡组织切片的人类活检组织胶质瘤细胞以及其他神经外胚层来源的肿瘤结合[110]，并在基因工程小鼠模型[109]和复发性高级别胶质瘤成人中深入渗透肿瘤[111]。

这些观察结果有力地表明，氯毒素对胶质瘤具有高度的特异性，这种特性可能是由其阻断氯通道的能力介导的。事实上，氯毒素对胶质瘤的亲和性可能是由于这些肿瘤类型中氯毒素敏感氯通道的过表达[112]。重要的是，这些通道的表达水平在健康组织和非胶质来源的肿瘤中相对较低，但在胶质瘤中随着肿瘤级别的增加而增加[113]。用氯毒素阻塞这些通道会阻碍氯的运动^-离子穿过质膜[142,115]。这将导致(胶质瘤)细胞的形状和体积发生改变，从而限制其运动并阻碍其侵入周围健康脑组织的能力[114,115]。

因此，如前所述，使用氯毒素阻断氯通道可能是抑制胶质瘤侵袭和神经外胚层肿瘤转移的一种新颖而有吸引力的策略[112,114-116]。氯毒素对基质金属蛋白酶2的活性和有效性有抑制作用[116]，基质金属蛋白酶2在胶质瘤和其他肿瘤中表达，但在正常(脑)组织中不存在，可能通过酶降解细胞外基质促进胶质瘤细胞的侵袭[117]。

氯毒素干扰胶质瘤细胞侵袭的双重机制可能是应对这些恶性肿瘤的新途径。这种方法的可行性来自于观察到氯毒素偶联铁纳米颗粒抑制胶质瘤细胞的侵袭在体外，使膜结合金属蛋白酶2失活，产生受体介导的内吞作用，抑制细胞体积变化[118]。氯毒素的胶质瘤特异性也为胶质瘤的靶向诊断和成像策略打开了大门[119]。这些可能性包括单独使用氯毒素;氯毒素偶联荧光分子，肿瘤涂料使用Cy5.5染料，或纳米颗粒;或氯毒素与放射性同位素、现有抗肿瘤药物或活性氧偶联[119]。值得注意的是，临床研究的结果与¹³¹I-TM601(氯毒素的碘化合成版本)作为肿瘤靶向肽在胶质瘤患者中是令人鼓舞的[120]。

自身免疫性疾病的治疗方法:毛罗毒素是一种含有34个氨基酸的肽毒素，首次从以色列金蝎子的毒液中分离出来天蝎座毛掌Ehrenberg, 1828 (Scorpionidae)(图6)[122]。这种蝎子体长6至8厘米，大多数亚种的颜色为黄色至红棕色[123]。它们主要生活在非洲和亚洲的沙漠和干燥的森林中，在那里它们挖深洞生活[123]。它们以小型甲壳类动物、蚂蚁和甲虫为食，它们用强大的螯肉而不是毒液杀死这些动物[123]。毒液s.m.p armatus由三组主要的多肽组成，即抑制神经元离子通道电导的神经毒素(包括毛络毒素)[124]、磷脂酶A2[125]和细胞毒素[124]。这些物质可能协同作用，引起毒液的毒性[125]，其中包括在大鼠中持续10分钟的快速和短暂的低血压反应，随后是持续1小时的高血压反应[126]。虽然刺痛，但对健康的人只有轻微的毒性[126]。

图6．以色列金蝎子天蝎座毛掌Ehrenberg, 1828(蛛形纲，蝎子:蝎子科)(来自:https://goo.gl/images/tsmDEm)

毛络毒素可选择性地抑制Ca的中间电导^{2 +}-活化钾通道(IK通道)存在于各种血细胞、内皮细胞和上皮细胞中[127,128]，包括在人T淋巴细胞中表达的钾通道[129]。IK通道可能在T细胞对抗原和有丝分裂刺激的增殖反应中发挥重要作用，通过帮助维持Ca持续流入的大电梯度^{2 +}[130]。因此，T淋巴细胞的激活导致IK通道的打开，K外排引起膜的超极化⁺离子，钙的流入增加^{2 +}[130]。T细胞活化还可导致mRNA数量和IK通道表达数量增加15- 20倍[131]。

IK通道在T细胞激活和增殖中的关键作用已在分离的人T细胞的广泛研究中得到证实，这些细胞首先被激活，然后用各种IK通道阻阻剂处理[132]。这项研究的结果强烈表明，细胞内钙的增加是最终导致T细胞增殖的信号级联中的必要步骤[132]。这表明降低钙可能会抑制T细胞的活化和增殖^{2 +}通过阻碍IK通道活动的内流。因此，毛络毒素和/或其衍生物等IK阻滞剂可作为潜在的免疫抑制剂用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病和多发性硬化症等自身免疫性疾病[133]。

新颖的抗疟药:小亚洲蝎子的超过23个亚种Mesobuthus eupeusKoch, 1839 (Buthidae)(图7)[Teruel 2002]在从土耳其东部、俄罗斯南部、阿富汗和巴基斯坦延伸到中国北部和澳大利亚的广阔地区被发现[134]。的确,m . eupeus可能是分布最广的种Mesobuthus属，甚至可能属于蟾科[134]。这些蝎子的颜色为黄色至黄褐色，长度可达4至5厘米[135]。它们不挖洞，而是在石头和其他物体下的自然洞穴和空间中寻求庇护[135]。它们以蟋蟀和小蟑螂等小昆虫为食，它们不会用细长的须肢捕捉这些昆虫，而是用毒液将其固定住[135]。

图7。小亚洲蝎子Mesobuthus eupeusKoch, 1839(蛛形纲，蝎子:布蛛科)(来自:https://goo.gl/images/6c9i4z)

它的毒液不像其他布蟾种类那么强效，但仍然会引起受感染区域的剧烈疼痛、充血、肿胀和烧灼感[136]。与其他蝎子相似，m . eupeus毒液含有各种与质膜成分相互作用的物质。其中不仅有离子通道调节剂[137,138]，还有许多被称为蛋白的膜活性抗菌肽。这些化合物在微摩尔浓度下对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌等具有广泛的细胞溶解作用[139]。与许多其他抗菌肽一样，蛋白被认为是一种古老的对抗细菌的生物武器，可选择性地靶向细菌细胞表面[140]。这种选择性主要是基于它们的阳离子电荷将它们吸引到细菌质膜中的负电荷基团上[141]。它们的两亲和性质和相对较低的分子质量(< 10 kDa)允许它们积聚在膜中，形成短暂的孔隙，扰乱膜的完整性，并引起细胞裂解[141]。值得注意的是，抗菌肽对微生物的特异性是基于细菌质膜上独特的阴离子电荷，在其表面赋予负电荷，这一特征将(原核)细菌与真核生物区分开来，真核生物的细胞表面基本上是中性的[142,143]。因此，人们对节肢动物抗菌肽作为潜在新型抗生素的兴趣日益浓厚[144]。

感染疟疾寄生虫的哺乳动物红细胞，由于阴离子磷脂酰丝氨酸从双分子层的内叶转位到外叶，质膜的脂质组成发生改变[145]。这导致FITC-annexin阴性的健康红细胞转化为FITC-annexin阳性细胞[146]。换句话说，a疟原虫受感染的红细胞模仿细菌细胞表面的阴离子表面电荷。因此，受感染的细胞在抗微生物肽的作用下会变得脆弱。这种情况已被观察到各种天然存在的和改性的抗菌肽，包括meucin-24和meucin-25 -分别由24和25个氨基酸残基组成m . eupeus[147]。这些化合物抑制了鼠体内并选择性杀死红细胞内细胞恶性疟原虫而不损害正常红细胞和生精GC-2细胞[147]。因此，这些毒液来源的蛋白质是开发新型抗疟疾药物的有吸引力的候选者。

从剑phosura提取的生物活性化合物

Xiphosura涵盖了一个相对较小的类，只有四个现存的物种在家族Limulidae，其中包括马蹄蟹[148]。它们分布在北美大西洋沿岸和亚洲，从印度到日本，南到马来西亚和印度尼西亚，在那里它们生活在沙子到泥泞的栖息地或半咸水中的泥泞地区[148,149]。它们的特点是从身体后部伸出的长台子[148,149]，这解释了它们的名字“Xiphosura”，“xiphos和"oura在古希腊语中分别是“剑”和“尾巴”的意思。马蹄蟹是唯一一种生活在海洋中的蛛形纲动物，在过去2亿年间几乎没有变化，被认为是可以追溯到4.45亿年前的活化石[149]。此外，与所有其他现存螯合目动物不同的是，它们在壳的两侧有复眼，用于定位配偶，此外还有一对较小的侧眼和正中眼，一只顶内眼，以及两只用于游泳时导航的腹侧眼[150]。

马蹄蟹是一种有吸引力的视觉研究模型，对眼睛神经通路的研究为我们的视觉系统中运作的生理过程提供了很多见解，如光适应和侧抑制[150,151]。这种动物对生物医学工业也极为重要，因为它的血细胞中存在几种独特的凝血剂和抗菌物质[150-152]。

改进的鲎试剂:变形虫细胞是某些马蹄蟹血液中的防御细胞，最著名的是大西洋马蹄蟹鲎波吕斐摩斯Linnaeus, 1758(剑鞘蜥:狐鳞科)(图8))-它释放一种凝血素，以应对包裹入侵者的细菌内毒素，防止动物感染[153]。利用这一发现，工业上制备水提取物l·波吕斐摩斯变形细胞，给予鲎试剂变形细胞裂解液(LAL)，在它们存在的情况下通过凝固准确检测微量的细菌毒素或膜脂多糖[150-152]。近四十年来，LAL已广泛用于检测医疗设备和设备以及几乎所有用于无菌的注射药物[150-152]。

图8。大西洋马蹄蟹鲎波吕斐摩斯林奈，1758年(Xiphosura, Xiphosurida: Limulidae)(来自:https://goo.gl/images/DsbLnq)

LAL是通过收集、放血和采集血液来制备的l·波吕斐摩斯物种之后，动物被放回大海[154]。这些动物可以忍受高达30%的失血，并且大多数在这一过程中存活(死亡率在3%至30%之间)[154]，但伦理问题和对LAL日益增长的需求促使人们努力开发合成替代品[148,157]。广泛的研究工作已致力于获得更多的洞察马蹄蟹凝血反应的生化基础。这些研究表明，除了凝血蛋白外，这一现象还涉及三种蛋白酶酶原(因子C、因子B和促凝酶)的级联反应[158]。在这个级联过程中，内毒素首先激活因子C，然后激活因子B;因子B反过来将促凝酶转化为凝血酶，凝血酶将凝血原裂解为凝血蛋白[158]。

这些发现导致马蹄蟹凝固级联的三种蛋白酶酶原的重组类似物的产生，可由微量细菌内毒素诱导[159]。到目前为止，这些化合物的结果非常有希望，预计将导致新的内毒素分析，不需要使用马蹄蟹自然资源的原料。

马蹄蟹衍生抗生素:除上述凝血因子外，马蹄蟹还含有显著的抗生素特性物质[150-152]。这些化合物被称为速激素，因为速激素1最初是在日本马蹄蟹血细胞的酸提取物中发现的注射液tridentatusLeach, 1819 (Xiphosurida: Limulidae)(图9)[160]。此后，人们发现了其他速蛋白酶，有时也在其他几种马蹄蟹中发现[161,162]，同时也合成了许多类似物[163]。

图9。日本马蹄蟹注射液tridentatusLeach, 1819 (Xiphosura, Xiphosurida: Limulidae)(来自:https://goo.gl/images/DsbLnq)

速激蛋白是由17或18个氨基酸残基组成的阳离子两相多肽[160-162,164]。它们可能起到了保护马蹄蟹免受微生物入侵的作用。事实上，这些化合物被发现在低浓度时可以抑制革兰氏阴性和阳性细菌的生长[161,164,165]。由于其体积小、净电荷正、两相性等特点，能够插入细菌膜内，与细菌膜中带负电荷的脂多糖(如脂多糖)[160-162,164]相互作用[166]。这可能导致细菌质膜的渗透和破坏[166,167]。最近的研究证实了速蛋白酶的抗菌活性[168,169]，并表明这些化合物还具有抗病毒[170]、抗寄生虫[171]和抗癌作用[172]。

碧萝藻中的生物活性化合物

螯合岩类Pycnogonida(源自古希腊语单词')pyknos'表示' thick '和'gony(代表“膝盖”，指的是它们腿上关节的形状)包含了大约2000种海洋节肢动物，分为10个科，表面上与蜘蛛相似[173]。这些所谓的海蜘蛛在世界上许多地方都能见到，包括澳大利亚、新西兰、美国的太平洋海岸、地中海、加勒比海以及北极和南极[174]。大多数相对较小(腿跨度小于1厘米)，身体非常纤细，由四节段的头胸组成，有四对过长而纤细的腿[175]。然而，一些北极物种-如属的成员ColossendeisJarzinsky, 1870 (Pantopoda: Colossendeidae) -相对巨大，腿跨度为4至5厘米[176]。

碧萝蛛缺乏专门的呼吸或排泄结构，通过身体和腿的表面积扩散来交换气体和释放废物[175]。雄性通常使用位于爪子和行走腿之间的特殊腿来携带和孵化受精卵[175]。虽然有少数物种以藻类为食，但大多数都是纯肉食性的，要么以海绵、苔藓动物、刺胞动物和多食动物为食，要么以海底的尸体为食[177]。它们大多通过长喙吸食软体猎物的汁液，但也有一些种类会把猎物撕成小块吃掉[177]。碧cnogonids在它们的腿上有一种致残的毒药，用于攻击猎物和保护自己[175]，不幸的是，这是不恰当的描述。据报道，一些物种还能产生科学和临床上有趣的物质，如真菌菌素样氨基酸。

新型防紫外线化妆品:类真菌菌素氨基酸是小的(< 400da)次级代谢物，通常由生活在高日照环境中的(海洋)生物产生[178]。它们由具有多种取代基的环己酮或环己亚胺环组成[179]，并通过有效吸收紫外线辐射和清除自由基来保护细胞免受突变[178,180]。真菌素类氨基酸也有助于提高对干燥、盐胁迫和热胁迫的耐受性[178,180]。这些化合物已在多种海洋生物中被发现，如真菌、海洋异养细菌、蓝藻和真核海洋无脊椎动物[181]。各种菌孢素类氨基酸，如孢粉氨酸，卟啉-334，和shinorine也已在碧萝碧类如Achelia spicataHodgson, 1915 (Pantopoda: Ammotheidae)(图10)[182]。鉴于真菌素类氨基酸的显著品质，这些节肢动物物种可能成为制备新型紫外线防护化妆品的天然成分的重要来源[178]。

图10。海蜘蛛Achelia spicata霍奇森，1915(碧cnogonida, Pantopoda: Ammotheidae)(来自:https://goo.gl/images/T4dEiC)

多足纲

节肢动物亚门(arthropod subphylum Myriapoda)由16,000多个陆生物种组成，是后生动物亚门中种类最多的动物之一[183]。这个名字来源于希腊单词“murios表示“10,000”和“阿“足”，指的是它们的许多四肢，这是这类动物的一个显著特征[185]。然而，多足纲动物的腿数量一般在10条以下到750条之间[184]。多足纲动物的身体细长，由两部分组成，头部和躯干由许多未融合在一起的节段组成，典型的有许多腿，一对天线，一对下颌骨和原始的眼睛[184]。身体覆盖着一层坚硬的外骨骼，由蛋白质和几丁质组成，在多足类动物蜕皮和生长时，这些外壳会周期性脱落[184]。生长是通过增加节段和连续蜕皮的腿进行的，这一过程在性成熟后仍在继续[184]。

多足类多见于潮湿的土壤、落叶、石头和木头下的潮湿位置[185]。各种种类的蜈蚣都是食草性的，许多是食性的，在分解腐烂的植物材料方面发挥着重要作用，但大多数蜈蚣都积极捕食猎物[185]。多足纲动物的大小范围从小到近乎显微镜的Pauropoda和Symphyla[186]到30厘米长的千足虫Illacme plenipesCook & Loomis, 1928 (Siphonorhinidae)在美国加利福尼亚州发现，约有750条腿，被认为是“世界上腿最长的动物”[187]。然而，已灭绝的千足虫属Arthropleura石炭纪晚期(3.15 - 2.99亿年前)的Meyer, 1854(已灭绝纲Arthropleuridea)体型巨大，长达3米，宽达46厘米[188]。大多数多足类动物通常被认为对人类没有危险，但许多会产生有毒分泌物，导致皮肤暂时起泡和变色[49-51]。

多足纲可分为现存的四个纲，相对较小的Pauropoda和Symphyla，以及两个最突出的类群，Chilopoda或蜈蚣，Diplopoda或千足[189]。Pauropoda(来自希腊语单词'pauro'表示' few '和'阿'代表' foot ')是千足虫的姐妹群，包括12科约830种[186]。它们没有眼睛，柔软的圆柱形身体长度不到两毫米，是白色或棕色的[186]。Symphyla(源自希腊语单词')syn和"门“with”和“types”，分别反映了该类群与多足类和昆虫的亲缘关系)在世界范围内分为两个科，约有30种无眼物种[186]。它们表面上看起来像蜈蚣，但它们是半透明的，体型更小，体长可达2至10毫米[186]。下面，从蜈蚣和千足虫这两个医学上最重要的类群中，详细介绍了一些临床重要的生物活性化合物。

七足科植物的生物活性化合物

Chilopoda(来自希腊语单词'kheilos和"阿分别表示“嘴唇”和“脚”，因为最前面的一对腿有颚状的附属物)或“蜈蚣”(源自拉丁语“石胡荽属”，意为“百足的”)，由五个现存目中约3,300个已描述的物种组成[190]。这些生物的特征是有非常多的节，通常超过100个，除了头部和尾部的一些节外，每个身体节都有一对腿[190]。它们的大小从霍夫曼矮蜈蚣不等Nannarrup hoffmaniFoddai, Bonato, Pereira和Minelli, 2003(土象类:甲头甲科)，很少长到12毫米[191]，秘鲁巨型黄腿蜈蚣蜈蚣giganteaLinnaeus, 1758 (Scolopendromorpha: Scolopendridae)，长度可能超过30厘米[192]。然而，它们都有巨大的有毒附属物，称为肢肢或毒爪，这是躯干上第一对行走腿的修改[193]。

蜈蚣是比较快的，一般在夜间捕食，主要以其他小型节肢动物为食，但相对较大的代表的蜈蚣目攻击并以蝙蝠、老鼠和其他小型哺乳动物、蛇、青蛙和蟾蜍以及鸟类为食[194,195]。在所有情况下，猎物都是被通过毒牙注入毒液杀死的[194,195]。毒液通过位于每个爪尖附近的孔分泌，该孔与其中一个毒腺相连[196]。毒液也用于防御各种脊椎动物和无脊椎动物，如猫鼬、老鼠、蝾螈、甲虫和蛇[194,195]。

人类经常被蜈蚣蛰伤，特别是在热带和亚热带地区，那里有许多这种生物[197]。幸运的是，由于蜈蚣中毒而导致人类死亡的报道很少，而且大多数可归因于继发感染[198]。然而，被蜈蚣咬伤，尤其蜈蚣Spp .可引起剧烈疼痛，伴有局部红斑、水肿、硬化和坏死，在某些情况下可引起头痛、不适和头晕[197,199]，但也有报道称可出现更严重的(血流动力学)症状[200]和过敏反应[201]。

最近对蜈蚣毒素武器库的研究——特别是对蜈蚣脊椎蜈蚣家族和单一蜈蚣种类的研究——表明，这些症状在很大程度上可归因于毒素组成的数十种生物活性蛋白质、多肽和酶[194,195]。其中一些能够调节离子通道，另一些具有抗菌特性，还有一些具有诱导作用在体外抗癌作用[194,195]。由于这些原因，蜈蚣毒液的成分可以作为开发大量新型疗法的先导化合物[194,195]。值得注意的是中国红头蜈蚣肢解脊柱蜈蚣L. Koch, 1878 (Scolopendromorpha: Scolopendridae)(图11)在远东传统医学中用于治疗痉挛、儿童惊厥、癫痫、有毒结节和白喉等疾病已有数百年历史[202]。

图11。中国红头蜈蚣肢解脊柱蜈蚣L. Koch, 1878(足足纲，足足纲:足足科)(来自:https://goo.gl/images/W3LVsh)

改进的止痛剂:在蛇毒中发现了多种具有离子通道调节特性的神经毒性肽S. S. mutilans[203-205]和巨大的越南蜈蚣S. S. dehaani勃兰特，1840[206]。其中一些结构独特的多肽靶向纳摩尔范围内的电压门控钠、钾和钙通道[203-206]。其中一些具有潜在的杀虫能力[205]，而另一些则表现出血小板聚集、抗凝血和磷脂酶A₂和胰蛋白酶抑制活性[205]。

在更有趣的成分中S. S. mutilans其中神经肽为μ-SLPTX-Ssm6a[206]、κ-SLPTX15-Ssd1a[204]和RhTx[205]。μ-SLPTX-Ssm6a可选择性地有效抑制钠离子通道，在化学诱导疼痛的啮齿动物模型中比吗啡产生更强的镇痛效果，在热和酸诱导疼痛的啮齿动物模型中与吗啡产生类似的镇痛效果[207]。κ-SLPTX15-Ssd1a可有效阻断广泛表达的K_V2.1有助于控制神经元兴奋性的通道[204,208]。RhTx快速与辣椒素受体TRPV1离子通道(一种对热非常敏感的多模态痛觉感受器)高亲和力结合，在正常体温下通过靶向该通道的热激活机制引起极度疼痛[205]。

这些观察表明S. S. mutilans毒液成分可能成为开发新型镇痛药的先导化合物。例如，μ-SLPTX-Ssm6a可以像吗啡一样有效地治疗慢性疼痛，但没有吗啡的副作用[207]。重要的是，由于具有外周靶点，μ- slptx - ssm6基镇痛药可以静脉注射、皮下注射或口服给药，而不是鞘内给药，就像从海锥螺毒液中提取的ziconide针对中枢神经系统中的离子通道[209]一样。此外，关于RhTx肽和受体TRPV1离子通道的更详细信息可能使结构修饰的RhTx分子的构建成为可能，它可以缓解疼痛而不是引起疼痛[205]。

Centipede-derived抗生素:近年来，已经从蛇毒中鉴定出了一些抗菌肽S. S. mutilans．到目前为止，这些包括脊柱侧肽、脊柱侧菌素、脊柱侧菌素和乳铁蛋白b样肽。这些化合物中有几种对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌以及真菌表现出强大的活性，同时不引起或仅引起中度溶血[210-216]。这些化合物的作用机制可能包括在活性氧[214]积累后激活一种潜在的新型凋亡通路[217]，与真菌或细菌表面结合并与某些膜成分相互作用[211,218,219]，和/或细胞膜上孔隙的形成[215]。

除了上述的“天然”抗菌肽外，还有一些合成的S. S. mutilans已合成的肽显示出广泛的抗菌活性，而不会对小鼠红细胞产生毒性[220]。此外，从印度-缅甸蜈蚣的提取物中鉴定出一种名为lacrain的新肽蜈蚣viridicornisNewport, 1844 (Scolopendridae)，仅对革兰氏阴性细菌有活性，对人类红细胞也没有影响[221]。因此，蜈蚣抗菌肽既可以作为筛选的候选化合物，也可以作为开发更有效抗生素的先导化合物。

新型抗癌药物:一些研究也报道了蜈蚣提取物的抗癌作用。例如，乙醇提取物S. S. mutilans抑制培养的A375细胞人黑素瘤细胞的增殖，并将其抑制在细胞周期的S期[222]。此外，提取物显著诱导细胞凋亡，与抗凋亡蛋白Bcl-2的表达降低和促凋亡蛋白Bak、Bax和Bad的表达增加有关[222]。随后的研究表明蜈蚣提取物对过表达表皮生长因子受体(EGFR)的肿瘤细胞尤其有效，如A431人表皮样癌和HEK293/EGFR人胚胎肾细胞[223]。这种效应归因于EGFR通路的调节及其参与凋亡的下游因子[223]。

这些结果与早期在宫颈癌小鼠模型中发现的结果一致，宫颈癌的生长被乙醚和醇提取物抑制s . s .多姆斯[224]。对这些行为负责的化合物仍有待确定。然而，阳离子抗菌肽脊柱侧链菌素VIIs . s .多姆斯在培养的U937和Jurkat白血病细胞中诱导坏死细胞死亡，可能是通过与细胞表面的磷脂酰丝氨酸相互作用[225]。从蜈蚣中分离出的一种喹啉生物碱jineol显示(适度)在体外对A-549腺癌人肺泡基底上皮细胞、SKOV-3人卵巢癌细胞、sk - mel2人黑色素瘤细胞、XF-498人胶质母细胞瘤细胞和HCT-15人结直肠癌细胞的细胞毒性[226]。因此，尽管还有很多工作要做，但这些数据表明蜈蚣可能含有具有潜在抗肿瘤作用的化合物，并支持了这些节肢动物物质具有此类作用的先前说法[202]。

双足科植物的生物活性化合物

Diplopoda(源自希腊语单词')diplous和"阿，分别表示“双”和“足”，表明在大多数节段上存在两对腿)或千足虫(由拉丁词根组成的复合词)。亲手“一千和”pes'代表足)包含超过8000个已描述的物种，是多足类中物种最丰富的一类[227]。双足类通常比七足类有更多的节段和附肢[228,229]。如上所述，加州千足虫是双足纲的一种即plenipes它有750条腿，是地球上腿数量最多的动物[187]。

千足虫和蜈蚣通常共享相同的栖息地[230]，但它们在两个主要方面彼此不同。首先，与蜈蚣不同的是，千足虫的身体节是在早期发育时由两个相邻的胚胎节融合形成的，在成年时每个节有两对腿[228,229]。其次，千足虫的速度一般比蜈蚣慢，没有尖牙，主要以落叶和碎屑为食，而不是捕食猎物[230]。然而，许多千足虫会从靠近腿部的身体两侧的厌恶腺中释放出恶臭、难吃或有毒的物质，以防御蚂蚁、甲虫、食肉昆虫、蜘蛛、蛞蝓以及各种鸟类、哺乳动物、爬行动物和两栖动物等捕食者[229]。

Millipede-derived抗生素:如本文“背景”部分所述，千足虫的化学防御之一是氰化氢气体，主要由Polydesmida成员产生[50,51]。不同的分类类群也产生各种其他防御性化学物质，如生物碱(由Glomerida和Polyzoniida目[231,232]);酚类化合物(Callipodida[233]和Julida[234,235]目);以及苯醌类(特别是螺旋体目、螺旋体链肽目[236,237]和Julida目[234,235])。

氰化氢气体干扰细胞呼吸，显然是剧毒[238];生物碱可能对潜在的捕食者有威慑作用[239];酚类化合物可能由于其突兀的气味而起到有效的驱蚊作用[240];苯醌类具有强烈的刺激性，到达眼睛时可引起皮肤染色和灼烧，以及流泪、角膜炎和角膜溃疡[38,241]。由于这些原因，各种哺乳动物和鸟类用某些千足虫自我涂抹，即。这种行为被认为是为了使体外寄生虫远离它们的皮肤而进化出来的[53,242,243]。支持这一理论的是千足虫的分泌物对蚊子的强大威慑作用。

聚合的研究数据[244-246]表明，某些多粘胶虫和朱利德千足虫的防御性分泌物也具有重要的抗菌、抗寄生虫和抗真菌的特性。苯醌类尤其如此[51,237,247,248]。值得注意的是，防御分泌中的两种主要醌Pachyiulus hungaricus(Karsch, 1881) (Julida, Julidae)(图12)，2-甲基-1,4，-苯醌和2-甲氧基-3-甲基-1,4-苯醌具有重要的抗菌和抗真菌活性，包括抗甲氧西林耐药活性金黄色葡萄球菌[249]。这些观察结果表明，来自千足虫的抗微生物醌类化合物可能是一类新型抗生素的先导化合物。

图12．的千足虫Pachyiulus hungaricus(Karsch, 1881)(双足纲，Julida: Julidae)(来自:https://goo.gl/images/bmSEy6)

结束语

本文综述了蜘蛛、蝎子、马蹄蟹、海蜘蛛、蜈蚣和千足虫中一些可用于治疗的生物活性化合物。对这些化合物的进一步探索可能会导致开发有价值的药物，用于治疗勃起疾病[76-78]、肉毒中毒[97,98]、恶性肿瘤[114,116,222,223]、自身免疫性疾病[133]、微生物[161,165,210,215,245]和寄生虫感染[147]、慢性疼痛[207]，以及改进的细菌内毒素检测[159]和创新防晒霜[178]。考虑到全球勃起疾病[250]、自身免疫性疾病[251]和癌症[252]的高发病率，生物恐怖主义的全球威胁[99]，以及微生物[253]和寄生虫感染[254]对现有药物的耐药性不断增加，这些进展是非常必要的。重要的是，这些化合物对特定分子靶点的非常高的特异性和效力可能保证极好的治疗效果和最小的毒性。

丰富的节肢动物在其有毒的分泌物中产生了极其多样的潜在治疗成分，这可能会产生大量其他临床有用的化合物。一些例子是蜘蛛和蝎子毒液中的成分用于治疗心律失常、中枢神经系统退行性疾病、哮喘和中风[194,255-260]。其中一些物质还可能导致重要的工业应用。例如，许多蜘蛛毒液对昆虫是致命的，但对脊椎动物无害，可能是一种污染较小的传统农药替代品[261]，而蜘蛛丝中的2-吡咯烷酮n antipodiana可能会开发出一种新的人类使用的驱虫剂[45]。值得注意的是，相对最近发现的小甲壳类动物Remipedia[262]似乎能产生一种独特的消化酶和神经毒素鸡尾酒，使猎物瘫痪[26]，这暗示着存在更多基于节肢动物的特殊生物活性分子。

对这些新药发现和开发工作至关重要的是，确定毒液中的主要成分及其在人类细胞中的特定分子靶点，以便获得先导化合物，随后可以改进为临床前和临床研究的候选化合物。幸运的是，当代分子生物学技术能够快速生产足够的重组毒素以及许多类似物，最终设计出“理想”药物[263,264]。可以肯定地说，这些发展将在不久的将来出现。

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