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关键字

急性咳嗽，咳嗽计数，右美沙芬，儿科研究

引言和研究目标

氢溴酸右美沙芬(DXM)是一种镇咳剂，用于大多数非处方咳嗽和感冒药普遍公认安全有效(GRASE)的基础上回顾成人临床资料[1]。客观的咳嗽计数监测被认为是在成人研究中证明DXM疗效的合适工具，因为急性咳嗽的自发缓解和较高的安慰剂反应[2-4]。当这项儿童初步研究开展时，还没有得到充分验证的、适合儿童急性咳嗽的临床评估工具。因此，本研究旨在测试各种客观和主观评估工具的可行性，包括咳嗽计数监测，以评估儿童咳嗽。此外，收集到的数据将用于确定未来研究的适当样本量和疗效终点。本研究项目的最终目标是提供DXM对儿童人群中普通感冒引起的急性咳嗽的有效性的证据。

方法

这项随机、平行组、双盲、安慰剂对照的初步研究比较了单剂量dxm15mg与安慰剂对普通感冒引起的急性咳嗽儿童的疗效。计划选取240名6-11岁的儿童作为样本。符合条件的受试者在筛查前不超过10天出现感冒症状，在基线咳嗽计数期的最后30分钟内至少咳嗽了5次。符合条件的受试者被随机分配到10毫升剂量的DXM HBr 7.5 mg/5mL或匹配的安慰剂糖浆，比例为1:1。

在1小时基线和6小时剂量后评估期间的咳嗽通过持续的数字音频和视频记录，同时受试者和父母/照顾者被限制在检查室中。至少一个全方位的外部麦克风被放置在受试者座位附近。训练有素的评估人员使用专门的压缩软件从音频记录中量化个人咳嗽，视频记录提供了支持性文件。采用负二项回归模型对咳嗽计数数据进行分析。结果以DXM与安慰剂的比值比和95%置信区间(CI)和p值表示。该模型包括治疗、地点、基线咳嗽次数;用曝光时间的对数作为偏移量参数。

在给药后的每一个小时，受试者评价:你在过去的一个小时咳嗽了多少次?”，使用5分制的分类量表(0=完全不咳嗽，1=一点点，2=一点点，3=一些，4=很多)和11分制的数字量表(0=根本不咳嗽，10=经常咳嗽)。研究人员以脚本方式对主观评价问题进行管理，家长可协助完成。在给药后6小时内，平均每小时咳嗽频率的基线变化(语言和数字刻度)。根据方差分析模型的最小二乘均值计算治疗差异、95% CI和p值。该模型包括治疗术语、地点和相应的基线咳嗽评分。

在评价期结束时的全球评价中，各科目被评为:“你在过去6小时咳嗽了多少次?”，使用之前的分类量表。他们还认为:“从你今天早上醒来到现在，你的咳嗽好了多少?”，使用不同的分类尺度(0=一点也不好，1=稍微好一点，2=稍微好一点，3=好一点，4=好很多)。这些数据通过Cochran-Mantel-Haenszel检验进行分析，采用修正ridit评分按站点分层。使用伽马统计量及其标准误差计算两两治疗差异的95% CI。

结果

该研究由Schulman联合IRB公司(辛辛那提，OH)批准，并在2010年12月至2011年3月期间在四个地点进行，符合良好临床实践指南。由父母/照料者提供书面知情同意，并要求每个儿童同意。由于方法和操作上的问题，该研究在240名计划受试者中只有不到一半的人参加时终止。

在107名受试者中，52名受试者服用15毫克的DXM, 55名受试者服用安慰剂。研究人群包括46.7%的男性和53.3%的女性，平均年龄8.9岁(范围:6 - 11岁)。大多数受试者是白人(60.7%)，其次是黑人(30.8%)，混合种族(5.6%)，亚洲人(1.9%)和美国原住民(0.9%)。由于一个试验点的规程遵守问题，两名受试者被排除在疗效分析之外。

6h评估期内，DXM和安慰剂的总咳嗽次数平均值(±标准差)分别为190.9±190.6和238.7±252.3。与安慰剂相比，DXM估计的17%的咳嗽率降低没有统计学意义(0.83,95% CI [0.59 - 1.15];p = 0.252)。从咳嗽的主观评估中没有检测到治疗差异(表1)。然而，考虑到受试者登记在计划样本量的45%时终止，本初步研究不足以检测到治疗差异。

端点	恶唑 (n = 53)	DXM (n = 52)	DLSM	95%可信区间	P值*
每小时评估__
“你在过去的一个小时咳嗽了多少次?”(口头规模)	1.3 (1.1)	1.1 (1.1)	-0.26	-0.60, 0.08	0.134
“你在过去的一个小时咳嗽了多少次?”(数值刻度)	2.8 (2.5)	2.5 (3.1)	-0.49	-1.43, 0.45	0.304
全球评估
“你在过去6小时咳嗽了多少次?”	3.1 (0.9)	3.0 (1.3)	0.09	-0.21, 0.39	0.523
“从你今天早上醒来到现在，你的咳嗽好了多少?”	2.9 (1.0)	2.7 (1.3)	-0.06	-0.35, 0.24	0.796
* p<0.05有统计学意义 __第1小时至第6小时基线测量变化的平均值报告为平均值(标准误差)。 关键字:CI -置信区间，DXM -右美沙芬，LSM -最小二乘均值，PBO -安慰剂

在DXM组(n=9)和安慰剂组(n=4)中报告了13个不良事件(ae)。盲目调查人员将所有的不良事件分为轻度或中度，没有一个被认为与治疗有关。四名接受DXM的受试者(三名头痛，一名头晕)和没有接受安慰剂的受试者在神经系统疾病分类中报告了ae。

讨论和结论

由于与数字音频记录相关的方法和操作问题，该单剂量先导研究提前终止，导致计划只纳入45%的受试者。具体来说，背景噪音被记录在录音中，因为考场的隔音性能不佳。这种噪音干扰了压缩软件，在某些情况下被算作咳嗽;因此，咳嗽计数数据是不可靠的。此外，通过视频发现了四项违反协议的父母强迫孩子在基线期间咳嗽的行为。因此，用这种方法收集咳嗽计数被认为是不可行的儿童，因为外部噪音和必须将儿童限制在诊所的环境中七个小时。

研究的其他局限性包括主观咳嗽评估没有在儿童中得到充分验证，由工作人员在家长的帮助下进行评分。这些主观评估都没有在方案中为受试者资格规定的最低评分，因此检测治疗差异所需的检测灵敏度可能不够。

总之，由于无法预见的方法问题，需要对现有的研究设计进行实质性修改，因此终止了这项试点研究。因此，对这些研究结果应谨慎解读。尽管如此，在设计第二项先导研究时，该研究的关键知识得到了解决，该研究使用了超过24小时的流动咳嗽监测装置和在儿童中验证的主观咳嗽评估，以评估多剂量DXM[5]的有效性和安全性。

信息披露

该研究由辉瑞消费者医疗保健公司与美国消费者医疗保健产品协会(CHPA;华盛顿特区)，它提供了所有的研究经费。该评论的起草工作也得到了工作组的资助，并得到了CHPA顾问Cathy K. Gelotte的书面支持。当这项研究进行时，所有作者都是辉瑞消费者保健公司的员工。s.m.、l.b.和S.J.目前持有辉瑞公司的股票，E.T.目前持有葛兰素史克公司的股票。

参考文献

1. 卫生与公众服务部非处方人类用感冒、咳嗽、过敏、支气管扩张剂和平喘药产品;OTC抗咳药品的最后专著。美联储Regist52: 30042 - 30057。(Crossref)
2. Eccles R(2020)咳嗽中的强大安慰剂效应:与治疗和临床试验的相关性。肺198: 13-21。(Crossref)
3. Parvez L, Vaidya M, Sakhardande A, Subburaj S, Rajagopalan TG(1996)人体内止咳剂的评价。Pulm杂志9: 299 - 308。(Crossref)
4. Pavesi L, Subburaj S, Porter-Shaw K(2001)计算机咳嗽采集系统在急性咳嗽客观监测中的应用和验证:一项meta分析。胸部120: 1121 - 1128。(Crossref)
5. 右美沙芬儿童急性咳嗽研究(2022)ClinicalTrials.gov，标识:NCT02651116，注册于2016年1月8日。2022年2月4日进入。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02651116