编辑信息
主编
文章类型
研究文章
出版的历史
收稿日期:2018年7月2日
录用日期:2018年7月11日
发布日期:2018年7月13日
版权
©2018 Karen AK。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章,该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是要注明原作者和来源。
引用
陈晓明,陈晓明,王晓明,等。(2018)曲妥珠单抗治疗HER2肿瘤的临床研究。科学通报5:doi: 10.3969 /JTS.1000269
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
电子邮件:aa
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
临床研究理事会/临床监测研究计划,Leidos生物医学研究公司,弗雷德里克国家癌症研究实验室,美国
美国国立卫生研究院CCR/NCI泌尿生殖系统恶性肿瘤科
美国国立卫生研究院临床中心(CC)核医学、放射学和成像科学部
美国国立卫生研究院CCR/NCI妇女恶性肿瘤科
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
美国国立卫生研究院CCR/NCI妇女恶性肿瘤科
美国国立卫生研究院CCR/NCI放射肿瘤学分会
美国国立卫生研究院癌症治疗与诊断部和CCR/NCI
美国国立卫生研究院CCR/NCI泌尿生殖系统恶性肿瘤科
美国国立卫生研究院CCR/NCI病理实验室
美国国立卫生研究院临床中心(CC)核医学、放射学和成像科学部
美国国立卫生研究院CCR/NCI放射肿瘤学分会
分子成像计划(MIP),癌症研究中心(CCR)/国家癌症研究所(NCI),美国国立卫生研究院(NIH)
DOI: 10.15761 / JTS.1000269
作品简介:过表达人上皮受体2 (HER2)或表现出其原癌基因扩增或突变的肿瘤预后较差。使用曲妥珠单抗和/或其他HER2靶向治疗可以提高HER2(+)肿瘤患者的总生存率,因此准确识别可能受益的患者至关重要。我们报告了显像剂的0期研究,111In-CHX-A”二乙三胺五醋酸曲妥珠单抗,用于已知HER2状态的患者,以评估其安全性和生物分布,并获得关于其提供准确、全身、非侵入性方法来确定HER2状态的能力的初步数据。
方法:111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗在现场进行放射标记,并缓慢输注到11例接受单次(n=5)或多次(n=6) -相机(n=6)和/或SPECT (n=8)成像的患者中。
结果:没有发现安全问题。除1例患者外,所有患者的视觉和半定量成像数据与组织HER2表达谱一致。生物分布在初始成像时间点(3.3h)显示强烈的肝脏活性峰值,估计平均时间-活性曲线(TAC)的单相间隙拟合t1/2= 46.9 h (R2= 0.97;95%CI 41.8 ~ 53h)。这是随后是高胃肠道活动,52h达到高峰。线性回归预测GI清除率为201.2h (R2= 0.96;95%CI 188.5 ~ 216.9h)。血池的活动性较低,在初始图像上达到最大值。非线性回归拟合投影t1/2= 34.2 h (R2= 0.96;95%CI 25.3 ~ 46.3h)。假设全身间隙线性,线性回归预测完全消除(x截距)在256.5人力资源(R)2= 0.96;95%CI 186.1 ~ 489.2h)。
结论:111in - chx - a“-DTPA曲妥珠单抗可以安全地在人类中成像。生物分布允许进行视觉和半定量分析,结果与11例患者中10例的组织表达谱一致。知识的进步和对病人护理的影响使用现成的组件和现场放射性标签111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗SPECT成像可能提供一种经济、无创的方法来检测HER2过表达。
分子成像,赫赛提,曲妥珠单抗,HER2,医学,肿瘤成像,CHX-A“-DTPA
原癌基因HER2/neu(又名c- erbb - b2)的扩增可增加人上皮受体2 (HER2)跨膜蛋白受体的数量[1,2]。作为上皮生长因子受体(EGFR)亚群(erbB1-4,又称EGFR/HER1、HER2、HER3和HER4)的成员,HER2是一种185kD跨膜受体酪氨酸激酶(TK)[3],具有突出的膜外结合域(EBD)、疏水跨膜组分和较小的胞内(细胞质)组分,其中包含TK结构域。虽然它没有已知的天然配体。HER2可以与其他EGFR成员自二聚化或异二聚化[4],实现自磷酸化并激活TK结构域,启动下游细胞内信号转导途径,调节细胞增殖、代谢和细胞存活[3]。虽然HER2是正常细胞功能所必需的[5],但其在乳腺及其他肿瘤中的过表达[6]与细胞凋亡减少[7]、血管生成增加[8]、进展转移[9.10]、复发[11]及整体预后较差[12]有关。
曲妥珠单抗,一种148kDa人源化单克隆抗体,选择性特异性结合(kd=5nM)[13]到两个抑制肿瘤增殖的HER2细胞外近膜位点。结合还会诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖细胞介导的吞噬(ADCP)[14,15]。曲妥珠单抗目前仅被fda批准用于肿瘤过表达HER2的患者。在乳腺癌中,它被批准用于辅助治疗或转移性治疗,可以单独使用,也可以联合使用[16]。它也被批准用于特定的一线联合治疗
转移性胃或胃食管交界处腺癌[16]。
自曲妥珠单抗获批以来,出现了其他几种针对HER2的治疗方法,包括:拉帕替尼(Tykerb),帕妥珠单抗(Perjeta),阿多-曲妥珠单抗emtansine (Kadcyla)和neratinib (Nerlynx))。随着HER2靶向治疗的发展,人们越来越希望准确、无创地确定原发性和转移性肿瘤的HER2状态。目前,HER2肿瘤表达水平的测定,阳性/HER2(+)或阴性/HER2(-),需要使用免疫组织化学(IHC)和/或在细胞膜上直接可视化过表达HER2的肿瘤组织原癌基因erbb -b2扩增的鉴定[2]采用荧光法原位杂交(FISH)或类似的方法。尽管有标准化的检测方法和统一的解释建议[17-20],诊断的可变性仍然存在。组织样本必然受到活检的需要和采样误差的限制,由于肿瘤内和肿瘤间的异质性,导致HER2阳性的低估偏差[21]。
我们用铟的放射性同位素对曲妥珠单抗进行放射性标记(111可以通过平面全身或SPECT成像。111In的平均物理半衰期为t1/2) 67.9h,因此185MBq剂量允许在整个成像期间(1周)对曲妥珠单抗的摄取和清除进行成像。先前的报告111In-DTPA和111In-MX-DTPA-trastuzumab已经发表,显示出令人鼓舞的结果[22-24]。采用新型无环双功能螯合物(BFC): 2-[[(1R)-2-[双(羧甲基)氨基]环己基]-[(2S)-2-[双(羧甲基)氨基]-3-(4-异硫氰酸atop苯基)丙基]氨基]乙酸,594.6 g/mol,通常简称为CHX-A”-DPTA[25]。其强大的金属螯合基团和化学活性官能团使其能稳定地结合各种金属放射性核素(111在,90/86Y,212/213Bi,177Lu)转化为蛋白质,允许诊断和治疗应用。它的血清稳定性高于其2。[26nd代前身Mx-DTPA(替克坦)用于临床90b细胞淋巴瘤的放射免疫治疗[27]。CHX-A”-DPTA在以往的临床试验中没有出现安全性问题[28-30],现在CHX-A”-DPTA已经商业化,基本上取代了Mx-DTPA。
我们提出了第0阶段的初步结果111in - chx - a”-DTPA曲妥珠单抗在癌症患者中的成像研究,包括其安全性、生理生物分布随时间的评估,以及病变摄取与病理HER2状态的比较。
符合条件的参与者年龄≤18岁,有原发性或转移性癌症病史(黑色素瘤、基底细胞癌、肉瘤或淋巴瘤除外),以及放射学上可识别的实体瘤≥1.5cm, IHC和/或FISH表达HER2,或有可进行此类分析的肿瘤标本。该研究得到了当地研究审查委员会(IRB)的批准。获得了所有参与者的知情同意。
共纳入13例患者:中位[最小,最大]年龄为56[35,68]岁,体重为73 [56.9,76.8]kg。成像人群对癌症进行了高度预处理,并表现为局部复发和/或转移性癌症:8例患者患有转移性乳腺癌,2例患者患有转移性非小细胞肺癌(NSCLC), 1例患者患有转移性膀胱癌。人群包括3例HER2(-)和8例HER2(+)患者。8名患者先前有曲妥珠单抗暴露,3名患者在整个研究过程中接受曲妥珠单抗治疗。患者未使用非放射性标记抗体进行预处理。111在-CHX-A " -DTPA曲妥珠单抗静脉注射10-15分钟,然后冲洗生理盐水。在每次成像之前和期间进行潜在不良反应的持续评估和常规安全监测。使用Millipore Sigma (St. Louis, MO, USA)的HER2 ELISA试剂盒对患者血浆中的“脱落”EBD进行评估。30d后采集血样111通过HPLC (NCT01445054)评估In-CHX-A“- dtpa -曲妥珠单抗输注的免疫原性(评估实验放射性示踪剂的潜在抗体)。患者人群的进一步详情载于(表1)
表1。患者及肿瘤特点
提供所有影像患者的临床、病理和影像学资料。所有患者之前均接受过化疗。3名患者在研究期间接受曲妥珠单抗治疗,8名患者此前接受过曲妥珠单抗治疗。病理检查HER2阳性8例,HER2阴性3例。一名非小细胞肺癌患者(011)在CT和111In - chx - a”- dtpa曲妥珠单抗成像上有明确的右肺病变,但基于心包液样本的病理显示为HER2(-),因此被指定为成像假阳性。来自右肺肿块的组织因不足以进行HER2分析而提交审查。活检的肿瘤中有6个是原发肿瘤,在入组前手术切除。仅4例患者的组织标本为肿瘤影像。测定血浆中HER2细胞外结合域(EBD)水平;然而,与病理或影像学HER2结果没有明显的相关性。 (一个低于定量水平<8.2 pg/ml
b接受AdHER2疫苗的患者也参加了一项单独的临床试验:在1-3+ HER2/Neu表达的成人肿瘤中表达人HER2/Neu ECTM的腺病毒转导的自体树突状细胞疫苗的I期研究。ClinicalTrials.gov ID: NCT01730118
D =多西他赛,T =曲妥珠单抗,P =帕妥珠单抗)。
ID |
年龄 |
性别 |
癌症 |
目前的化疗 |
影像学目标病变 |
尺寸(厘米) |
脱落HER2 EBD (pg/ml)平均值[SD] |
试件位置 |
包含IHC |
鱼比 |
病理学HER2 |
成像HER2 |
001 |
52 |
F |
乳房 |
弗隆 |
Paraspinal质量 |
6.1 |
53.3 (0.4) |
左乳房肿块 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
002 |
58 |
F |
肺 |
拉帕替尼+卡培他滨 |
左上肺 |
5.6 |
26.9 (6.6) |
左乳房肿块 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
003 |
67 |
米 |
肺 |
埃罗替尼 |
左胸腔积液 |
3.5 |
BLQ一个 |
胸膜液体 |
2 + |
2.8 |
+ |
+ |
004 |
53 |
米 |
乳房 |
特罗凯 |
左后下肺 |
4.4 |
1215.1 (58.1) |
左肺肿块 |
3 + |
4.3 |
+ |
+ |
006 |
68 |
F |
乳房 |
吉西他滨,D + T |
左肺肿块 |
4.0 |
742.3 (22.8) |
左乳房肿块 |
3 + |
4.7 |
+ |
+ |
007 |
56 |
F |
乳房 |
免洗期 |
肝 |
3.0 |
BLQ |
肝脏质量 |
1/2 + |
1.6 |
- |
- |
009 |
48 |
F |
乳房 |
T +肚脐 |
胸骨 |
1.5 |
38.9 (0.58) |
胸骨(肿块FNA) |
3 + |
2.5 |
+ |
+ |
010 |
62 |
F |
乳房 |
XRT,卡培他滨 |
右髂旁结 |
1.8 |
BLQ |
左乳房肿块 |
1 + |
NA |
- |
- |
011 |
35 |
F |
肺 |
AdHER2疫苗b |
右上肺 |
2.0 |
BLQ |
心包积液 |
2 + |
1.22 |
- |
+ |
012 |
43 |
米 |
膀胱 |
AdHER2疫苗b |
微光/膀胱 |
3.7 |
18.1 (0.60) |
膀胱 |
3 + |
0.85 |
+ |
+ |
013 |
61 |
F |
乳房 |
D + t + p |
对肺 |
1.6 |
BLQ |
左胸 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
外部病理报告用于确认恶性肿瘤并确定HER2状态以纳入研究。最后一名患者于2014年入组,采用2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理学家学会(CAP)推荐的乳腺癌HER2评估标准[31]。要求取未染色的切片或组织块进行现场重复HER2检测。如果没有,则对现有幻灯片进行审查以确保准确性。现场HER2的指定被认为是“基本事实”。
非放射性标记前体bfc抗体复合物CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗[NSC 741820]是根据良好生产规范(GMP) (Goodwin Biotechnology, Plantation, Florida)合成的,由美国国家癌症研究所癌症诊断和治疗部癌症治疗评估项目提供。放射性标记与111InCl(在稀氯化氢溶液中)现场进行,如先前发表的[32]。111在-CHX-A”-DTPA中,曲妥珠单抗[NSC 740377]的放射化学纯度评估,>95%;化学质量,<200ug (<1/100th(临床治疗剂量)和放射性,~185MBq。每个患者剂量的小剂量用于计数、无菌性评估和鲎试剂(LAL)检测内毒素和其他病原体相关分子模式(PAMPs)。
全身平面成像(西门子ECAM, v6.5.9.12, 8cm/min,矩阵:512 × 1024 × 16, MCA IN-111进行2窗口/1通道)和/或区域SPECT (Siemens ECAM, v6.5.9.12,矩阵:128 × 128,16位,2能量窗口,滤波后反投影(FBP)重建)或SPECT/CT (Phillips Healthcare Precedence 16P, v1.0,矩阵:128 × 128,16位,2能量窗口,迭代重建)。同一患者的所有成像均在同一台相机上进行,规定成像时间为2-4h、24h、48h、72h和168h。(图1)
图1所示。协议示意图
目视判读由至少2名经验丰富的核医学阅读者进行,他们不知道HER2状态,但知道患者入组前确定的放射学“靶病变”的位置。成像目标并不总是病理HER2测定的病灶。如果有病灶,通过视觉分析认为患者在影像学上为HER2(+)111在-CHX-A " -DTPA中,曲妥珠单抗摄取大于背景,与常规影像学上的病变相对应。如果在任何成像时间点未发现非生理性局灶性摄取,则认为患者为HER2(-)。
使用80%的“最大像素阈值”工具(MIM 6.71)为每位患者识别最多3个潜在病变,并为每位患者创建感兴趣区域(roi)。所得ROI仅包括用户确定区域内前20%值内像素的活动值。我们使用ROI的平均活性来表示最大活性,限制对噪声的敏感性。正常的器官摄取是通过在脾脏、肝脏、肺、脑、血池(BP)和软组织(ST)的均匀区域内直径1-2cm的ROI来定义的。还绘制了额外的roi,以包含肝脏,全胃肠道(GI)轨道,整个小肠(SI)和全身(WB)内的总活性。对于平面图像,使用前后投影值的几何平均值,除非已知焦点位于更前面或更后面,在这种情况下,使用来自各自图像的平均ROI值。作为有限视场(FOV)的3D模式,仅对躯干进行SPECT成像(不包括大脑和下肢)。只有在整个躯干成像时才定义替代的WB ROI。曲妥珠单抗不能穿过完整的血脑屏障,在平面成像上,大脑中没有特定的活性,靶病变也不在大脑中,因此躯干ROI是对全身摄取的合理估计。记录每个时间点所有roi的最大值、最小值、中位数、平均值、标准差(SD)和总计数。所有的成像数据都经过衰减校正到注射时间,从而代表了生理生物分布。
平面和SPECT?光子成像都对获得半定量参数提出了挑战,部分原因是由于软组织衰减、高噪声、低计数率、呼吸伪影、部分体积、溢出效应等校正的局限性。为了限制这些影响,并允许在患者和成像期间进行比较,将代表性器官的ROI值归一化为ST的ROI值。选择ST摄取是因为它最不可能有特异性摄取,并且对血液活性差异不太敏感(这取决于曲妥珠单抗的血液水平(包括冷的和放射性标记的)),但仍然依赖于患者的身体习惯,注射剂量,时间和成像平台。对于局灶性病变,使用肿瘤与背景的比值(T:B)(由于背景组织分布的差异),比值截止值≥1.5用于指定病变HER2(+)。对在多个时间点接受影像学检查的患者的每个ROI创建时间活动曲线(TACs)。
由于患者人数较少,未对患者进行统计学比较。曲线拟合使用基于单指数、线性回归和基于梯形的曲线下面积(AUC)估计的非线性回归。对于非线性回归,t1/2,R2和95%置信区间(CI)报告,对于线性回归,x截距R2, 95% CI均有报道。使用Prism GraphPad 7.01进行统计和绘图。
共纳入13例患者;然而,只有11个被成像。1例患者在接受治疗前退出111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗和另一名患者接受了该剂量,但在成像前因疾病死亡(死亡原因确定与研究显像剂无关)。用于病理HER2指定的组织样本分别在成像前<3个月(2例)、< 6个月(4例)、<12个月(8例)和>12个月(3例)获得。只有4例患者在成像前0.7、3、10和22个月获得组织样本。虽然没有统计评估,(表1)EBD水平似乎与病理或影像学阳性无关。由于我们的结果的单位不在先前出版物报道的范围内(pg/ml vs ng/ml或μg/ml)[30-32],我们对HER2(+)患者进行了进一步的验证试验补充数据(S1)。量表的差异可能是由于所使用的检测抗体。
所有临床剂量的平均放射化学纯度均>95% (99.25%,SD 0.69%)。(表2)无菌试验显示,14天后没有生长,LAL试验在所有患者剂量中均为阴性。安全性实验室结果在当前治疗过程的预期值范围内。30天随访血清/血浆样本未发现特异性抗体形成的证据。对患者血液样本的分析显示,从细胞成分分离后,血浆中的活性大于90%,与先前的报道一致[33]。
表2。111In-CHX-A"-DTPA曲妥珠单抗给药剂量
12例患者接受111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗输注;然而,一名患者(008)在成像前死于她的疾病。所有临床剂量均符合质量控制验收标准,放射化学纯度>95%,化学质量<200μg
111In-CHX-A”二乙三胺五醋酸曲妥珠单抗 |
|||||
放射化学纯度(%) |
给药剂量 |
||||
患者ID |
即时薄层色谱法 |
纸色谱法 |
活动(兆贝可) |
质量(µg) |
比活性(MBq/µg) |
001 |
98.8 |
98.05 |
186.85 |
69.75 |
2.68 |
002 |
99.4 |
99.70 |
142.82 |
159.96 |
0.89 |
003 |
99.9 |
99.09 |
185 |
70.13 |
2.64 |
004 |
99.1 |
99.36 |
161.69 |
161.41 |
1.00 |
006 |
99.9 |
98.09 |
188.7 |
126.48 |
1.49 |
007 |
One hundred. |
100.00 |
189.81 |
136.50 |
1.39 |
008# |
One hundred. |
98.50 |
179.08 |
144.20 |
1.24 |
009 |
99.4 |
99.16 |
186.48 |
168.58 |
1.11 |
010 |
One hundred. |
99.50 |
184.63 |
88.65 |
2.08 |
011 |
99.4 |
98.13 |
128.39 |
160.38 |
0.80 |
012 |
One hundred. |
100.00 |
173.53 |
157.68 |
1.10 |
013 |
97.9 |
98.70 |
193.88 |
104.54 |
1.85 |
平均(SD) |
99.48 (0.64) |
99.02 (0.72) |
[20.5] [au:] MBq |
129.0 (36.8) |
1.52 (0.6) |
111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗平均给药剂量为174.5 [123.4-194.2,SD 21.3]MBq,平均质量为133 [70-169,SD 37.5]μg。(表2)1例患者在输液过程中出现1级味觉障碍,并自行消退。6例患者在多个时间点进行了全身平面成像,5例患者进行了躯干SPECT/CT成像,2例患者同时进行了平面和SPECT成像。并非所有患者都能在所有计划的时间点成像,4例患者仅接受了单次SPECT/CT图像。同一病人的所有成像都是在同一台摄像机上进行的。
6例患者可获得多次平面成像数据。(图2A)显示了一个HER2真阳性患者的影像系列。(图2B)显示了每个患者的T:B参数曲线图,以及所有通过成像指定为HER2(+)的患者的平均值.所有患者的视觉和图像分析结果一致。所有组织HER2(+)患者在最初的2-4h成像时,T:B >1.5。虽然T:B值随时间有轻微变化,但所有时间点的HER2(+)病变均>1.5。目视分析最迟在48-72小时确定HER2(+)病变。除1例患者外,所有患者的图像和组织HER2标记一致。(表1)该患者为转移性NSCLC,病理标准为HER2(-)(基于心包积液样本:HER2 +, FISH 1.2);然而,右肺病变局灶性摄取是明显的,在72h时间点最明显,阳性T:B值为6.7,其余时间点>1.5。该亚组的第二位HER2(-)患者没有可见的病灶摄取,靶病变部位的ROI维持在T:B <1.5(真阴性)。第三例HER2(-)患者在注射后72h进行SPECT/CT单时间点检查,T:B为0.87(真阴性)。(图3A)显示了成像/病理假阳性患者的图像(图3B)一个影像/病理阴性患者的例子(真阴性)。
图2一个.HER2真阳性患者的平面影像随时间的变化
乳腺癌患者静脉注射186.8 MBq (69.7μg) 111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗(23.7分钟全身获取,1.3mm/s, 1.85m)后的平面成像。HER2(+)左侧棘旁肿块(下一行的“目标”)显示局灶111In-CHX-A“曲妥珠单抗摄取。右额骨(L1)和右髋关节(L2)的其他突出病灶与患者已知的转移性骨病一致。其余的分布是生理性的,在所有患者中都可以看到:示踪剂在肝脏(白色箭头)和大肠(黑色箭头)积累,没有明显的大脑或心脏摄取。Times表示注射后的时间。图像缩放仅代表生物变化。没有描述放射性衰变。在171.5h时间点成像质量下降是由于计数过低
图2 b。目标肿瘤到背景(T:B)时间活动曲线(TACs)
6例接受连续平面成像的患者的靶肿瘤到背景(T:B)时间活动曲线(TACs)。粗虚线为患者001 (2a)的TAC。图中的符号表示仅在单个时间点成像的患者的T:B。3例HER2(-)患者中仅有2例L:B <1.5。所有HER2(+)患者的比值均高于1.5的临界值
图3。假阳性
一名35岁非小细胞肺癌女性患者入组我们的研究,基于心包积液活检(HER2 2+;FISH比值1.22)。静脉注射128.4MBq[160.4ug] 111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗成像后71小时,右上肺病变(靶病变)在融合SPECT/CT、SPECT和低衰减CT矢状投影上很容易看到(窄箭头)。肿瘤与背景之比为6.7。较宽的箭头表示肝脏
图3 b。真正的负
56岁女性,转移性乳腺癌,在低剂量CT扫描(下图)上表现为大的低密度肝脏病变(左边窄箭头)。活检未见HER2过表达(her1 +;鱼1.6)。189.8MBq[136.5μg]输注后173h的SPECT图像。111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗与肝脏背景相比无显著摄取(顶部SPECT和中间融合SPECT/CT图像)。病灶与背景之比为0.85。右侧较宽的箭头表示脾脏。部分可能由于呼吸运动而出现一些不正确的定位
在最初的成像时间点,肝脏、脾脏、BP和BM都有明显的活动。平均BP:ST随时间减小,拟合为单相衰减(t)1/2=34.2h, 95%CI 25.3 ~ 46.3h;R2= 0.96)。(图4A)平均脾脏:ST TAC呈轻度变化,最小下降后呈上升趋势。WB、肝脏和胃肠道总计数按注射剂量归一化后的平均tac如图4B所示。按注射剂量归一化的平均肝活性TAC (ID)在初始图像(平均3.3h)达到峰值,使用估计为t的非线性回归拟合单相衰减1/2=46.9h (95%CI 41.8 ~ 53h;R2= 0.97)。曲线下面积(AUC)为WB活性的平均肝分数(每个患者在每个时间点测量的平均值)评估显示,3.3h时的峰值分数为0.47,AUC总占WB AUC的48.9% [95%CI 33.6至64.2%]。GI分数在51.7h达到峰值,WB分数为0.39,随着时间的推移,估计GI贡献了经衰减校正的总WB活性的51% [95%CI为44.1至58%]。(图4C)从活动峰值(51.7小时)开始的线性回归估计完成GI清除的时间为201.2小时(95%CI 188.5至216.9小时);R2= 0.963)。在初始时间点之后,平均WB活性开始下降。线性回归拟合估计完成清关256.5h, 95%CI 186.1 ~ 489.2h;R2= 0.967。(图4B)在所有时间点上,两名患者在72h时仅在小肠出现轻度摄取,胆囊清晰可见。在最初的图像上可以看到肾脏,但随着时间的推移,肾脏的摄取很少。整个骨盆只有轻度摄取(不包括肠道)。
图4一.血池:软组织比值(BP:ST)时间活性曲线(TACs)
每个患者在多个时间点成像的血压:ST比的单独tac。实线表示非线性回归单指数拟合(GraphPad Prism v7.01)。拟合参数:R2= 0.96;t1/2 = 34.2h[95%置信区间:25.3 ~ 46.3h]
图4 b.衰变修正了总活度曲线
经过衰减校正的全身(WB)活动随时间的变化用粗虚线表示,两侧的细虚线是标准偏差(在患者中)。经衰减校正的胃肠道总时间和肝脏总时间活动曲线(TACs)分别用虚线开圆和虚点开方表示,竖线表示个体患者数据之间的标准差。实线是WB和GI的线性回归拟合和肝脏的非线性回归单衰减拟合
图4 c。肝脏和胃肠道对腐烂的部分贡献纠正了全身计数
个体患者经衰变校正的总胃肠道径迹和总肝脏活性与经衰变校正的WB活性之比的平均值。竖条表示标准差(跨患者)。这些不是GI和肝脏总活性按注射剂量归一化的图(见图4B),而是GI和肝脏分别对全身活性的部分贡献。曲线下面积(AUC)值的比较显示,肝脏和胃肠道在整个成像时间内贡献了50%的全身活动。细线表示WB TAC的标准偏差
HER2过表达存在于许多恶性肿瘤中[34],并可能对HER2定向治疗有反应,如曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、阿多曲妥珠单抗、埃坦辛和奈拉替尼。随着越来越多的治疗方法在HER2(+)患者中显示出有效性,开发一种全球性、非侵入性但准确的方法来识别可能受益的患者变得更加重要。尽管ASCO和CAP对乳腺癌组织HER2表达水平的测定(最近更新于2016年)[35]和fda批准的检测方法/试剂盒的可用性[16]提出了共识建议,但合规性仍受到质疑。一项比较中央和地方实验室的研究显示,一致性率仅为72%[18]。由于标本质量[36]、肿瘤异质性[37]、抗体选择[17]、染色后间隔时间[38]和解释性主观性[39]等原因可能导致的差异,在复杂的过程中,不一致性是固有的。
我们的数据支持这样一个概念,即全身成像可以帮助非侵入性评估HER2在多个病变中的表达。文献报道显示HER2在原发肿瘤和转移灶中的表达不一致率很高[21],这为转移性疾病患者进行全身评估提供了依据。111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗在没有预先给药曲妥珠单抗的情况下表现出优异的成像特征。该药的安全性非常好,没有2级或更大的不良事件。所有病例的目视分析和半定量分析结果一致,并与患者的病理HER2结果比较良好(11例患者中有10例符合)。唯一的不匹配是假阳性,其中用于HER2(-)指定的组织不是来自目标病变。对右肺肿块进行了穿刺活检,但样本不足以进行HER2检测。鉴于肿瘤内部和肿瘤之间的异质性频率,尽管在心包积液上指定HER2(-),但转移性肺灶很可能表现出HER2过表达。
先前关于HER2显像剂的报道主要集中在血浆药代动力学和病变摄取上。有了成像技术,就有可能追踪生物分布111In-CHX-A -DTPA曲妥珠单抗随时间的变化。我们的血压清除率估计(t1/21.4d)与先前公布的数据一致,显示血浆清除率为1.7d / t1/2曲妥珠单抗剂量为10mg[13]。文献还表明,血液清除是双相的(开始快速α相,随后缓慢的β相清除),时间较长1/2随给药剂量增加而升高。每天给药50mg, t1/2发表的是5.8d血浆,在低治疗剂量(2mg/kg)后的负荷剂量t1/2平均值5.84d,范围1 ~ 32d[13]。由于我们没有预先给药任何曲妥珠单抗,并且平均给药放射标记剂量为133ug,因此我们的发现与快速α-期一致。在我们的方案中,只有1例曲妥珠单抗治疗水平的患者进行了多个时间点成像,因此未对曲妥珠单抗患者的血压值进行亚组分析。不幸的是,我们没有测量曲妥珠单抗的血液水平,所以比较111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗血药浓度分布不可能。
与许多其他基于抗体的显像剂一样,肝胆排泄明显(约占全身清除率的540%),导致腹部/骨盆的肝脏和胃肠道活动高;然而,肝脏和胃肠道的活性分布是暂时分开的。(图4)双时间点成像和适当的图像缩放可以克服肝脏、腹部和骨盆病变分类的潜在局限性。肝脏对t的清除很快1/2估计为~2d(尽管95%CI延长至~6d)。预计胃肠道清除率更长,估计为8.3 3d。我们的数据表明,有一种重要的替代消除途径,因为约50%的全身活性未被计算在内。假设全身消除是线性的,我们的数据预测~11d达到完全清除(WB TAC线性回归的x截距),尽管这个估计存在显著的可变性,因为95%CI的高端为25d。我们的估计受到少量受试者和时间点的限制:成像仅为7d。GI和WB活动的线性间隙假设可能不合适。ADCP和ADCC都是曲妥珠单抗的已知作用机制,随着时间的推移,脾脏摄取缓慢增加的趋势与抗体调理一致。由于在较晚的时间点血压较低,通过调理和/或吞噬作用延长的GI摄取可能有助于通过非线性排泄途径延长消除时间。
虽然其他一些有前途的药物正在开发中,使用抗体片段、纳米体和其他更小的实体来提高清除率,但我们将比较限制在已发表的用于人类的放射性标记曲妥珠单抗显像剂。(表3)先前有报道称,HER2(+)乳腺癌患者计划接受曲妥珠单抗治疗,通常采用负荷剂量的“冷”(非放射性标记)曲妥珠单抗,使用SPECT和PET放射性核素与全曲妥珠单抗螯合进行成像。预给药冷曲妥珠单抗的目的是减少肝脏对初始快速(α)血液清除组分的可视化,并允许曲妥珠单抗双相血液清除较长β组分的成像[13]。
两个Periket al。[22]李建军等.[24]描述了成像研究使用111已知HER(+)乳腺癌患者在显像剂输注前给予冷曲妥珠单抗的in - dtpa曲妥珠单抗。而佩里克没有讨论生物分布等.[22]他们关注的是心脏摄取,发表的图像显示肝脏活性高,肝脏肿块的视觉识别显示放射性核素潴留明显较高,尽管高背景活性(和曲妥珠单抗预处理),但仍可以看到HER(+)肝脏病变。Gaykemaet al。在曲妥珠单抗治疗前和治疗后进行成像,报告治疗后可测量的变化(<20%),并且随着输注后成像时间的延长,肿瘤可见性总体改善。他们观察到治疗后患者高血池持续72小时,并建议在4天后进行影像学检查。黄et al。[23]描述111in - mxdtpa曲妥珠单抗成像在相似的患者群体中,同样用冷曲妥珠单抗进行预处理。随着时间的推移,他们估计了血浆t1/2β225小时,比我们估计的要长得多;然而,由于我们没有给出预剂量,我们的数据预计将代表更快的t1/2α组件。事先有生物分布的文件111In-MxDTPA - - -90y - mxdtpa -曲妥珠单抗相似,如果不完全相同,他们报告了基于治疗性放射性核素的器官吸收剂量90Y(β-发射器)。用111在曲妥珠单抗药物中,肝脏和心肌都是接受剂量最高的3个器官之一。
Dijkerset al。证实血液清除率依赖于曲妥珠单抗血药浓度使用89Zr-N-SucDf-trastuzumab (89Zr t1/2=78.4h)。他们的数据显示,肿瘤摄取不依赖于剂量,但正常器官分布/清除是[40]。在另一项研究[41]中,接受PET成像的患者只有37 MBq89Zr-N-SucDf-trastuzumab IV具有良好的成像质量。与SPECT相比,该方式具有更高的灵敏度和分辨率,尽管所给剂量的放射性较低,但仍能产生更高质量的定量图像。基于初始数据(n=2),他们得出结论,曲妥珠单抗预剂量为10mg是不够的,因为随后的快速α期血液清除率不允许足够的血液活性来摄取肿瘤(虽然在1例患者中未见病变,但在2例患者中可见多个病变)nd病人)。他们的动物研究(上图)和我们的结果都挑战了这一假设。根据临床影像学,他们得出结论,应在给药后4-5天进行影像学检查。89zr - n - sucdf -曲妥珠单抗的生物分布有效地降低了背景,增加了肿瘤与背景的比值,同时为PET成像保留了足够的放射性。虽然我们的数据显示快速的血液清除和最初的高肝脏摄取,但肝脏清除是快速的,随后是显著的GI分布。一致或轻度增加的T:B值允许我们成像的所有HER2(+)患者的肿瘤可视化和测量。我们的数据显示成像>72小时后111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗给药可能由于背景降低而改善可视化。尽管进一步的研究可能会证明添加冷曲妥珠单抗是有益的,但显然无论如何都需要延迟成像。
我们的数据和上述报告中发现的T:B随时间的稳定或增加与肿瘤保留一致HER2 EBD -111曲妥珠单抗或-89Zr - N-SucDf-trastuzumab细胞内或肿瘤表面的复合物不受血液清除的影响。体内证据表明,HER2(+)细胞转运HER2(-)曲妥珠单抗复合物的方式不同于HER2(-)细胞。HER2(+)细胞保留ebd -曲妥珠单抗复合物,允许减少降解并将其循环到表面,而后者在内吞作用后将复合物输送到溶酶体降解途径。[42]除了最初存在更多的HER2受体(~106对于HER2 3+细胞),这种保留和再循环增加了曲妥珠单抗停留的持续时间
细胞内/细胞外[42],增加信号。
唐格等.HER2(+)胃食管癌患者在曲妥珠单抗预给药后成像的研究报告89Zr-N-SucDf-trastuzumab[43]。他们测量的中位血浆清除率和WB清除率预测高于我们的。由于抗体剂量较高,预计血压清除率较慢,并可能导致WB清除率延长,但我们的估计是基于少数采用非定量成像方法(tac是由平面图像构建的)的患者及其估计
表3。曲妥珠单抗放射标记临床研究的比较
作者 |
代理 |
t1/2(h) |
肿瘤类型 |
n |
HER2状态 |
曲妥珠单抗pre-dose |
服用剂量 |
病变可见性 |
接受最高剂量的器官 |
111In-DTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
17 |
所有3 + |
4毫克/公斤 |
100 - 150年兆贝可/ 5毫克 |
14/15患者中至少有1例出现新病变 |
na |
|
Gaykema等。[2]1 |
111In-DTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
12 |
+ |
每周4mg/kg + 2mg/kg |
100 - 150年兆贝可/ 5毫克 |
25 |
肝、脾、心肌 |
111In-MxDTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
8 |
≥3 + |
4-8mg /公斤 |
185兆贝可/ 10毫克 |
至少1 /7的患者 |
心肌,肝脏,肾脏2 |
|
Dijkers等[4] |
89Zr-N-SucDf-trastuzumab |
78.4 |
乳房 |
14 |
+ |
10[n=2], 50[n=5]或10毫克[n=7] |
38.4[1.6]兆贝可/ 1.5毫克 |
6/12例患者出现所有病变 |
na |
O'Donoghue等人[5] |
89Zr-N-SucDf-trastuzumab |
78.4 |
食道癌 |
10 |
3 + 2 (n = 8) +鱼+ (n = 2) |
50毫克 |
184(182至189)MBq /3mg |
至少1 / 8的患者 |
肝脏,心肌,肾脏 |
Tamur等。[6] |
64Cu-DOTA曲妥珠单抗 |
12.7 |
乳房 |
6 |
3 + 2 (n = 5) +鱼+ (n = 1) |
86.2±6.3μg |
126±8兆贝可 |
至少1 /6的患者有9/11病变 |
心肌、肝、脾 |
本文数据 |
111In-CHX-A”二乙三胺五醋酸曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳腺癌(n=8),非小细胞肺癌(n=2),膀胱(n=1) |
11 |
2+FISH+(n=1) HER2(-)(n=3) |
129.02[36.8]μg |
175.7[20.3]兆贝可 |
10/11与病理相符 |
肝,肠,心肌 |
Na =不可用;1患者群体与上述相同;2剂量计算方法90Y |
目前关于放射标记曲妥珠单抗临床成像的出版物受到患者数量少、患者准备和成像方案变化的限制。本研究是唯一纳入HER2(-)患者的研究,2个研究中有1个没有给予额外的非放射性标记曲妥珠单抗。尽管存在许多不一致之处,但放射标记曲妥珠单抗的HER2成像在PET或SPECT下是安全可行的;然而,需要在更大的患者群体中进行进一步的验证研究
64Cu-DOTA曲妥珠单抗PET/CT也在6例乳腺癌患者(3例原发性和3例转移性HER2(+)疾病)中进行了研究,所有患者在PET/CT上至少可见1个病变[44]。这是唯一一项使用整个曲妥珠单抗成像而不预先使用冷曲妥珠单抗的放射性示踪剂研究;然而,6例患者中有4例接受了曲妥珠单抗治疗。报道的时间生物分布64Cu-DOTA曲妥珠单抗与111In-CHX-A -DTPA曲妥珠单抗,可能是由于DOTA螯合物。肝脏和膀胱活动高,肝脏随时间缓慢升高。部分原因可能是由于时间较短1/2的64Cu (12.7h), 2天是该药物的推荐成像时间。的另一份已发表报告64Cu-DOTA曲妥珠单抗在乳腺癌转移性脑病变中的应用;然而,短期内很难将非特异性积累与血脑屏障破坏和特异性结合区分开来[45]。患者人群似乎与先前的报告重叠。就像89Zr,衰变发射只有22.8% PET可成像β+, ?=0.22MeV (78.2% EC, 99% γ-发射?=909keV via)89米Zr衰变),64Cu释放18% PET可成像β+, ?=0.28 MeV (39% β-?=190keV和76%EC ?=183-581keV),较短的t1/2的64铜提出了关于其作为全抗体如曲妥珠单抗标签的适用性的问题。
而可用性和生产成本89Zr和64Cu可能会限制临床快速采用,它们既安全又敏感。111in - chx - a“-DTPA曲妥珠单抗是一种合理且经济可行的显像剂,安全性和敏感性(基于这项小型试点研究),尽管分辨率有限。这种前体非常稳定,可以长期储存。需要进一步的研究来评估血浆曲妥珠单抗浓度与生物分布以及图像引导活检之间的关系111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗作为成像生物标志物。较高的曲妥珠单抗浓度和/或与其他HER2靶向药物联合使用对生物分布的影响可能会产生许多有用的信息。这些问题对于规划靶向治疗放射药物剂量学也至关重要。
111in - chx - a“-DTPA曲妥珠单抗可以在不添加非标记曲妥珠单抗的情况下安全地给药和成像。11例患者中有10例的目视分析与病理HER2一致。初步数据表明,客观测量T:B比³1.5似乎是定义成像HER2阳性的合理截止值。成本相对较低、可获得性好、易于合成、化学纯度高、比活性高,结合这一首次人体成像研究结果111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗全身成像HER2表达为未来更大规模的临床验证研究奠定了基础。111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗可能是临床上有用的HER(+)肿瘤诊断和/或治疗性放射性药物。
在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年赫尔辛基宣言及其
后来的修正案或类似的道德标准。
我们非常感谢Barbara Porter-Croft博士所做的编辑工作。
该试验回顾性注册于ClinicalTrials.gov NCT01445054,发布于2011年10月3日。
查看补充数据研究文章
收稿日期:2018年7月2日
录用日期:2018年7月11日
发布日期:2018年7月13日
©2018 Karen AK。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章,该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是要注明原作者和来源。
陈晓明,陈晓明,王晓明,等。(2018)曲妥珠单抗治疗HER2肿瘤的临床研究。科学通报5:doi: 10.3969 /JTS.1000269
美国国立卫生研究院国立癌症研究所癌症研究中心分子成像项目临床医师,10中心博士,B3B401,马里兰州贝塞斯达20892,美国
表1。患者及肿瘤特点
提供所有影像患者的临床、病理和影像学资料。所有患者之前均接受过化疗。3名患者在研究期间接受曲妥珠单抗治疗,8名患者此前接受过曲妥珠单抗治疗。病理检查HER2阳性8例,HER2阴性3例。一名非小细胞肺癌患者(011)在CT和111In - chx - a”- dtpa曲妥珠单抗成像上有明确的右肺病变,但基于心包液样本的病理显示为HER2(-),因此被指定为成像假阳性。来自右肺肿块的组织因不足以进行HER2分析而提交审查。活检的肿瘤中有6个是原发肿瘤,在入组前手术切除。仅4例患者的组织标本为肿瘤影像。测定血浆中HER2细胞外结合域(EBD)水平;然而,与病理或影像学HER2结果没有明显的相关性。 (一个低于定量水平<8.2 pg/ml
b接受AdHER2疫苗的患者也参加了一项单独的临床试验:在1-3+ HER2/Neu表达的成人肿瘤中表达人HER2/Neu ECTM的腺病毒转导的自体树突状细胞疫苗的I期研究。ClinicalTrials.gov ID: NCT01730118
D =多西他赛,T =曲妥珠单抗,P =帕妥珠单抗)。
ID |
年龄 |
性别 |
癌症 |
目前的化疗 |
影像学目标病变 |
尺寸(厘米) |
脱落HER2 EBD (pg/ml)平均值[SD] |
试件位置 |
包含IHC |
鱼比 |
病理学HER2 |
成像HER2 |
001 |
52 |
F |
乳房 |
弗隆 |
Paraspinal质量 |
6.1 |
53.3 (0.4) |
左乳房肿块 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
002 |
58 |
F |
肺 |
拉帕替尼+卡培他滨 |
左上肺 |
5.6 |
26.9 (6.6) |
左乳房肿块 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
003 |
67 |
米 |
肺 |
埃罗替尼 |
左胸腔积液 |
3.5 |
BLQ一个 |
胸膜液体 |
2 + |
2.8 |
+ |
+ |
004 |
53 |
米 |
乳房 |
特罗凯 |
左后下肺 |
4.4 |
1215.1 (58.1) |
左肺肿块 |
3 + |
4.3 |
+ |
+ |
006 |
68 |
F |
乳房 |
吉西他滨,D + T |
左肺肿块 |
4.0 |
742.3 (22.8) |
左乳房肿块 |
3 + |
4.7 |
+ |
+ |
007 |
56 |
F |
乳房 |
免洗期 |
肝 |
3.0 |
BLQ |
肝脏质量 |
1/2 + |
1.6 |
- |
- |
009 |
48 |
F |
乳房 |
T +肚脐 |
胸骨 |
1.5 |
38.9 (0.58) |
胸骨(肿块FNA) |
3 + |
2.5 |
+ |
+ |
010 |
62 |
F |
乳房 |
XRT,卡培他滨 |
右髂旁结 |
1.8 |
BLQ |
左乳房肿块 |
1 + |
NA |
- |
- |
011 |
35 |
F |
肺 |
AdHER2疫苗b |
右上肺 |
2.0 |
BLQ |
心包积液 |
2 + |
1.22 |
- |
+ |
012 |
43 |
米 |
膀胱 |
AdHER2疫苗b |
微光/膀胱 |
3.7 |
18.1 (0.60) |
膀胱 |
3 + |
0.85 |
+ |
+ |
013 |
61 |
F |
乳房 |
D + t + p |
对肺 |
1.6 |
BLQ |
左胸 |
3 + |
NA |
+ |
+ |
表2。111In-CHX-A"-DTPA曲妥珠单抗给药剂量
12例患者接受111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗输注;然而,一名患者(008)在成像前死于她的疾病。所有临床剂量均符合质量控制验收标准,放射化学纯度>95%,化学质量<200μg
111In-CHX-A”二乙三胺五醋酸曲妥珠单抗 |
|||||
放射化学纯度(%) |
给药剂量 |
||||
患者ID |
即时薄层色谱法 |
纸色谱法 |
活动(兆贝可) |
质量(µg) |
比活性(MBq/µg) |
001 |
98.8 |
98.05 |
186.85 |
69.75 |
2.68 |
002 |
99.4 |
99.70 |
142.82 |
159.96 |
0.89 |
003 |
99.9 |
99.09 |
185 |
70.13 |
2.64 |
004 |
99.1 |
99.36 |
161.69 |
161.41 |
1.00 |
006 |
99.9 |
98.09 |
188.7 |
126.48 |
1.49 |
007 |
One hundred. |
100.00 |
189.81 |
136.50 |
1.39 |
008# |
One hundred. |
98.50 |
179.08 |
144.20 |
1.24 |
009 |
99.4 |
99.16 |
186.48 |
168.58 |
1.11 |
010 |
One hundred. |
99.50 |
184.63 |
88.65 |
2.08 |
011 |
99.4 |
98.13 |
128.39 |
160.38 |
0.80 |
012 |
One hundred. |
100.00 |
173.53 |
157.68 |
1.10 |
013 |
97.9 |
98.70 |
193.88 |
104.54 |
1.85 |
平均(SD) |
99.48 (0.64) |
99.02 (0.72) |
[20.5] [au:] MBq |
129.0 (36.8) |
1.52 (0.6) |
表3。曲妥珠单抗放射标记临床研究的比较
作者 |
代理 |
t1/2(h) |
肿瘤类型 |
n |
HER2状态 |
曲妥珠单抗pre-dose |
服用剂量 |
病变可见性 |
接受最高剂量的器官 |
111In-DTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
17 |
所有3 + |
4毫克/公斤 |
100 - 150年兆贝可/ 5毫克 |
14/15患者中至少有1例出现新病变 |
na |
|
Gaykema等。[2]1 |
111In-DTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
12 |
+ |
每周4mg/kg + 2mg/kg |
100 - 150年兆贝可/ 5毫克 |
25 |
肝、脾、心肌 |
111In-MxDTPA曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳房 |
8 |
≥3 + |
4-8mg /公斤 |
185兆贝可/ 10毫克 |
至少1 /7的患者 |
心肌,肝脏,肾脏2 |
|
Dijkers等[4] |
89Zr-N-SucDf-trastuzumab |
78.4 |
乳房 |
14 |
+ |
10[n=2], 50[n=5]或10毫克[n=7] |
38.4[1.6]兆贝可/ 1.5毫克 |
6/12例患者出现所有病变 |
na |
O'Donoghue等人[5] |
89Zr-N-SucDf-trastuzumab |
78.4 |
食道癌 |
10 |
3 + 2 (n = 8) +鱼+ (n = 2) |
50毫克 |
184(182至189)MBq /3mg |
至少1 / 8的患者 |
肝脏,心肌,肾脏 |
Tamur等。[6] |
64Cu-DOTA曲妥珠单抗 |
12.7 |
乳房 |
6 |
3 + 2 (n = 5) +鱼+ (n = 1) |
86.2±6.3μg |
126±8兆贝可 |
至少1 /6的患者有9/11病变 |
心肌、肝、脾 |
本文数据 |
111In-CHX-A”二乙三胺五醋酸曲妥珠单抗 |
67.9 |
乳腺癌(n=8),非小细胞肺癌(n=2),膀胱(n=1) |
11 |
2+FISH+(n=1) HER2(-)(n=3) |
129.02[36.8]μg |
175.7[20.3]兆贝可 |
10/11与病理相符 |
肝,肠,心肌 |
Na =不可用;1患者群体与上述相同;2剂量计算方法90Y |
目前关于放射标记曲妥珠单抗临床成像的出版物受到患者数量少、患者准备和成像方案变化的限制。本研究是唯一纳入HER2(-)患者的研究,2个研究中有1个没有给予额外的非放射性标记曲妥珠单抗。尽管存在许多不一致之处,但放射标记曲妥珠单抗的HER2成像在PET或SPECT下是安全可行的;然而,需要在更大的患者群体中进行进一步的验证研究
图1所示。协议示意图
图2一个.HER2真阳性患者的平面影像随时间的变化
乳腺癌患者静脉注射186.8 MBq (69.7μg) 111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗(23.7分钟全身获取,1.3mm/s, 1.85m)后的平面成像。HER2(+)左侧棘旁肿块(下一行的“目标”)显示局灶111In-CHX-A“曲妥珠单抗摄取。右额骨(L1)和右髋关节(L2)的其他突出病灶与患者已知的转移性骨病一致。其余的分布是生理性的,在所有患者中都可以看到:示踪剂在肝脏(白色箭头)和大肠(黑色箭头)积累,没有明显的大脑或心脏摄取。Times表示注射后的时间。图像缩放仅代表生物变化。没有描述放射性衰变。在171.5h时间点成像质量下降是由于计数过低
图2 b。目标肿瘤到背景(T:B)时间活动曲线(TACs)
6例接受连续平面成像的患者的靶肿瘤到背景(T:B)时间活动曲线(TACs)。粗虚线为患者001 (2a)的TAC。图中的符号表示仅在单个时间点成像的患者的T:B。3例HER2(-)患者中仅有2例L:B <1.5。所有HER2(+)患者的比值均高于1.5的临界值
图3。假阳性
一名35岁非小细胞肺癌女性患者入组我们的研究,基于心包积液活检(HER2 2+;FISH比值1.22)。静脉注射128.4MBq[160.4ug] 111In-CHX-A”-DTPA曲妥珠单抗成像后71小时,右上肺病变(靶病变)在融合SPECT/CT、SPECT和低衰减CT矢状投影上很容易看到(窄箭头)。肿瘤与背景之比为6.7。较宽的箭头表示肝脏
图3 b。真正的负
56岁女性,转移性乳腺癌,在低剂量CT扫描(下图)上表现为大的低密度肝脏病变(左边窄箭头)。活检未见HER2过表达(her1 +;鱼1.6)。189.8MBq[136.5μg]输注后173h的SPECT图像。111In-CHX-A“-DTPA曲妥珠单抗与肝脏背景相比无显著摄取(顶部SPECT和中间融合SPECT/CT图像)。病灶与背景之比为0.85。右侧较宽的箭头表示脾脏。部分可能由于呼吸运动而出现一些不正确的定位
图4一.血池:软组织比值(BP:ST)时间活性曲线(TACs)
每个患者在多个时间点成像的血压:ST比的单独tac。实线表示非线性回归单指数拟合(GraphPad Prism v7.01)。拟合参数:R2= 0.96;t1/2 = 34.2h[95%置信区间:25.3 ~ 46.3h]
图4 b.衰变修正了总活度曲线
经过衰减校正的全身(WB)活动随时间的变化用粗虚线表示,两侧的细虚线是标准偏差(在患者中)。经衰减校正的胃肠道总时间和肝脏总时间活动曲线(TACs)分别用虚线开圆和虚点开方表示,竖线表示个体患者数据之间的标准差。实线是WB和GI的线性回归拟合和肝脏的非线性回归单衰减拟合
图4 c。肝脏和胃肠道对腐烂的部分贡献纠正了全身计数
个体患者经衰变校正的总胃肠道径迹和总肝脏活性与经衰变校正的WB活性之比的平均值。竖条表示标准差(跨患者)。这些不是GI和肝脏总活性按注射剂量归一化的图(见图4B),而是GI和肝脏分别对全身活性的部分贡献。曲线下面积(AUC)值的比较显示,肝脏和胃肠道在整个成像时间内贡献了50%的全身活动。细线表示WB TAC的标准偏差