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摘要

尤文氏肉瘤是一种恶性肿瘤，主要发生在白人男孩，影响原始间充质细胞。导致这种癌症的主要基因改变是ewsr1.-FLI1编码嵌合蛋白的易位，其可以干扰其他基因转录。与二次突变相关的这种异常产生疾病表型，影响骨骼和软组织。为了诊断目的，需要组织化学和解剖病理学检查。治疗基于与放射治疗和手术相关的辅助化疗，意图根除局部肿瘤和转移细胞，该细胞通常在肺中膨胀。

关键词

ewing肉瘤，EWS-ETS, EWSR1-FLI1，骨癌，骨性肿瘤

介绍

尤文氏肉瘤家族是一组起源于神经外胚层原始细胞的肿瘤，具有分化为各种类型肿瘤的潜能，包括尤文氏肉瘤(ES)、原始神经外胚层肿瘤(PNET)、周围神经上皮瘤和Askin肿瘤[1]。ES和PNET是非常相关的，它们之间的主要区别在于细胞扩散的程度，因为在ES中细胞是未分化的，而在PNET中细胞分化的程度更大[2-4]。本文将重点讨论ES，特别是其骨骼疾病。

从遗传学上讲，ES的特征是t（11；22）（q12；q11.2）易位，即融合ewsr1.22号染色体上的基因FLI111号染色体上与肿瘤发生有关的基因[4-6]。这种嵌合致癌融合编码EWS/FLI1蛋白，该蛋白参与许多基因调控，并与继发性突变相关，导致ES表型[5,7]。

ES特别在中胚层或神经嵴起源的原始间充质干细胞[5]中启动，主要影响骨骼(85%)，特别是骨盆、股骨、胫骨、胸壁和肋骨[2,8,9]，在某些情况下，软组织(15%)。^9.．ES是仅次于骨肉瘤的第二常见的原发性骨骼肿瘤，预后最差。它被认为是非常具有侵袭性和非常罕见的，占所有癌症的0.2%和整个儿童癌症的2.9%[2,10,11]。它的年发病率为3:1.000.000，主要影响儿童、青少年和青壮年，在生命的第二个十年达到高峰[8,9,11,12]。70%到80%的患者在20岁以下被诊断，20%到30%在前10年，很少在5年前或30年后被诊断。ES男性/女性比率为1.5:1，约为[2]，与种族群体有显著关联，在非洲后裔和东亚人群中很少见，而在西班牙裔中更常见[11,13,14]。

由于该肿瘤属于高恶性肿瘤组，必须及早诊断才能开始治疗[11,12]。此外，它有很强的转移潜能，特别是在肺、骨髓和其他骨骼。许多患者(20%到25%)在最初诊断为[2]时出现转移。

因此，本研究的目的是修订与ES相关的主要基因改变，其主要症状和预后。

尤因肉瘤的遗传改变

大多数肿瘤由于染色体中的结构像差而发生，例如涉及DNA段互易交换的易位，通常没有遗传物质的增益或丧失。因此，形成嵌合染色体[15]。遗传上，ES的特点是融合ewsr1.基因和成员的调节ETS基因,是ewsr1.-FLI1交接处最频繁。这种融合是由于11和22染色体(t(11;22)(q24;q12))易位而发生的，这涉及到基因FLI1在11号染色体上，编码与细胞增殖、生长标志和肿瘤发生相关的转录因子，以及该基因ewsr1.在22号染色体中，该染色体编码一种多功能蛋白，涉及多个细胞过程，如基因表达、细胞信号传导和RNA加工和运输[1,7,16]。

在10%到15%的易位中，融合发生在ewsr1.基因与其他成员的调节ETS基因(如t(21;22)(q22;q12))产生杂交基因ewsr1.-ERG，或与其他基因ETV1那E1AF或钒铁．在较慢的频率下，ES可能是RNA结合蛋白TET家族基因(TAF15和TLS)与ETS家族成员，导致嵌合删号-ETS可以编码癌蛋白[8]的基因。表1显示了ES中涉及的主要结构染色体畸变。

表1。尤因肉瘤的结构染色体畸变[15,17]

诊断	染色体畸变	相关基因	频率(%)
尤因肉瘤	T（11; 22）（Q24; Q12）	新闻-FLI1	90
	t(21、22)(如;q12)	新闻-ERG	4.
	t（7；22）（p22；q12）	新闻-ETV1	<1
	t (17; 22) (q12; q12)	新闻-钒铁	<1
	t(16; 21)(赛;如)	付家-ERG	<1

这新闻-FLI1基因融合构成性地激活Cmyc原癌基因，在胚胎生命中是必不可少的，其功能依赖于外部和内部信号。然而,c-myc.基因在分化细胞中的活性降低，不适当的激活导致基因扩增，导致参与细胞周期、分化和生长调节的蛋白质表达，以及有利于肿瘤出现的基因组不稳定性[18]。

嵌合新闻-FLI1该基因编码的蛋白质可抑制凋亡途径并导致肿瘤生长失控[1,19]。这些蛋白质还可以激活基因的转录塔特基因，正向调节端粒酶的表达，促进肿瘤细胞的永生[1,20]。

与其他恶性肿瘤相比，ES具有非常低的突变率（0.15突变/ MB）。ES中最常见的次生遗传病变是结构像差，其包括染色体8和12上的额外复制增益以及染色体1的长臂上，以及染色体长臂上的拷贝和染色体的短臂9 [8 [8]]。

es中的主要躯体突变在STAG2(17%),CDKN2A(12%)和TP53（7％）基因[12]。STAG2编码一种被称为内聚蛋白的蛋白质复合物，它与染色体组织有关。该蛋白复合物在DNA复制过程中促进染色单体之间的内聚力，并在DNA转录和DNA修复过程中发挥调节作用。因此，在STAG2基因干扰有丝分裂期间的染色体偏析，结束了结构像差和非倍差的积累[8,9,12]。

CDKN2A是一种肿瘤抑制基因，通过编码可以抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)的蛋白来调节细胞周期。CDKs激活与转录因子(E2F)连接的视网膜母细胞瘤蛋白家族(pRB)，阻断细胞周期进程。就这样，一个突变就发生了CDKN2A基因灭活释放E2F的pRB，引发细胞周期进展[8,9,12]。

TP53也是促进DNA修复的肿瘤抑制基因，并可在激活后中断细胞周期。该肿瘤抑制基因编码P53蛋白，诱导P21蛋白的合成，其能够抑制Cyclin-CDK络合物停止G1-S进展的活性，中断细胞周期。因此，一个突变TP53有利于肿瘤生长，因为细胞周期不会被停止。因此，组成型激活C-我的C基因间融合新闻-ETS与次级基因突变相关，对肿瘤生长有直接影响。所有发生突变的肿瘤STAG2eTP53基因与侵袭性肿瘤有关，这些肿瘤在传统治疗中预后不良，需要替代治疗[2,8,9,12]。

新闻-FLI1融合促进染色质重塑，通过GGAA微卫星激活或抑制靶基因的表达。这意味着这种融合编码的嵌合蛋白与GGAA重复序列的微卫星相互作用，招募p300蛋白，一个乙酰转移酶，导致组蛋白乙酰化和染色质打开，激活增强子，特别刺激靶基因转录NR0B1那CAV1和erg2.基因[5]（图1）。

图1：新闻-FLI1与具有GGAA重复序列的微卫星的相互作用[5]

NR0B1基因负责DAX1.在胚胎发育过程中，编码对多种内分泌激素的产生和功能起重要作用，并控制某些基因的活性。的异常表达NR0B1基因在ES细胞中维持致癌转化。CAV1该基因表达与内吞作用有关的小窝蛋白-1蛋白，负责维持细胞结构和调节化学信号通路。这种基因表达的不平衡与肿瘤转移有关。erg2.基因编码早期生长响应2蛋白，一种转录调节蛋白，其激活涉及形成和维持髓鞘的几种基因，并且还与衍生自中胚层的骨催化剂细胞的增殖有关。因此，GGAA重复序列区域的激活是ES中表达的致癌蛋白的特定能力，并且该活化调节肿瘤发生的基因[5,21-23]。

正常生物学过程的改变，如复制、转录和翻译，是正常胚胎发育所必需的，是确定肿瘤细胞恶性的关键特征。胚胎细胞的分化受表观遗传机制的调控，而表观遗传机制则被嵌合蛋白所破坏新闻-FLI1基因融合。该蛋白改变了负责决定胚胎发育模式的同源盒(HOX)基因的表观遗传调控，导致这些基因在ES中异常表达。HOX基因的异常调控导致神经嵴细胞的错误迁移，使肿瘤细胞维持在未分化状态[24]。

新闻-FLI1致癌融合也负责促进肿瘤的恶性转化，因为它激活igf - 1负责细胞外和细胞内信号转导的基因，刺激增殖、生长和细胞存活。此外igf - 1是细胞侵袭的重要调节因子，并因此在ES [25,26]中的转移。

症状与诊断

ES最早的症状是急性疼痛，迅速发展成为慢性疼痛，强烈到让患者服用止痛药，但有时没有帮助。此外，还可以注意到其他症状:发热、贫血、炎症、中度白细胞增多、血清LDH升高、食欲和体重下降，有时感觉异常和肿瘤部位可见肿胀，[2]。

该肿瘤通常通过[27]影像学诊断。首先，在二维x线片中发现骨溶解和骨膜反应，磁共振成像(MRI)更精确，能显示肿瘤的范围，包括髓内部分和软组织肿块。MRI也用于分期和手术计划，并评估治疗反应。然而，明确的诊断取决于活检:取样更合适，但抽吸或核心针也可以使用[2]。活检非常重要，因为许多肿瘤具有与ES相同的影像学特征，如静脉细胞癌、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、间充质软骨肉瘤和淋巴母细胞淋巴瘤。

因此，解剖病理学、细胞遗传学和免疫组化评估对于将ES与其他肿瘤区分开来至关重要[28,29]。解剖病理检查通常显示数块不规则的浅棕色组织碎片，质地坚硬。这类肿瘤的细胞遗传学研究通常显示染色体畸变。ES中的免疫组化染色通常报告CD99（负责细胞粘附的细胞表面糖蛋白）、CD117（生长因子）、CD56（神经细胞粘附分子）和Ki67（与细胞增殖相关）[1,2,28-30]呈阳性。

胚胎干细胞具有重要的转移潜能，因为20%到25%的胚胎干细胞患者在第一次就医时已经发生了播散性疾病。通过这种方法，对每个被诊断为ES的人进行转移性细胞扫描是非常重要的，转移性细胞主要影响肺部、骨髓和其他骨骼[9,28]。

预后和治疗

ES是一种恶性肿瘤，预后差。经过强化治疗的局限性ES患者在5年内的总生存率为65%-75%。有转移的患者生存率为30%，孤立性和可切除性肺转移的患者生存率为50%。复发性疾病的生存率和预后最差[9]。

婴儿、15岁以下青少年患者和妇女预后较好。当肿瘤直径大于8cm，体积大于200ml时，预后较差。化疗后，提高生存率的主要因素是肿瘤切除和缩小的程度[31/32]。即使对于缓解期的患者，细胞毒性治疗的长期效果也是显著的。

更好的预后也取决于不同的因素。Ki67的高水平与预后不良相关，而miR-34(一种负责控制细胞周期、增殖和凋亡的微RNA)的高水平可改善预后[29]。血清中LDH水平高也与预后差、肿瘤较大和转移性播散[32]有关。

ES治疗是基于多学科的方法，增加了治愈的机会。在系统治疗形式中，第一步是化疗来控制原发肿瘤和可能的转移细胞。传统的细胞毒性活性药物是醋酸乙烯酯、长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺，通常与阿霉素、碘磷酰胺和依托泊苷联合使用。这种治疗常见的副作用有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、脱发、虚弱、出血、感染和不孕[9、12、29、33、34]。

化疗后，手术和/或放疗被用作局部控制治疗。新辅助放疗的推荐剂量为54 ~ 55 gy，安全裕度为2cm。放疗作为唯一的治疗方法，其复发风险高(30%-35%)。在外科手术中，肿瘤切除术更被推荐，很少需要截肢。通常在所有这些治疗后，患者会接受额外的化疗，以消除任何残留的异常细胞[2,9,35]。

新的研究为ES患者提出了不同的治疗方法。人们发现新闻-FLI.连接与RNA螺旋酶A结合，在基因转录调节中起重要作用。这种连接可能受到小分子YK-4-279的干扰，YK-4-279可以破坏肿瘤细胞并减少肿瘤生长。ES对PARP1抑制剂也非常敏感，因为PARP1在DNA修复时与BRCA1和2作用，连接到dif分化、增殖和肿瘤转化[33,36]。

Iwamoto等人的[2]研究表明，激酶抑制剂黄烷醇能有效阻止ES细胞的生长并诱导细胞凋亡。这项研究表明，能够干预细胞周期素- cdk复合物的疗法可能非常有效地阻止肿瘤生长，并可能为那些受这种疾病影响的人带来巨大希望。

结论

由于ES是一种侵袭性很强的肿瘤，通常预后较差，了解与该肿瘤相关的所有基因和分子修饰，对于开发新的治疗方法和治疗方法，以某种方式改善患者预后至关重要。

确认

作者要感谢普鲁迪特校长医学院对这篇综述的支持。

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