亚利桑那大学医学院，尊严健康，心血管基因组学和遗传学主任，500 W。美国AZ 85013凤凰城托马斯路900B套房
尊严健康，500 W。美国AZ 85013凤凰城托马斯路900B套房
DOI: 10.15761 / JIC.1000298
冠状动脉疾病占全球死亡人数的三分之一，据估计，50%的美国人在正常寿命内会发生心脏事件。冠心病的预防是成功的，特别是二级预防。根据传统的危险因素(trf)确定谁有进行一级预防的风险是不充分的，因为trf往往直到6年才出现th或7th十年。基于后机匣的敏感性因最近的观察而进一步降低，即基于孟德尔随机化研究结果的早期一级预防的有效性提高了三倍。遗传风险分层已在涉及100多万参与者的多项研究中进行了评估，并发现其优于基于TRS的方法。遗传风险评分的前20%显示出一到三倍的CAD风险增加。根据当前指南中汇集队列方程确定的10年风险分层，仅建议这些个体中约45%接受他汀类药物治疗。随机临床试验结果显示，他汀类药物治疗、生活方式改变和体育锻炼可显著降低遗传风险。遗传风险评分与基于trf的风险分层相比具有主要优势，因为它与年龄无关，并且由于一个人的DNA在一生中不会改变，因此在出生时提供的风险与以后任何时候提供的风险相同。这种检测在血液、唾液或组织上进行，价格低廉，在世界各地都可以得到。他汀类药物(那些专利失效的药物)是预防的头号药物，价格低廉，在世界各地都能买到。遗传风险分层将使全世界在生命早期实施CAD初级预防成为可能。
遗传风险，CAD
冠状动脉疾病(CAD)占世界所有死亡人数的三分之一，包括高、低和中等收入国家。尽管CAD在很大程度上是可以预防的，但它仍在继续增加，现在已成为大流行病，不仅影响低收入国家，而且影响高收入国家。全球冠心病负担的60%以上发生在低收入和中等收入国家[1]。预防的应用，特别是次级预防，在西方世界非常成功，在过去的30年里心脏死亡率降低了50%以上。与此同时，冠心病在发展中国家有所增加，这在很大程度上是因为人们的寿命更长，采用了西式饮食，以及改善了疟疾等传染病的治疗。西方国家发病率的降低在很大程度上是通过降低与传统危险因素(TRF)相关的风险来实现的:年龄、肥胖、高血压、糖尿病、吸烟、久坐不动的生活方式和血浆高胆固醇血症。
根据定义，二级预防是在发生心脏事件后触发后机匣修改以减少未来心脏事件。一级预防虽然对阻止CAD的传播至关重要，但却沉默且难以察觉。这篇综述总结了最近的数据，表明血浆LDL-C导致CAD的风险是累积的，生命早期降低血浆LDL-C的益处也是累积的，其效果是生命后期干预的三倍。核心问题是如何在生命早期选择无症状的高危个体，因为只有50%的人会在正常寿命中经历心脏事件[2]。基于TRS的临床指南与年龄有关，不足以用于一级预防。最近的遗传风险分层结果将被讨论作为trf检测CAD高风险人群的补充手段。基因风险评分很容易获得，而且价格便宜。他汀类药物专利失效价格低廉，因此这种方法适用于高、中、低收入国家。
冠状动脉粥样硬化始于生命早期，并逐渐发展为斑块形成，可能有临床表现。这些年轻男性平均年龄为22岁，死于朝鲜战争[3]或越南战争[4]，身上有脂肪条纹，这被认为是冠状动脉粥样硬化的前兆。在动脉粥样硬化的病理决定因素中，[5]对2876名15至34岁的非血管原因死亡的人进行了检查，这些人有脂肪条纹和更晚期的病变，这些病变随着年龄的增长而增加，并与血浆胆固醇升高有关[6,7]。这项研究显示，在29岁之前，这种疾病进展缓慢，然后在30-34岁之间，女性增加了两倍，男性增加了三倍。Pencina et al.[8]在一项纵向弗雷明汉研究中观察到，大多数在青春期有高血浆胆固醇的人，除非他们接受治疗干预，否则他们的高血浆胆固醇往往会维持到五六十岁。Navar-Boggan等人[9]也基于纵向Framingham研究，观察到血浆LDL-C暴露时间的增加会增加CAD的风险。这与显示冠心病风险每增加10年增加一倍的关系近似。在临床心脏事件方面也观察到类似的对数线性关系。40岁时心肌梗死的发生率约为1%，50岁为2%，60岁为4%，70岁为8%，80岁为16%[10,11]。
冠心病的累积风险与LDL-C暴露增加相关，这促使Ference等人[12]提出了早期降低血浆LDL-C的益处是否也会累积的问题。为了回答这个问题，他们采用孟德尔随机化方法，利用几种已知与降低血浆LDL-C和降低CAD风险相关的DNA变异。这些变异在受孕时是随机组合的，不会被其他影响CAD的因素所混淆。具有这些基因变异的个体一生中始终暴露在较低的CAD风险中。这些DNA变异对心脏事件的影响可以与没有这些变异的个体进行比较。对与较低血浆LDL-C和较低CAD风险相关的9种DNA变异进行了荟萃分析。结果表明，长期暴露于较低的血浆LDL-C中，LDL-C[12]每降低39 mg/dl，冠心病风险降低54%。这些结果被另外两项孟德尔随机化研究证实，使用13个与LDL-C[13]降低相关的DNA变异，血浆LDL-C每降低39 mg/dL，冠心病风险降低57%。另一项孟德尔随机化研究利用了12种与LDL-C降低相关的DNA变异，结果显示LDL-C[14]每降低39 mg/dl，冠心病风险降低53%。这些结果证实，在生命早期降低血浆LDL-C可以比在生命后期降低血浆LDL-C所观察到的降低冠心病风险约三倍。 The lesser benefit from starting later in life is confirmed in a recent meta-analysis of 170,000 individuals involving 27 randomized clinical trials. The average exposure during these clinical trials was three to five years, and therapy was initiated in the 6th和7th在平均年龄63岁的人群中。胆固醇治疗试验专家(CTT)[15,16]合作得出结论，血浆LDL-C每降低39 mg/dL，冠心病发病率和死亡率就降低22%。这大约是在生命早期开始降低血浆LDL-C时，每降低一个单位所观察到的益处的三分之一。
Ference等人根据孟德尔随机化研究的结果得出结论，早期降低血浆LDL-C对CAD风险的益处是累积的，并遵循对数线性关系[17,18]。这可能是与血浆LDL-C暴露增加相关的CAD风险累积增加的必然结果。一个人在生命中越早开始一级预防，患冠心病的风险降低越大。这些结果提供了更大的希望，表明在生命早期降低血浆LDL-C 77 mg/dl可能会降低80%的CAD风险。人们还可以得出结论，要在晚年有类似的降低，需要血浆LDL-C进一步降低三倍。在女性中，由于CAD在绝经前[19]期间延迟，因此即使在40多岁开始进行一级预防也可能有效，但对于男性，这种益处可能需要在20多岁或30多岁开始治疗。
今天，CAD的预防和治疗已经被编入由AHA和ACC[20]赞助的现行实践指南(CPG)。这些指南建议哪些人应该接受生活方式的改变和基于传统风险因素的特定治疗进行一级预防。它们对我们如何实践心脏病学产生了显著的影响，并在过去30年里为冠心病发病率和死亡率降低50%做出了巨大贡献[21,22]。心脏病学的这些cpg针对的是年龄在40到75岁之间的人群。CAD的后机因子与年龄有关，男性大多在60岁以后表现出来，女性则晚10年。为了确定后机事件风险最高的人群，CPG建议使用合并队列方程来计算心脏事件的10年风险，如果≥7.5，一级预防是合适的，包括他汀类药物。在中年有7.5年的风险通常需要至少两个风险因素。以下病例说明了这一点:一名40岁的男性或女性，血浆LDL-C为180 mg/dL，并且没有其他传统危险因素，其10年风险为2.0%，这将使他们进入没有特定治疗的类别。今天，一些人会认为这是一个错失的机会，以防止CAD的发展及其临床后遗症。
CPG委员会制定的建议是经过深思熟虑的，目的是在已知的观察基础上，即预防措施对高危人群最有效，以最大限度地提高疗效和安全性。40岁美国男性的平均血浆LDL-C为147 mg/dL，女性为121 mg/dL[23]，大约是目前推荐的≤70 mg/dL的两倍。因此，如果血浆胆固醇作为冠心病的唯一危险因素值得治疗，那么每个中年人或老年人，至少在美国和世界上大部分地区，如果单靠饮食是不够的，都可以接受他汀类药物治疗。然而，如果每个血浆LDL-C >为70 mg/dl的人都接受治疗，也就是30岁以上的男性和女性，50%的人会得到不必要的治疗，因为在美国，只有50%的人预计在正常寿命内会经历心脏事件。为那些受益最大的人实施初级预防可能是一个利用遗传风险评分进行风险分层的机会，这将在后续章节中讨论。
几十年来，流行病学专家一直认为，常见、慢性、多基因疾病(如CAD)的遗传易感性占其易感性的50-60%[24-26]。CAD的第一个遗传风险变异9p21是由两个独立的研究小组同时发现的[27,28]。随后，世界各地的几个小组确认9p21是一个危险因素。这刺激了超过80,000个大样本量的国际财团的形成，并与CARDIoGRAM with the冠心病(C4D)遗传学联盟合并为CARDIoGRAMPlusC4D已成为主导力量。CARDIoGRAMPlusC4D收集的数据的公开可用性和最近来自英国生物银行的数据的可用性进一步加强了对CAD[30]遗传易感性的追求。这些财团和其他研究人员的共同努力已经发现了173种易导致CAD的遗传风险变异，并已成为最近几次综述的主题[29,31-33]。这些变异被认为是全基因组显著的，这意味着它们满足Bonferroni校正，p值为5x108并在独立的人群中复制。有更多相关的遗传风险变异易导致CAD，但没有完成严格的Bonferroni校正。易导致CAD的遗传变异的发现为其发病机制提供了独特的见解。超过一半的风险变异没有通过传统的风险因素来调节风险[29,34]。这表明导致冠状动脉粥样硬化的一些因素尚未被发现。由遗传风险变异指示的一种新途径是炎症。白介素[31]和MHC风险变异[32]被认为通过炎症调节其风险。最近，随机安慰剂对照临床试验CANTOS证实了这一点[35,36]。这项研究表明，抑制白介素(IL-1B)与心脏事件减少15%有关。对剩余遗传风险变异的风险中介机制的探索将带来更多的惊喜，更重要的是，将为新药[37]的开发开辟靶点。
每种遗传风险变异的相对增加风险小于10%。CAD的总体遗传风险负担与遗传的风险变异数成正比，而不是与任何单一变异数成正比，可以用一个数字来概括。利用血液、唾液或组织，人们可以根据每个个体遗传的遗传变异数量对DNA进行基因分型。每个单一遗传风险变异的拷贝数只能在0到2之间变化。如果父母双方都没有传播该遗传变异，则为0，如果父母中只有一方传播该遗传变异，则为1，如果父母双方都传播该遗传变异，则为2。每种变异的风险是先前在全基因组关联研究(GWAS)中确定的每种变异的优势比。风险通常用每种遗传风险变体的拷贝数乘以优势比[38]的自然对数的乘积来加权。所有这些产品的总和产生的数字是数字遗传风险评分。
使用遗传变异对CAD风险分层的兴趣随着风险变异数量的增加而增加。这些研究由于从大型临床试验(如Jupiter)中收集的患者血液样本的可用性而加速，这些临床试验评估了他汀类药物对心脏发病率和死亡率的影响。其他可用标本和表型数据来自最近开发的生物银行，如英国生物银行。仅利用12个遗传风险变异的初步尝试表明，与基于传统风险因素的风险分层相比，额外的好处很小。Mega et al.[40]利用CAD的27个遗传风险变异体，回顾性地对48,421人进行了基因分型，这些人以前参加了评估他汀类药物治疗疗效和安全性的一级和二级预防临床试验。GRS最高的个体(高遗传风险组)从他汀类药物治疗中获益最大。它增加了基金会的歧视权力。在高遗传风险组，用他汀类药物治疗的人数仅为25，以预防1例心脏事件。对参加苏格兰西部冠状动脉预防研究(WOSCOP)的4910名个体进行回顾性基因分型，得出了类似的令人鼓舞的结果。GRS评分高的组相对风险降低44%，而其他组为24%[41]。 In the GRS high-risk group, the number to treat to prevent one cardiac event was only 13, as opposed to 50 individuals based on stratification with TRFs, [42]. Abraham et al. [43] genotyped 16,082 individuals utilizing a microarray with 49,310 SNPs, which confirmed genetic risk stratification has greater discriminatory power than methods based on TRFs stratification. It was also relatively independent of TRS and complementary. Inouye et al. [44] using a microchip with 1.7 million risk variants for CAD, genotyped nearly 500,000 individuals obtained from the UK Biobank. They observed that in the top 20% risk group of the GRS, there was a fourfold increased risk for CAD. Khera et al. [30] utilized a computerized algorithm, LDpred, to predict genetic variants associated with a predisposition for CAD. This resulted in a microchip with 6.6 million variants which were used to genotype a sample size of 288,278, also from the UK Biobank. They observed that 8% of the population inherited a threefold increased risk for CAD, and 0.5% inherited a fivefold risk for CAD. Investigators from both studies indicate those at high risk for CAD would not have been identified using TRFs to risk stratification for CAD. Genetic risk stratification using either 1.7 million genetic variants, or 6.6 million increased the predictive power over that of previous efforts using either 27, 50, or 49,000 genetic risk variants [30,44].
傅里叶试验，[45]使用了两个微芯片，一个包含27个，另一个包含660万个易患CAD的基因型14,298人。遗传风险评分最高的患者风险最大，从降低血浆胆固醇中获益更大。CAD遗传风险较高或中等的个体发生主要冠状动脉事件的风险分别增加1.23倍和1.65倍。接受Evolocumab的患者在有传统危险因素但没有高遗传风险的组中相对风险降低了13%，而在没有传统临床危险因素的高遗传风险组中相对风险降低了31%。ODYSSEY试验[46]的回顾性基因分型，样本量为11,953，使用了含有超过600万个SNPs的微阵列。GRS最高的组有最高的CAD风险，高GRS组Alirocumab心脏事件的相对降低率为37%，而低GRS组为13%。
之前的研究一致表明，GRS优于基于trf的风险分层方案，即Framingham风险评分、Pooled Cohort equation和Reynolds评分。然而，两项研究显示了不太好的结果，Elliot等人对英国生物银行人群[47]的基因分型为352,660,Mosley等人对美国人群[48]的基因分型为7,237。两项研究都使用了具有600万个CAD遗传风险变异的微阵列。这些研究得出结论，GRS作为CAD风险分层的工具在统计学上优于传统的危险因素，但差异很小。这两项研究的结果与以前的研究相一致似乎很困难。尽管如此，研究人员得出结论，GRS比trf更适用于年轻人CAD的风险分层。
Aragam等人最近的一项研究使CAD遗传风险分层的应用更接近于临床。使用遗传风险评分对47108人的CAD进行风险分层。他们是从美国三个不同地理位置的三个独立的医疗保健系统中挑选出来的。参与者的平均年龄为60岁。遗传风险评分基于660万个遗传变异，与CAD密切相关。根据GRS分为高、中、低风险组。高危组(约占总人口的20%)与其余80%相比，冠心病风险增加了1.9倍。前5%的人患CAD的风险增加了2.3倍。关于CAD一级预防的重要观察见图1。根据目前AHA/ACC指南PCE计算的10年风险，只有46%的高遗传风险患者有资格接受他汀类药物治疗，根据2016年美国预防服务工作组(USPSTF)的建议，只有44%的患者有资格接受他汀类药物治疗。 It is perhaps somewhat surprising that PCE stratification of the top genetic risk group and the bottom 80% into low, borderline, intermediate, and high risk gave no stratification differences.
图1所示。这里显示的是基于前20%遗传风险评分(PRS)的他汀类药物治疗患者比例与基于ACC/AHA 2018指南的合并队列方程的患者比例的比较。在遗传风险评分和美国预防服务工作组(USPSTF)之间显示了类似的比较。在基因分层符合他汀类药物治疗条件的患者中，无论是前20%还是后80%，根据ACC/AHA指南或USPSTF指南，只有40%有资格接受他汀类药物治疗。
这些结果强烈表明，PCE方法在CAD风险分层方面不够充分，即使在50岁和60岁年龄组的个体中也是如此。本研究证实了多项研究的观察结果，即GRS相对独立于后机匣，且相互补充。这项研究表明，利用GRS将显著增加有资格接受他汀类药物治疗的个体数量，作为年轻和老年无症状个体一级预防的一部分。这项研究的一个特别令人鼓舞的结果是，正如预期的那样，遗传风险分层可以有效地识别欧洲血统的高风险群体，而且对西班牙裔和非洲裔美国人也有效。欧洲后裔的优势比更大，但在西班牙裔和非洲裔美国人中仍然显著。
长期以来，即使在医疗保健提供者中，人们也一直认为，你的基因是治疗的禁区。当然，这是一个神话，降低遗传风险与降低生活方式或环境风险因素造成的风险是一样的。基因本身过着一种非常狭隘的生活，被限制在细胞核内。执行基因功能的“公民”是蛋白质。mRNA模板离开细胞核，附着在核糖体上，指导细胞质中蛋白质的合成。抑制速率限制酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)活性的他汀类药物治疗抑制胆固醇的合成，并间接阻断该酶编码基因的功能。我们之前讨论过几个试验，表明他汀类药物治疗可以显著降低遗传风险。
Khera等人进行的一项随机临床试验包括55,685名参与者，他们使用50种易患CAD的遗传风险变异微阵列进行前瞻性基因分型。终点是比较有利的生活方式和不利的生活方式。良好的生活方式包括健康的饮食、经常锻炼、目前不吸烟和不肥胖。不良的生活方式至少包含上述两个不利因素。遗传风险分层显示，GRS前20%的人比GRS低的人患心脏病的风险高91%。拥有良好生活方式的人，在遗传风险最高的20%中，患心脏病的风险比不良生活方式的人低40%。
为了确定体育活动对CAD遗传风险的影响，Tikkanen等人对468,095人进行了基因分型。该种群由英国生物银行提供。身体活动的量化是基于进行3秒的握把，以及在固定自行车上运动的心肺测试，在此过程中，氧气消耗被量化。根据遗传风险分层，人群分为低、中、高三类。GRS最高的人从锻炼中获益最大，患CAD的风险降低了49%。
多项研究表明，基于易导致CAD的遗传风险变异的CAD风险分层优于基于传统风险因素的CAD风险分层。GRS的常规应用存在局限性。(1)主要在欧洲血统的个体中进行评估。(2)大多数研究的测试和验证总体是相同的。(3)虽然GRS包含了越来越多的遗传风险变异，但很可能还有更多的遗传风险变异有待发现。(4)遗传风险变异主要是标记，而不是因果突变。
一级预防目前依赖于利用传统风险因素的方法，这些风险因素与年龄有关，通常直到6岁才出现th或7th十年的生命。根据大量数据，包括最近的孟德尔随机化研究，早期干预，如降低血浆LDL-C，至少比晚年同样的干预有效三倍。男性应该在20多岁或30多岁时进行干预，而女性即使在5岁时开始干预，也可能会得到类似的好处th十年。CAD的遗传风险分层现在已经在涉及100多万人的多项研究中进行了评估。遗传风险分层与年龄无关，出生时的风险与以后任何时候的风险相同，因为这种风险是一个人的DNA固有的，在一生中不会改变。由遗传风险评分确定的风险已被证明在他汀类药物治疗和生活方式改变后显著降低。GRS区分高风险和低风险的敏感性同样适用于一级和二级预防。在最近涉及三个临床组的遗传风险分层研究中，AHA/ACC临床指南的PCE方法不推荐50%以上的遗传高危组个体接受他汀类药物治疗。一个潜在的解决方案是遗传筛查，然后根据遗传风险评分进行风险分层，如图2所示。
图2。这里显示的是一种基于血液或唾液的基因筛选方案。DNA将被基因分型的遗传风险变异已知易患CAD。根据基因分型计算出的遗传风险评分，可以将风险分为高风险、中风险和低风险。多项研究表明，前20%的遗传风险会使患CAD的风险增加一到三倍。高危人群的比例可能因地理和种族而异。
GRS是一种简单的测试，在世界各地都可以使用，可以在血液、唾液或组织样本上进行。该测试相对便宜，其商业成本预计在任何简单血液测试的范围内(100-200美元)。如有必要，样品可以跨国家或大洲运输，以进行基因分型，从而估算GRS。治疗，如专利失效的他汀类药物，是廉价的，在世界各地都可以得到。冠心病在低收入国家流行并持续增加。在高收入国家，如美国，三分之一的死亡是由冠心病引起的，据预测，50%的人口将在其正常寿命内发生心脏事件。现有数据有力地表明，如果在生命早期开始对CAD进行一级预防，其效果将提高三倍。早期一级预防的遗传风险分层比基于trf的筛查有几个优点。心脏病学临床指南是时候考虑将遗传风险筛查纳入一级预防，以便那些有风险的人可以提供治疗来阻止CAD的传播。
马西莫Fioranelli
Guglielmo Marconi大学
评论文章
收稿日期:2020年9月3日
录用日期:2020年9月9日
发布日期:2020年9月17日
©2020 Roberts R.这是一篇根据创作共用署名许可条款发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
Roberts R, Chang CC(2020)遗传风险分层使CAD的一级预防成为可能。6。DOI: 10.15761 / JIC.1000298
亚利桑那大学医学院，尊严健康，心血管基因组学和遗传学主任，500 W。美国AZ 85013凤凰城托马斯路900B套房
图1所示。这里显示的是基于前20%遗传风险评分(PRS)的他汀类药物治疗患者比例与基于ACC/AHA 2018指南的合并队列方程的患者比例的比较。在遗传风险评分和美国预防服务工作组(USPSTF)之间显示了类似的比较。在基因分层符合他汀类药物治疗条件的患者中，无论是前20%还是后80%，根据ACC/AHA指南或USPSTF指南，只有40%有资格接受他汀类药物治疗。
图2。这里显示的是一种基于血液或唾液的基因筛选方案。DNA将被基因分型的遗传风险变异已知易患CAD。根据基因分型计算出的遗传风险评分，可以将风险分为高风险、中风险和低风险。多项研究表明，前20%的遗传风险会使患CAD的风险增加一到三倍。高危人群的比例可能因地理和种族而异。
