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摘要

胶质母细胞瘤(GBM)仍然是一种无法治愈的疾病，总生存率很低。尽管对临床试验进行了广泛的研究，替莫唑胺在过去的50年里仍然是唯一能提高患者生存率的治疗药物。尽管中位生存期只略微增加了2.5个月。由于其复杂和不确定的分子结构，对传统疗法的耐药性已成为GBM的标志。目前的研究表明，GBM是一种遗传亚型的疾病，需要量身定制的治疗方法。GBM治疗的进一步策略包括靶向肿瘤相关的新生血管。虽然早期尝试用抗vegf减弱肿瘤血管化尚未成功，但现在的研究正在寻找其他血管生成因子和尚未探索的新血管化新机制。向理解GBM发病机制的分子和生物学机制的转变代表了一种有希望的治疗新策略。在这里，我们强调一些主要的发展，遗传谱和抗新生血管治疗。

介绍

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的胶质瘤，也是最使人衰弱的人类癌症之一[1,2]。虽然相对罕见，但由于不可避免的肿瘤复发，GBM在人群中的发病率和死亡率不成比例，中位生存期为12-15个月[3]。临床上，大多数患者表现为新创原发性GBM(约90%)，很少有患者从较低级别胶质瘤发展为继发性GBM[4,5]。原发性和继发性GBM的组织病理学检查在很大程度上难以区分，尽管继发性GBM通常在较年轻时被诊断出来，并且预后较好。临床表现之间的区别主要是由于不同的分子特征，这些分子特征被认为控制着每种亚型的肿瘤发生[6]。尽管存在这些临床和分子差异，但所有患者都接受相同的积极标准治疗，包括最大切除、同步放化疗和对新诊断的GBM进行辅助替莫唑胺化疗[7]。O⁶-甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)状态通常用于评估患者对替莫唑胺的反应，缺乏这种甲基化的患者几乎没有获益[8]。尽管年轻患者和继发性GBM病例对标准治疗的反应明显更好，但治疗反应在很大程度上取决于肿瘤的遗传特征[8,9]。

胶质母细胞瘤治疗研究方法的再评估

经过一个多世纪的GBM研究，GBM的治疗几乎没有进展。最近手术技术和神经成像方式的改进改善了肿瘤护理和治疗决策，但对患者生存的影响微乎其微[10]。即使是化疗药物替莫唑胺(temozolomide)，通常被认为是过去50年最重大的突破，在最佳护理标准下，也只提供了2.5个月的轻微中位生存改善[3]。在现实的临床情况中，由于预后因素不佳以及对化疗细胞毒性的担忧，大多数患者没有得到完整的标准治疗，尤其是老年患者[11-13]。FDA批准的替代治疗方法可用于新诊断的GBM，包括使用亚硝基源，尽管这些药物的使用仍然存在争议，没有既定的护理标准。由于GBM治疗缺乏进展，需要进行大量临床试验以确定新的治疗方法[14]。这些试验的结果并不令人鼓舞，替莫唑胺是唯一显示临床疗效的治疗剂[14,15]。临床试验的低发现率在很大程度上归因于GBM的复杂生物学特性，使其对标准的非特异性治疗具有高度屈光度[16]。有必要从以化疗为基础的临床试验中转移出来，这些临床试验不能解决该疾病的潜在病因，并且通常与患者的高毒性有关[7,17]。最近对患者预后因素的发现，证明了GBM病理生理在治疗反应中的重要性[6,18]。 The success of pursuing such approaches has been demonstrated with therapies targetingHER2 -放大型乳腺癌，慢性髓性白血病(CML)窝藏bcr - abl易位,BRAF突变黑色素瘤和其他癌症特异性肿瘤启动子[19]。通过靶向促进GBM进展的途径，有可能在不增加患者生活质量负担的情况下提供有意义的临床反应。

基因组改变定义胶质母细胞瘤

GBM的早期全基因组分析显示肿瘤内存在显著的基因组异质性，表明存在可能影响临床治疗的分子亚类[20,21]。癌症基因组图谱(Cancer Genome Atlas, TCGA)小组开始广泛表征GBM的基因组图谱，并确定主要的致癌基因组改变[22,23]。除了p53和RB突变外，该研究还发现了受体酪氨酸激酶(RTK)/RAS/PI3K通路的主要改变。EGFR激活突变或扩增是最常见的变异，在57.4%的GBM病例中被发现表达，并且作为肿瘤增殖和生存的主要驱动因素而受到广泛关注。此外，50%的EGFR扩增的GBM肿瘤含有EGFR变体(EGFRvIII)，其外显子2-7在框架内缺失，导致组成性激活和RAS/PI3K信号通路增强[24-26]。突变PI3K(25.1%)和基因缺失/突变PTEN(41%)也很常见，并且据报道是相互排斥的，59.4%的GBM表现为其中一种或另一种[22]。这些基因组改变重申了RTK/RAS/PI3K通路与肿瘤发生之间的强烈关联。

TCGA研究网络还发现了p53通路的突变，即扩增MDM1/2/4(15.1%)和纯合缺失或失活突变TP53(27.9%)[22]。在RB信号通路中发现纯合缺失或失活突变CDKN2A/CDKN2B(61%),RB1 (7.6%)放大CDK4/6(15.5%)。在90%的病例中发现RTK/RAS/PI3K信号通路的总体信号改变，在86%的病例中发现p53信号通路，在79%的病例中发现RB信号通路，这表明大多数GBM肿瘤的共同遗传成分。

在GBM中IDH突变的鉴定提供了此前仅被鉴定为组织病理学原发性和继发性GBM之间的区别[6,27]。IDH1在超过80%的II级和III级胶质瘤中发现了突变，并且在转化为继发性GBM期间保持了突变[5]。相比之下，原发性GBM中的IDH突变很少发生，发生率低于5%，大多数与年龄较小和遗传谱更类似于继发性GBM有关。IDH突变被认为是肿瘤发生的早期启动器，进展为继发性GBM需要进一步的基因组改变[4]。大多数继发性GBM病例有IDH1和TP53突变，而原发性GBM最常与表皮生长因子受体的放大和损耗PTEN函数。这种分子表征已经进一步扩展到四种GBM亚型，前神经型、神经型、经典型和间充质型，每种亚型都有自己特定的分化谱系和预后结果[6,21]。虽然这些发现为个体化亚型特异性治疗提供了独特的机会，但最近的研究报道了照射后的前神经-间质转移，导致放射耐药[28-30]。GBM固有的可塑性决定了个体化治疗的必要性，并突出了当前临床试验发展的一些局限性。通过识别治疗引起的基因改变，患者可以接受适应性和特异性的定制治疗，改善临床结果[18]。

GBM肿瘤发生的多种遗传信号通路的鉴定强调了该疾病的复杂性和治疗的障碍。虽然目前的诊断和治疗是标准的，无论分子亚型如何，但成功开发新的治疗靶点将需要考虑调节GBM行为的内在细胞差异。

探索新生血管作为治疗靶点

GBM肿瘤是所有实体恶性肿瘤中血管化程度最高的肿瘤之一，其与低级肿瘤的区别在于坏死和微血管增生[31-33]。这种组织病理学分类与肿瘤细胞形态无关，并具有过高程度的预后能力，表明它们与肿瘤进展有机制联系[34,35]。肿瘤的生长和存活需要充足的血液供应，因此新生血管是有希望的治疗靶点[36]。靶向异常激活的肿瘤血管具有克服化疗相关的许多问题的额外好处，如肿瘤耐药、高水平的细胞毒性和缺乏有效分布[37]。因此，人们对血管生成的研究非常感兴趣，血管生成被认为是所有形式血管癌微血管增生的关键媒介[38]。

抗血管生成治疗转移性结直肠癌的成功，加速了FDA在2009年批准贝伐珠单抗(Avastin®)用于GBM的非对照II期临床试验[39]。贝伐单抗是一种通过抑制VEGF配体靶向血管生成的单克隆抗体。虽然有许多信号通路参与血管生成，但VEGF的研究最为广泛，并已在GBM患者的血浆和肿瘤样本中报道，其过表达与预后较差相关[40,41]。尽管早期有希望贝伐单抗将彻底改变GBM的治疗，但所有的临床试验都未能提高新诊断和复发GBM的总生存率[14,42]。这种缺乏疗效的原因仍然存在争议，但没有研究表明贝伐单抗对肿瘤相关血管化具有特异性。最近的临床试验研究了VEGF陷阱、VEGFR激酶抑制剂和单克隆抗体对复发性GBM的疗效[43]。这些临床试验也令人失望，因为单一或联合用药不能改善总生存率。这些抗血管生成抑制剂的令人沮丧的进展强烈表明，在GBM中存在肿瘤诱导的新血管化的替代途径，需要更全面地了解其潜在机制。

FGF-2通过促进内皮细胞的增殖和迁移而促进血管生成[44]。虽然它在早期血管发育中的作用仍有争议，在活的有机体内FGFR2或FGFR1显性阴性的GBM研究抑制了大鼠胶质瘤C6肿瘤的发展并降低了微血管密度[45]。在C6原位胶质瘤大鼠模型中，一种靶向FGF的新型抑制剂2,5dhps也被发现能强烈抑制GBM侵袭并抑制相关的血管生成[46]。这些早期研究提示了FGF-2在GBM血管化中的潜在机制。

在其他已知的血管生成细胞因子中，TGF-β信号传导已被证明在微血管调节中起关键作用，并在GBM肿瘤中被放大，导致预后较差[47,48]。TGF-β I型受体ALK1及其副受体内啡肽的基因突变导致血管疾病遗传性出血性毛细血管扩张症(HTT)，以器官动静脉畸形为特征[49]。内皮细胞特异性缺失ALK1和内啡肽在活的有机体内完全概括了HHT中的血管异常，强调了TGF-β信号在血管发育中的重要性[50-52]。的损失ID1、TGF-β/ALK1信号在GBM肿瘤内皮细胞中的下游，导致几个关键的促血管生成基因下调，为多种血管生成途径提供了可能[53]。在GBM微环境中，内啡肽被认为是血管生成血管形成的敏感标志物，与较差的患者生存有关[54,55]。目前的研究表明，TGF-β/ALK1信号在肿瘤血管生成中发挥重要作用，需要进一步研究其在GBM病理生物学中的作用，以发挥其潜力[56]。

尽管血管生成抑制剂在过去十年中用于治疗GBM，但很少有研究充分检查血管生成独立途径对新生血管的贡献。血管选择和新创在GBM中都有血管发生的报道[57,58]。缺氧和血管生成素途径之间可能存在的分子联系被怀疑介导了GBM血管的共选择，并被先前描述为GBM血管化的第一步[59]。循环骨髓源性细胞(bmdc)的分化也被确定有助于GBM的血管生成。在Id1突变小鼠血管生成缺陷被观察到抑制生长PTEN^+/-肿瘤异种移植[53]。BMDCs部分挽救了这种表型。然而，其他研究表明，VEGF抑制后，BMDC对GBM血管系统的贡献很小[60]。目前尚不确定BMDCs是否代表GBM治疗的新靶点。

最近发现的胶质瘤血管化机制涉及肿瘤细胞形成可灌注的血管样网络[61]。这些结构完全缺乏内皮细胞，并被称为血管源性拟态(VM)，因为它们具有产生伪血管的能力新创血管通道[62]。组织学上VM结构经PAS证实⁺CD31 / CD34^-血管模式。这些肿瘤细胞的进一步分子表征表明，内皮细胞相关基因的表达再现了血管发生的胚胎发育[62,63]。这些观察结果导致了VM的四个决定性特征:1)侵袭性肿瘤和原发性肿瘤的血管通道模式不同于内皮来源的血管生成血管;2)高侵袭性而非低侵袭性肿瘤细胞在缺乏内皮的情况下具有形成模式化血管通道的内在能力;3)产生这些模式的肿瘤细胞具有高度可塑性，并且异常表达与胚胎干细胞相关的基因;4)这些有图案的血管通道的产生是微循环产生的新途径。虽然这些结构已经在GBM患者样本中被发现，并且与较差的预后相关，但这些结构形成的机制尚不清楚[64,65]。

甚至在最近，已经观察到GBM干细胞转分化为内皮细胞表型[66-69]。虽然已经发现这些结构形成独立的血管通道，但与VM相反，这些内皮样肿瘤细胞也可以整合到现有的内皮细胞血管中形成马赛克血管[67,68]。调节这种转分化行为的生物学意义和机制仍然未知，但可能为新生血管治疗提供新的解释和机会。

gbm诱导的新生血管无疑比早期VEGF治疗预期的更为复杂。血管生成过程中可能涉及多种信号通路，因此需要多种靶向血管生成通路的新策略。此外，需要进一步的研究来了解血管生成独立通路对新生血管的贡献。通过提高我们对基本GBM血管病理学的理解，我们仍然可以认识到新生血管抑制剂的潜力。

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结论

在过去的50多年里，通过非特异性治疗推进GBM治疗的方法并没有成功地改善患者的预后。很明显，需要一种新的治疗探索途径来解决控制GBM发病机制的关键机制。从这些分子遗传和生物学研究中获得的信息将发展和改进下一代临床试验和治疗发展。

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