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关键字

API, ATMP，烧伤中心，GMP，主要制剂，专著，再生医学

缩写

API:活性药物成分;ATMP:高级治疗药品;CDEA:培养真皮-表皮自体移植;CEA:培养上皮自体移植物;欧共体:欧洲委员会;GMP:良好生产规范;TEP:组织工程产品;TPA:治疗产品法案。

关于过去十年欧洲细胞疗法和组织工程产品(TEP)的转化发展，目前的监管框架对创新产品或协议实施的阻碍作用引起了相当大的关注，特别是在医院为自己的患者提供治疗的情况下。2001/83/EC指令、第726/2004号条例和随后修订的欧洲议会第1394/2007号条例的通过，以及国家更新的移植和/或治疗产品(瑞士)立法，确实极大地改变了先进治疗药物(ATMP)的开发、制造和使用的前景和具体要求，使其与医疗产品紧密一致[1-5]。因此，在考虑自体和异基因细胞治疗方案时，大量操作和标准化移植产品的概念需要与良好生产规范(GMP)的工业标准相结合在体外细胞扩张步骤。由此产生的巨大的直接和间接的生产和监管申报成本可能只能由有限的公共和私人赞助商来承担，这些赞助商对监督新型再生医学产品到达患者的床边非常感兴趣，因为考虑到相关的患者可能只代表了投资回报方面的一个减少的市场。显然，执行上述具有法律约束力的框架的一个破坏性方面在于，大型制药跨国公司和医院药学部门之间缺乏区分，它们分别生产供内部机构使用的以细胞为基础的产品，分别为自己的患者提供至关重要的治疗。这一多方面的问题目前是围绕烧伤中心运作的活跃的多学科辩论的核心，因为许多机构使用包括自体或异基因角质形成细胞培养方法的方案来进行有益的培养上皮移植物制造[6,7]。许多国家监管机构对欧洲立法的解释造成了对许多完善的医院实践的谴责，这些实践围绕着细胞治疗方案的实施，直接危及严重创伤患者(如烧伤患者)的生命。因此，临床医生出现了基本的伦理冲突，因为被记录为挽救生命的干预措施在合法性方面存在争议。因此，寻求务实和快速的解决方案，以限制临床医生和医院部门的法律风险，同时确保符合现有的多层立法和治疗患者的重要需求[8,9]。

研究人员提出了几种不同的监管途径，以涵盖和应对烧伤中心临床需求驱动的和持续生产的历史上使用过的和经过验证的疗法，这些疗法被认为是孤儿药，或在医院豁免下使用，并用于患者的改善[7-10]。针对医院内部生产和使用新型atmp可能出现的监管僵局，最好的解决方案是根据瑞士联邦治疗产品法(TPA)的定义，将此类产品分类为医院药房、药品或地方制剂，允许在某些条件下豁免上市许可(第9条第2款)。2 tpa)[4,5,11]。第一类描述了由授权药房按照认可的配方或专著按需或连续生产的产品，并用于治疗机构自己的患者。第二类描述了由授权药房按照医疗处方按需或连续生产的产品，用于治疗确定的患者或患者子集[4,11]。因此，当考虑对尚未提交正式临床评估和监管授权的创新产品进行混合解释时，医院可能会设计出最佳的工作流程。然后，针对特定临床适应症的细胞疗法或TEPs将由医院药房在药剂师的负责下，根据GMP要求，根据引用已批准的通用专著或配方的医疗处方，按需或连续生产，用于机构内治疗的特定患者或患者组。为此，考虑到新型治疗产品的持续优化和标准化，在进入机构、国家或国际资料库和纲要(最好是药典)之前，可以根据现有的当地GMP文件系统和围绕此类产品类型[11]的临床经验，起草特定的专著以获得适当的批准。在不久的将来，这种方法可能被考虑用于培养自体上皮移植(CEA)或培养真皮-表皮自体移植(CDEA)治疗严重烧伤患者，因为自20世纪80年代以来，许多烧伤中心已经采用了这种方案，产生了大量的后见之明[6,7,9]。

这里要阐述的具体例子是基于使用保存的异基因胎儿祖细胞真皮成纤维细胞治疗供体部位伤口、二度烧伤和慢性溃疡的内部临床经验[12-15]。自20世纪90年代以来，我们大学医院一直在使用这种产品，当时已被归类为地方制剂[7,9]。事实上，在过去的20年里，这项技术已经收集了初步的安全性和有效性数据，而在台湾、日本和美国，从事标准ATMP开发的私人赞助商已经获得了相关临床试验的监管批准(ClinicalTrials.gov标识:NCT02737748 & NCT03624023)。通过推广，各种肌肉骨骼祖细胞类型的内在技术和生物学特性使它们成为半工业和工业规模GMP生产的最佳底物，因为它们是最佳标准化的。治疗性生物成分确实非常强大，在所有考虑的方面都具有高度的一致性和稳定性[13]。根据移植计划的规定，单个器官捐献后可获得广泛的分层冷冻保存细胞库，并可保存数十年，而从肌肉骨骼组织中分离出的各种细胞类型可用于潜在的数十亿个治疗产品单位的制造[14,15]。这些特性使用于地方或官方纲要或药典收录的一般专论得以优化阐述，这些专论本质上必须最大限度地描述标准化的生物材料。储存的原代祖细胞是治疗细胞选择优化的代表，因为它们特别适合GMP工作流程，这可能反过来适用于一般的专著结构，包括生物起始材料或活性药物成分(API)的定义，精确的制造工艺描述(包括环境，设备和材料)，风险管理，过程控制，质量和释放测试，资格和具体处方。这类专著已经被详细阐述为新的原料药，如在地方制剂发展的背景下的噬菌体，或用于作为疫苗生产底物的胎儿细胞(遵循药典处置)[11,16]。 The adequate levels of approval for such monographs are to be defined, as well as the target compendia. They nonetheless may provide effective ways to implement highly specialized therapeutic tools in public institutions as exposed herein and constitute tremendous steps towards optimization and standardization of cell therapy protocols and TEPs for vital clinical applications failing to elicit tangible interest from the pharmaceutical industry [6,9,10].

结论

总之，由于欧洲目前对ATMP开发的严格监管负担，大大减少了市场批准请求和市场上产品的数量，医院的临床/地方制剂工作流程的开发似乎很适合于确保向迫切需要的患者提供创新的救生治疗方法[6,9]。基于广泛的科学和临床经验，储存的原代祖细胞似乎最适合用于新型原料药的标准化专著描述。将这些专著纳入公认的药典(如药典)是合理的，因为临床使用了几十年的各种专业产品。这反过来肯定会广泛有益于肌肉骨骼再生医学的转化发展，并增强突破性创新的机会，使依靠后者与生命相连的患者获得床边。

致谢

我们要感谢S.A.N.T.E和山德士基金会多年来对胎儿生物银行计划的承诺。

资助声明

没有具体的资金来源支持目前的工作。

作者的贡献

详细的作者贡献如下所示。构思设计:AL、JPS、NH、LA、ADB。数据采集:AL, JPS, NB, WR, LA, ADB。稿件起草:AL, JPS, NB, WR, LA, ADB。关键修订:AL, JPS, NB, WR, LA, ADB。最终稿验收:AL、JPS、NB、WR、LA、ADB。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考文献

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