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摘要

背景:血糖变异性(GV)已被确定为监测1型糖尿病(T1D)的重要工具，因为它能够识别严重低血糖风险较大的患者，并构成该疾病慢性并发症的独立危险因素。本研究旨在评估T1D患者在不同类型强化治疗下的GV模式，以及该GV与不同临床和生化变量的相关性。

方法:T1D患者(n = 90)接受不同类型强化治疗(NPH胰岛素，n=54;甘精胰岛素，n=19;分析持续皮下胰岛素输注(CSII)系统(n=17)与血糖控制和GV的关系。糖化血红蛋白(HbA1c)和估计平均血糖(eAG)用于评估血糖控制。每日平均血糖(DAG)及其标准差(SDDAG)和变异系数(CVDAG)，以及糖化血红蛋白水平的变化(ΔHbA1c)被用来估计GV。

结果:CSII组HbA1c、eAG、DAG、SDDAG、CVDAG较其他组低。DAG(中位数= 189 mg/dL, IQR = 157-232)和SDDAG(中位数= 89.8 mg/dL, IQR = 72-111)与HbA1c呈正相关，相关系数分别为0.67和0.64。

结论:1型糖尿病患者的血糖变异性，即使在强化治疗下，也有很大的幅度，并与疾病控制的经典参数直接相关。DAG和SDDAG可在短期内用作糖化血红蛋白水平的预测指标，以便在临床管理中提供指导和早期适应。

缩写

CGM:连续血糖监测;CSII:持续皮下注射胰岛素;CV:日平均血糖变异系数;DAG:日平均血糖;DDI:每日胰岛素剂量;T1D: 1型糖尿病;eAG:估计平均血糖;FPG:空腹血糖;GV:血糖变化;糖化血红蛋白; HBGI: High Blood Glucose Index; LBGI: Low Blood Glucose Index; MA: Microalbuminuria; SDDAG: Standard Deviation of the Daily Average Glucose; SMBG: Self-Monitoring of Blood Glucose; ΔHbA1c: HbA1c Change

关键字

1型糖尿病;血糖变异性;强化治疗;胰岛素泵

简介

[1]血糖变异性(GV)除了能够预测糖尿病的慢性并发症外，还可以识别出发生严重低血糖的高风险患者[2,3]。这就是为什么近年来GV治疗1型糖尿病的方法相当突出。连续间质血糖监测系统等血糖监测新技术的发展，使GV在1型糖尿病患者日常生活中的评估成为可能和现实。这是非常相关的，因为更好地了解不同类型强化治疗下患者的血糖行为，可以为治疗决策提供补贴，从而更好地控制疾病[4-6]。

自从DCCT(糖尿病控制和并发症试验)的结果，1441名T1D志愿者的多中心临床研究，强化治疗形式的适应症被认为是降低这种疾病[7]的慢性微血管并发症风险的基础。近年来，随着新的胰岛素类似物和持续皮下胰岛素输注(continuous subcutaneous insulin infusion, CSII)系统的开发，人们采用不同的治疗方案进行胰岛素强化治疗[6,8]。然而，这种类型的治疗增加了严重低血糖[9]的风险，这是一种急性并发症，可能导致患者停止追求更严格的血糖控制或在低血糖发作后由于高血糖反弹而表现出更大的GV。这就是为什么本研究旨在评估不同类型强化治疗下T1D患者的GV模式，以及该GV与不同临床和生化变量的相关性。

研究设计与方法

参与者和伦理

该研究由Uberlândia联邦大学研究伦理委员会批准(294.635/2013)。所有手术均在参与者签署知情同意条款后进行。

在Uberlândia市糖尿病护理中心和Uberlândia联邦大学临床医院的协助下，对患有T1D的志愿者(n = 90)进行了横断面研究。

两年来，383名患者在这些机构接受了治疗。其中，有90人是研究的一部分，因为他们符合纳入标准，没有出现任何排除因素。纳入标准为:被诊断为1型糖尿病，并接受重症监护，每日多次剂量胰岛素(基础注射方案)或持续皮下胰岛素输注(CSII)系统至少6个月。排除标准为:使用复合维生素、糖尿病类型诊断不确定、严重慢性并发症、最近一个月有发热性疾病、皮肤变化导致无法使用传感器、血凝障碍、使用皮质类固醇、肝素或口服抗凝剂。没有达到最小值(5 - 7)的毛细血管血糖值来确定血糖变化的患者也被排除在研究之外。

根据强化治疗方案，志愿者被分为3组:G1 (n=54)、基础NPH胰岛素和每日多次剂量的速效胰岛素(丸剂);G2 (n=19)，基础胰岛素类似物(甘精胰岛素)和每日多次剂量的速效胰岛素(丸剂);G3 (n=17)， CSII系统。

血糖控制和血糖变化的评价

血糖控制通过糖化血红蛋白(HbA1c)水平、估计平均血糖(eAG)和每日平均血糖(DAG)进行评估。DAG根据每日5-7次自我监测血糖(SMBG)记录计算，使用血糖仪(Accu-Chek Active™，罗氏诊断公司，印第安纳波利斯，美国)和管理软件(Accu-Chek 360°糖尿病管理系统，罗氏诊断公司，印第安纳波利斯，美国)，或根据连续血糖监测(CGM)系统记录计算，使用Guardian RT系统™(美敦力公司，北岭，加州，美国)。GV由日平均血糖(SDDAG)的标准差、日平均血糖(CVDAG)的变异系数(%)(CVDAG = (SDDAG/DAG)x100)和糖化血红蛋白水平的变化(ΔHbA1c)估算，糖化血红蛋白水平的变化由一年来HbA1c的最高值和最低值之间的差值给出。采用高效液相色谱法(HPLC, Shimadzu, Kyoto, Japan)评估糖化血红蛋白水平。

其他的评价

这里收集的数据还包括人体测量数据、血细胞计数、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TGC)、总胆固醇(t-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肌酐(Cr)、微量白蛋白尿(MA)和促甲状腺激素(TSH)，以及每位研究志愿者每日使用的胰岛素(DDI)剂量。通过低血糖指数(LBGI)和高血糖指数(HBGI)来估计志愿者发生低血糖和高血糖的概率，这两个指数通过以下公式得到:

而且

分别(10)。

统计分析

分类变量使用x进行比较²以及。采用Shapiro-Wilk检验来考察数据分布是否存在正态性。不同组间正态和非正态变量比较采用方差分析，分别采用Bonferroni后验、Kruskal-Wallis检验和Dunn-Bonferroni后验。当结果的分布分别为正态分布和非正态分布时，采用Pearson's或Spearman's检验进行相关分析。p值≤0.05和0.05

结果

研究参与者的基线特征如表1所示。本研究评估的T1D志愿者总数为90人(40名女性，44%;男性50人，占56%)。

表1研究人群的基线特征

变量	N	中位数 (差)	最小值	马克斯
年龄(年)	90	23.5 (像18岁到33岁这样的)	8	55
体重指数(kg/m2）	90	23 -25 (20.7)	17	36.3
糖尿病病程(年)	90	10 (6 - 15)	3.	42
胰岛素日剂量(IU/kg)	90	0.86 (0.7 - -1.1)	0.24	2.1
HbA1 c（％）	90	8.6 (7.7 - -9.9)	5.8	14.6
HbA1 c(更易与摩尔)	90	69.5 (61 - 85)	40	136
ΔHbA1 c	90	0.99 (0.6 - -1.4)	0.13	4.54
估计平均血糖(mg/dL)	90	199 (175 - 237)	120	372
每日平均血糖(mg/dL)	90	189 (157 - 232)	111	371
每日平均血糖标准差(mg/dL)	90	89.8 (72 - 111)	50	166.4
日平均血糖变异系数(%)	90	47.3 (40.1 - -53.9)	23	90
低血糖指数(%)	75	1.9 (0.8 - -4.3)	0．1	12.7
高血糖指数(%)	75	16.7 (9.5 - -26.2)	1.7	48.6
空腹血糖(mg/dL)	90	153 (101 - 220)	44	390
总胆固醇(mg/dL)	88	160.4 (136.5 - -188.7)	95	342
脂蛋白胆固醇(mg / dL)	88	52.1 (16.6)	16	94
低密度脂蛋白胆固醇(mg / dL)	88		33	218.7
甘油三酸酯(mg / dL)	88	83.9 (55.4 122 - 2)	35	379
促甲状腺激素(mIU/L)	90	2.4 (1.6 - -3.9)	0.3	13.3
微量铝尿(μg/mg肌酐)	89	4．9 (2.0 - -11.3)	0.8	758

所有变量均为非正态分布，以中位数(IQR)表示，除HDL-C为正态分布，以均值(SD)表示外。

表2显示了1型糖尿病志愿者强化胰岛素治疗类型之间研究变量的比较。年龄、性别比例、FPG、t-C、HDL-C、TSH、MA、LBGI、HBGI差异无统计学意义。持续胰岛素输注组血糖控制指标HbA1c、eAG、DAG较G1、G2组低，血糖变化指标SDDAG、CVDAG、ΔHbA1c较G1、G2组低。与其他组相比，接受基础NPH胰岛素和每日多次剂量速效胰岛素治疗的组DDI和血液LDL-C水平呈边缘性升高。

表2。1型糖尿病志愿者强化胰岛素治疗类型研究变量*的比较

除HDL-C为正态分布，以均值(SD)表示外，其他变量均为非正态分布，以中位数(IQR)表示。HDL-C采用ANOVA与Bonferroni事后检验进行比较，其他变量采用Kruskall-Wallis与Dunn-Bonferroni事后检验进行比较

通过相关检验，研究了不同变量之间的关系。所得结果如表3所示。一些重要的相关性值得一提。血糖控制指标HbA1c、eAG、DAG与TGC水平呈正相关。DAG也与HbA1c呈显著正相关(图1)，正如预期的那样，也与eAG呈正相关。特别需要注意的是，血糖变率指标SDDAG与HbA1c水平呈显著正相关(图2)。

图1所示。研究人群(n=90)每日平均血糖(DAG)和糖化血红蛋白(HbA1c)的离散图

图2。研究人群(n=90)日平均血糖(SDDAG)与糖化血红蛋白(HbA1c)标准差的离散度图

表3。所研究的所有变量对之间相关性的斯皮尔曼σ系数

* p < 0.05^§p < 0.01

讨论与结论

在1型糖尿病患者中，即使在强化治疗下，血糖变化幅度也很大，并且与疾病控制的经典参数(如HbA1c和eAG)直接相关，这些参数是疾病慢性并发症的良好风险指标。

本研究中志愿者的血糖变化幅度超过了可接受的耐受范围[2,11,12]。SDDAG值高于平均值的1/3或大于50mg /天，CV值大于36%被认为是不充分的，因为它们代表严重低血糖和活性氧产生升高的更高风险，活性氧是与细胞损伤产生相关的因素，导致疾病[1]的慢性并发症。

在最近的研究中，使用血糖均值(DAG)、均值标准差(SDDAG)和均值变异系数(CV)作为血糖变异性量化的参数，由毛细管血糖或连续间质葡萄糖传感器确定[2,9,12-14]，为辅助治疗决策提供了新的工具。在本研究中，观察到日内血糖变化与糖化血红蛋白之间的强相关性，可能有助于识别哪些患者更有可能在未来几个月内无法达到糖化血红蛋白目标，从而允许修改治疗或早期识别其胰岛素需求。

本研究中观察到的血糖变异性参数与HbA1c和/或ΔHbA1c之间的相关性与ADAG研究[2]中报道的T1D人群的结果一致，该人群的血糖平均值为172±37 mg/dL, SDDAG为75±18.5 mg/dL。该研究报告了SDDAG与其他GV参数之间的相关性，如平均振幅葡萄糖漂移(MAGE)和连续整体净升糖作用(CONGA) (2;10)。与GV在0 - 55 mg/dL[15]之间波动的非糖尿病患者相比，T1D患者的GV约高2 - 3倍，这表明实现更接近生理分泌模式的胰岛素替代系统的难度，这表明需要开发新技术和新参数来最大限度地减少血糖变化。

使用ΔHbA1c，定义为HbA1c最高和最低之间的简单差值，最近被提出作为评估血糖变异性长期影响的参数，以确定血糖不稳定程度较大的慢性患者，以预测糖尿病慢性并发症的发展风险[7,16,17]。值得注意的是，在本研究中，接受CSII治疗的组中ΔHbA1c显著降低。

HbA1c、eAG和DAG与血浆TGC水平呈正相关，肯定是由于胰岛素利用率低导致肝脏脂蛋白脂肪酶活性降低所致[18,19]。

在治疗方面，只有CSII强化治疗组达到了良好的疾病控制目标，GV较低，HbA1c接近7%。在接受CSII治疗的组中，这种改善表现的可能原因之一是在基础和膳食覆盖(丸剂剂量)中使用了速效胰岛素类似物，而其他形式的强化治疗总是将一种慢效胰岛素与速效胰岛素应用相结合。众所周知，以NPH胰岛素为主的中、慢效胰岛素在个体内具有较大的药代动力学变异性，因此血糖波动较大[20,21]。造成这种差异的另一个重要原因是注射胰岛素的方式;与其他系统相比，CSII的部分释放和逐渐释放更好地模拟了生理胰腺分泌，而不会像其他系统那样在皮下组织中沉积大量的慢作用胰岛素。事实上，在接受CSII治疗的志愿者中使用明显较低剂量的胰岛素与疾病控制指标所显示的最佳结果一致。

这项研究的局限性是现实生活研究的局限性，在现实生活研究中，各组不受控制，因此决定每个患者组使用的治疗选择的因素可能构成选择偏差。然而，现实生活中的研究很重要，因为它们有助于临床回答常规情况下治疗或干预的有效性，并允许研究结果的高度泛化。

值得注意的是，本研究的人口完全由政府公共援助服务的志愿者组成，并有严格的标准来定义所使用的治疗类型。根据这些标准，只有在基于基础NPH胰岛素和每日多次剂量速效胰岛素(G1)的方案治疗失败后，巴西公共卫生系统才批准使用基础胰岛素类似物(甘精素)与每日多剂量速效胰岛素(G2)相关。除此之外，CSII系统(G3)的使用仅在与其他两种类型的强化治疗失败后才被释放，因为这种治疗的成本很高。因此，与第2组和第1组相比，第3组很可能是由临床条件更困难的患者组成的。与1组相比，3组的微尿量较高，具有边缘性意义，似乎支持这一观点。

由于糖尿病慢性并发症(包括缺血、炎症和糖毒性)的发病机制是多因素的，因此本研究期望在所研究的变量之间发现弱到中等的相关性。然而，这些相关性的存在加强了对血糖变化在慢性T1D并发症发病机制中的意义进行新的、更具体的研究的必要性。

与对照研究文献中发现的结果相似，在这项现实生活研究中，持续皮下胰岛素输注组血糖控制效果更好，与本文分析的其他类型强化治疗相比，其价值更接近于HbA1c良好控制的目标，并降低血糖变异性。

此外，观察到SDDAG与HbA1c之间的正相关，表明这种GV标记物可以在短期内用作糖化血红蛋白水平的预测指标，以便为临床管理提供指导和早期适应。

利益的双重性

作者确认，这篇手稿不存在二元利益关系。

作者的贡献

R.R.进行了研究设计，收集数据并撰写了手稿草稿。L.A.M.收集资料，并帮助编辑手稿。M.S.G-F。和M.B.N.进行了统计分析，并帮助准备了手稿草稿。P.T.J.和E.S.R.在研究设计和手稿讨论中提供了帮助。N.P-S。合作设计研究，讨论其结果和最终版本的手稿。

资金

本研究获得了' Fundação de Apoio à Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG)的资金支持(APQ-03602-13)，用于采购CGM系统和在其实施过程中使用的传感器。N. Penha-Silva得到了“国家Pesquisa e Desenvolvimento”(CNPq)的科学生产力赠款的支持。

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