智人拥有一个复杂而充满活力的微生物群落,统称为的微生物'共同构成最大的'分散的器官系统“与人类肝脏的所有多种细胞类型相比,肝脏在体内和体内的累积量更大,新陈代谢更活跃,基因也更复杂。”与宿主细胞及其基因一起,微生物群构成了metaorganism,定义为相互作用的生物实体的集合,对整个生命形式具有重大的共生或共生利益。人类gi肠道微生物组不同微生物种类的动态复杂性很大程度上取决于饮食、膳食纤维、环境和生活方式等因素,最新证据表明,这反过来又有助于人类行为、免疫和神经健康和疾病。这篇交流视角的文章将简要讨论在人类gi肠道微生物来源的促炎神经毒素和低纤维饮食、环境和生活方式因素对微生物丰度和物种形成的影响的交叉领域相对近期的研究进展。除了从我们的饮食中获得的营养外,越来越清楚的是,有益的饮食对维持健康的胃肠道微生物群也可能减少促炎神经毒素的丰度,对胃、免疫和神经系统有影响。本文将进一步关注当前的研究进展:(我)是人类gi通道中最丰富的革兰氏阴性细菌种类之一脆弱拟杆菌(门的)Bacteriodetes);(ii)讨论最近在我们理解的贡献方面的进展脆弱拟杆菌-衍生促炎神经毒素及其对生物物理屏障破坏和系统效应的显著贡献;以及(3)评估其对进行性、年龄相关的炎症性神经退行性疾病(如阿尔茨海默病(AD)过程相关疾病)的潜在影响。
人体胃肠道(GI)的微生物群是迄今为止人体中最大的微生物库,由约10个微生物组成15来自数千种不同微生物种类的微生物;最新的估计是,人类gi肠道微生物群中的微生物基因数量超过了人类”主办’基因的比例约为837比1[1-9]。累积的微生物组基因组的巨大遗传丰度和多样性,以及高度整合的生化信号通路所需的转录和翻译成分,构成了gi肠道微生物影响健康和疾病的基础[9-15]。特别是在过去的十年里,我们才刚刚开始认识到人类GI-tract是一种非常具有生物活性和动态的微生物来源,具有惊人的复杂性和多样性[7-11]。人类胃肠道微生物群绝大多数由厌氧或兼性厌氧细菌组成,其余由真菌、原生动物、古细菌(原核生物和真核生物之间的一种古老的中间微生物群)、病毒和其他微生物组成。有趣的是,在所有哺乳动物中,人类胃肠道微生物密度高达1012每厘米3.代表了所有已知微生物生态系统中有记录的最高堆积密度,目前通过16S rRNA测序和宏基因组学分析确定的52个已知主要细菌区中,只有2个在平均健康的人类gi肠道微生物组中丰富。这两种主要的细菌分裂包括革兰氏阳性厚壁菌门(~51%),厌氧革兰氏阴性拟杆菌(~ 48%)。其余1%的微生物群落系统类型分布在蓝藻,Fusobacteria,变形菌门,螺旋体和疣微菌门.除了各种不同种类的古细菌、真菌、原生动物、病毒和其他共生微生物外,这些微生物构成了人类生活中必不可少的微生物。核心’的人类gi肠道微生物组[4-9,16-22]。这一厚壁菌门和拟杆菌是地球生物圈中可选的~52个细菌门中优先选择的。全基因组"理论。这一理论假设,它不是个体有机体,而是宿主有机体及其相关的共生微生物群落,或完整的metaorganism所有的基因组成了“元基因组这应该被认为是个体有机体进化、自然选择、基因组成和潜力的基本单元[23-26]。事实上,“全基因组’这个理论包含了这样一个观点,即宿主及其细胞内外的微生物群作为一个独特的生物实体发挥着作用。目前,在整个人类GI-tract微生物群中,从解剖学、发育、进化、免疫学和代谢特征上研究最透彻的门之一是革兰氏阴性厌氧杆菌属Bacteriodetes以及丰富的物种脆弱拟杆菌(26 - 35周不等)。
人类胃肠道微生物组中约99.5%的微生物由兼性和/或专性厌氧菌组成,主要取决于它们在人类消化/肠道系统中的位置,直径约为3.5厘米,长度约为7米[1-6,21,36-39]。也许不太令人惊讶的是,位于小肠更深层、更厌氧部分的微生物在厌氧微生物亚型中最为丰富,这表明其对胃肠道环境中该部分的pH值、生物物理和微生物组成具有强大的适应能力[14,15,21-31]。在这些特定的胃肠道区域内,人类胃肠道微生物群中最丰富的革兰氏阴性菌主要由门组成Bacteriodetes,主要属种为专性革兰氏阴性厌氧菌,非孢子形成芽孢杆菌脆弱类杆菌。属拟杆菌和物种脆弱拟杆菌:(我)是被研究最多、在基因上理解最多的人类GI-tract常驻微生物之一[3,27-29,32-35];(ii)是美国和欧洲人群中人类gi肠道微生物群的核心[3,16,17];(3)显示出惊人数量的种内基因组多样性和潜在生化功能的相关范围和多样性[3,5,34,35];和(四)可以产生一些迄今为止研究过的所有生命形式中最有效的促炎性和致病性神经毒素[10-13,21,27-29]。此外,在这些深胃肠道区域b . fragilis:(我)是该门革兰氏阴性杆菌丰度的100倍左右变形菌门和种属大肠杆菌(28、29);(ii)以高达8 × 10的密度在人类gi肠道的这一区域定植10CFU/cm3.;这是自然界中已知的微生物定植密度最高的[21-31];(3)仅在哺乳动物的胃肠道中居住和增殖[27-35];和(四)通常构成一个丰富的共生细菌库,通常对人类的免疫、消化、营养和神经健康非常有益[312,32]。
显著的健康益处Bacteriodetes和脆弱拟杆菌特别是对人类健康的影响,部分是由于拟杆菌将膳食纤维代谢为挥发性短链脂肪酸(SCFAs;包括乙酸、丁酸、乳酸、丙酸、戊酸和其他脂质营养物质)和/或生物合成复杂糖和多糖,在宿主的多个生物生理室,如体循环、细胞内室和脑脊液(CSF)中维持整体葡萄糖稳态[20,35,40]。SCFAs:(我)通常作用于宿主免疫、神经内分泌和消化系统的发育、稳态和维持;和(ii)在gi通道内壁的内皮细胞(有时也被称为肠道内皮细胞)中,在葡萄糖稳态、脂质代谢和抗炎信号传导中发挥重要的调节作用[27-29]。除了从饮食中提取能量、吸收营养物质和产生维生素(如维生素B12和K)、氨基酸(如赖氨酸)和肽糖(如肽聚糖),对人类整体健康有巨大的好处之外,微生物组锚定一个强大的系统免疫防御系统对抗感染病原体[10-12,15-17]。有趣的是,占人类gi肠道微生物群最小1%的细菌和微生物,对人类疾病有着不成比例的巨大影响和相关性,而正常生活在健康gi肠道微生物群中的丰富物种的主要功能是调节任何潜在致病微生物的增殖,并使其处于稳态控制之下[40-42]。
另一方面,已知的一些最有效的致病性和促炎神经毒素来自胃肠道微生物丰富的厌氧杆菌的肠毒素菌株脆弱拟杆菌[27-35]。其中包括一组极端促炎的糖脂,即脂多糖(LPS)、低脂糖(LOS;“正常大小”的LPS分子的截短版本),屏障破坏,细胞-细胞粘附蛋白,包括e -钙粘蛋白裂解和破坏肠毒素等脆弱拟杆菌毒素(BFT)或fragilysin,一个物种特异性细菌淀粉样蛋白大家族和携带小非编码RNA(SNcRNA)的信息,其大小、核糖核酸结构和组成与人类宿主的microRNA(miRNA)相似[43,44]脆弱拟杆菌众所周知,渗出物会对生物生理屏障的结构和功能产生负面影响,如胃肠道(GI)粘膜(GI -tract barrier的基础)和血脑屏障(blood-brain barrier, BBB),从而破坏正常的基于屏障的选择和排除特性,使这些有毒的渗出物进入体循环并通过血脑屏障引发炎症性神经退行性变,诱发中枢神经系统的神经功能障碍、萎缩和丧失[13-18]。最近有研究表明,在AD的大脑新皮层中,BF-LPS含量丰富,在疾病的后期阶段,新皮层六层的神经元核被包裹在“LPS笼”结构中,从而损害神经元特异性信使RNA (mRNA)转录本的出口,如突触蛋白(SYN)和神经丝光(NF-L)链蛋白[44-46]。下调SYN和NF-L基因表达是AD神经病理的一个重要特征,AD淀粉样蛋白(如Aβ42肽)似乎有助于LPS进入人类神经元[45-47]。另一项最新发现是,环境中丰富的神经毒素硫酸铝显著诱导了人类gi肠道微生物群落的某些物种产生LPSBacteriodetes(48岁,49)。
多重菌株脆弱拟杆菌(脆弱拟杆菌)是由两个优势亚种组成的,部分区别在于它们的基因组成、基因编码能力和生物合成和分泌的潜力:(我)极易发炎的脂多糖,如BF-LPS;以及(ii)产生锌依赖性金属蛋白酶肠毒素(有时被认为是metalloproteotoxin或metalloprotease),亦称脆弱拟杆菌毒素(BFT)或fragilysin(EC 3.4.24.74)[33]。种拟杆菌不分泌BF-LPS或BFT的(fragilysin)被称为“无毒的”b . fragilis而那些分泌BF-LPS或BFT的细胞被称为产肠毒素的”菌株脆弱拟杆菌(32、33)。此外,gi肠道微生物组还分泌大量的细菌淀粉样蛋白和小的非编码rna (sncRNAs),这些物质几乎不为人知,或者它们是独立作用还是共同作用诱发神经炎症和神经病理学[43-49]。在过去的几年里,已经证明产肠毒素的菌株脆弱拟杆菌(ETBF)在缺乏足够膳食纤维和存在高脂肪胆固醇(HF-C)饲料的情况下在哺乳动物gi肠道中迅速增殖[35,50-52]。这种基于膳食纤维摄入量的gi肠道微生物的显著物种繁殖似乎增强了肠道的丰度脆弱拟杆菌因此,这种革兰氏阴性专性厌氧菌有可能分泌大量的神经毒性渗出物。如前所述,这些主要包括(我)脂聚糖脂多糖(LPS),一种特别有效的促炎脂多糖糖脂亚型(BF-LPS) [10-12];和(ii)这种水解的细胞外锌金属蛋白酶被称为脆弱拟杆菌毒素(BFT;也被称为fragilysin);无论是单独还是共同作用,它们分别是已知的最具促炎作用的脂聚糖和肠毒素[53-55]。例如,量化的能力产生炎性转录因子NF-kB (p50 / p65)在人类neuronal-glial HNG细胞主要培养,BF-LPS被发现是最inflammation-supporting因素分析面板大量的细胞因子和淀粉,单独或组合(43、44)。另一个主要脆弱拟杆菌-衍生分泌肠毒素BFT (fragilysin)长期以来被认为能水解细胞外基质蛋白,破坏肠道细胞的紧密连接,同时也降解细胞内和细胞骨架蛋白,如肌动蛋白、肌球蛋白和其他丝状蛋白[55,56]。BFT还可导致显著的DNA氧化损伤、上皮膜屏障损伤和致病性STAT3/Th17免疫应答的激活[34,57]。重要的是,BF-LPS和BFT (fragilysin)可通过胃肠道肠内皮的正常保护性粘膜屏障泄漏,在体循环和BBB进入脆弱的中枢神经系统隔室后,包括大脑高度血管化的新皮质实质[29,53,55,58,59]。的确,虽然脆弱拟杆菌是一种厌氧杆菌,是人类结肠正常微生物群的一部分,通常是共生的,如果在疾病、创伤或手术后转移到血液或周围组织中,可导致“闷烧”全身感染[55,60 -66]。值得注意的是,BF-LPS和BFT在系统性炎症患者的血液循环中,在淀粉样蛋白过表达转基因阿尔茨海默病(AD)小鼠模型的大脑中,以及在晚期AD患者的血清和实质中均已检测到[66-69]。
当产肠毒素菌株的高毒性渗出物脆弱拟杆菌逃离人类胃肠道的微生物密集环境,它们可以产生大量的全身炎症病理,具有显著的死亡率和发病率。脆弱拟杆菌增殖和过度与多种炎症性肠癌,菌血症,脑和腹腔内脓肿,蜂窝组织炎,结肠炎,糖尿病溃疡,腹泻,坏死性筋膜炎,腹膜炎,败血症,全身感染和全身炎症的发展相关,神经系统疾病的发展包括进行性、年龄相关性炎症性神经退行性变(如AD),以及那些在衰老背景下非典型发育规划发生率显著升高的神经系统疾病(如精神分裂症)[37,70-76]。最近,在多种人类神经疾病和AD转基因小鼠模型中,脂多糖诱导的全身炎症与突触丢失和认知能力下降有关,目前,脂多糖介导的促炎细胞因子(如白介素IL-1β)的小胶质细胞释放的作用是基于这两种因素在活的有机体内初级文化研究体外[73]。
人们普遍认为,健康饮食富含维生素、必要的微量金属、氨基酸、脂肪酸、脂类和对人类健康有益的营养素,但没有人充分认识到,这些同样有益的饮食也含有可溶性和不溶性膳食纤维。一般来说,纤维是指植物性食物中不易被人体消化吸收的部分。可溶性纤维是亲水的,水溶性的,在消化过程中变成凝胶状的选区;例如谷类,豆科植物蝶形花科(或豆科),家庭的水果和蔬菜Solanacea (tomatoe),芸苔属(十字花科蔬菜)还有其他的,比如来自海洋的海藻植物界王国绿藻、红藻、褐藻和cyanophtyes。另一方面,不溶性纤维不溶于水,在食物通过胃肠道时保持相对完整;不溶性纤维的重要例子包括“硬”谷物,如大麦(普通大麦)及全谷米(栽培稻),十字花科蔬菜的家庭十字花科和黑叶蔬菜。也许和厚壁菌门和Baceriodetes对一个健康的人来说,微生物群的贡献是蝶形花科或豆科或芸苔属或其他富含纤维的膳食营养对微生物群健康的影响,这是另一个有趣的例子“interkingdom沟通”, ‘有益plant-microbe交互的以及生活在我们生物圈中的选择性物种之间的动态信号传递[73,75,77]。
美国人的日常饮食中可溶性和不溶性膳食纤维都严重不足。例如,美国食品和药物管理局(FDA)和美国心脏协会(AHA)都建议,为了达到最佳健康状态,每天的总纤维摄入量应该在21-25克(50岁以下女性)和30-38克(50岁以下男性)之间;而美国人的平均饮食中只含有其中的一小部分,平均每天只含有12-15克总纤维,也就是所谓的“理想的纤维摄入量“[74 - 78]。对哺乳动物进行的为数不多的深入研究之一(家猪) Heinritzet al。低脂/高纤维(LF/HF)饲粮刺激有益细菌和短链脂肪酸的产生,而高脂/低纤维(HF/LF)饲粮促进这些细菌群的增殖,包括脆弱拟杆菌,与对健康状况的负面影响相关-得出结论,膳食纤维和脂肪摄入量、营养、肠道微生物组成和宿主健康之间存在重要关系[5,51]。在最近的一项研究中智人研究发现,杏仁富含可溶性和不溶性纤维、不饱和脂肪和多酚,这些营养物质都能有利地改变肠道微生物群的组成,食用杏仁可以减少病原菌的数量脆弱拟杆菌48%(总体相对丰度,p<0.05) [50]. 从多项研究和现有证据来看,充足的膳食纤维摄入与消化系统健康相关,并降低患心脏病、中风、高血压、某些胃肠道疾病、肥胖、2型糖尿病的风险,某些癌症,如结直肠癌以及从精神分裂症到AD的神经系统疾病[13,34,37,42,43,50,57,74]。
最近,一些关于富含纤维的食物抑制“西方”疾病发病率和死亡率的能力的优秀和广泛的综述,特别是结肠癌、乳腺癌、肝癌、心血管、传染病和呼吸系统疾病、糖尿病、最近出现了肥胖和神经系统疾病,在此不再赘述。这些评论大多是基于英国外科医生丹尼斯·伯基特(Denis Burkitt, 1911-1993)和其他关于“膳食纤维的假设以及它在维持人类健康方面的重要作用[75-79]。
环境和生活方式是两个高度集成的元素,有助于定义生物、生化、生物生理和微生物生态位,每个有机体所占据。例如,我们的环境直接影响人类的生活方式选择,这可能对gi肠道微生物群的健康、复杂性和动态产生关键、至关重要和决定性的影响,这些元素广泛地影响葡萄糖和能量代谢、细胞、核和代谢功能和体内平衡,胃肠道和血脑屏障等生物生理屏障的健康、免疫、神经内分泌和消化活动以及神经行为的发育、维持和神经功能[80-82]。西方化社会持续存在的一个矛盾是,随着医学的进步和重大进步,人类预期寿命的主要历史原因、限制和限制正在减少或消除,与不良饮食选择(包括低纤维和高脂肪饮食)、久坐的生活方式、从我们饮食中的有毒污染物到抗生素、食品添加剂和食品加工、卫生经济学和与年龄有关的疾病,过度和长期接触环境毒素已成为导致人类死亡的主要因素。人们越来越认识到,人类胃肠道微生物群的动态可能是许多这些疾病的最重要的贡献者,特别是通过提供营养,激活免疫和固有免疫的调节,以及由人类宿主和微生物的转录、翻译和大量相互作用和整合驱动的多种生物系统的无数信号中间体“hologenome”一起表演。
图1所示。高度简化的综合信号系统示意图,该系统由饮食、环境和生活方式衍生元素组成,向大脑和中枢神经系统(CNS)提供神经毒素(包括神经炎症和神经致病性)。饮食因素,如饮食中的可溶性和不溶性纤维,越来越被视为微生物组中微生物物种丰度、物种形成和健康的关键调节因子[95-100]。反过来,大量的微生物居住在革兰氏阴性杆菌中,如脆弱拟杆菌已知能分泌大量高度促炎的糖脂、脂多糖(LPSs)、低脂多糖(LOS;小版本的LPS),屏障破坏肠毒素,如BFT (fragilysin),细菌淀粉样蛋白和小的非编码RNA(sncRNAs),已知会影响生物生理屏障的结构和功能,如胃肠道屏障和血脑屏障[16-21,43-49,94100]。必须指出的是脆弱拟杆菌(以及其复杂的神经毒素)只是gi肠道微生物群中数十万种细菌亚型中的一种,在正常的生理条件下,可以预期可能会产生来自许多不同微生物种类的多种细菌神经毒素的极不稳定的有毒混合物。膳食纤维摄入量、环境和生活方式是有助于维持微生物群和潜在的终生和持续供应神经毒素的高度综合组成部分(黑色虚线);神经毒素通过反馈机制对微生物群落丰度、复杂性、物种形成和生活方式的潜在贡献目前受到怀疑,但还没有很好地理解(带问号的黑色虚线)
最近,在涉及与全球种群相关的功能和系统发育多样性的研究中,基于广泛的生物统计学和生物信息学的gi域分析“基因组”在2100个人类供体中检测到约2230万个非冗余原核基因所鉴定的所有基因中至少有一半是该胃肠道微生物组来源的个体所特有的[9]。与大约18年前人类基因组测序项目获得的26.6万个蛋白质编码转录本建立的人类基因组内容相比,发现仅人类gi肠道微生物组中的微生物基因数量就超过人类基因约837比1[9,83-85]。在一项来自全球9428个人体宏基因组的相关研究中,154723个微生物基因组和285万个基因被注释,并从尚未命名的物种中鉴定了数千个微生物基因组[3,83]。也许最引人入胜和新颖的发现是:(我)有50%的微生物基因构成是该个体独有的;和(ii)许多肠道细菌的巨大遗传变异,包括人类胃肠道丰富的微生物fragilis。总的来说,这表明即使对常见的、研究充分的微生物,物种内基因组多样性和相关的生化功能的惊人数量仍然有待分类。这些发现继续支持gi肠道微生物组作为一个极其活跃、动态和不断变化的生态系统,依赖于宿主的年龄、饮食、习惯、环境、种族和健康和/或疾病状态[86-89],以及生活方式选择和环境变量,例如,宿主对地理和环境位置的选择对其微生物组的动态组成以及由此产生的整体健康状况都有重要影响[90-100]。
随着我们对人类微生物组的表征和理解的进步,gi肠道微生物组的构成可能会通过饮食、膳食纤维摄入、益生菌和/或益生元优化人类健康,降低发病率甚至治疗疾病。这种方法可能对那些对药理学或免疫疗法有耐药性的疾病特别有用。例如,转基因小鼠模型的实验以及新兴的人类临床研究表明,使用粪便微生物移植、天然或工程益生菌或生物前制剂对微生物群进行治疗操作,代表了有效的无毒和非侵入性治疗方法,临床管理和/或预防,例如过敏、自身免疫疾病、艰难梭状芽胞杆菌感染并提高某些癌症免疫疗法的疗效,尤其是对老年人[21,30,89,95-100]。我们实验室使用5xFAD淀粉样蛋白过度表达的AD小鼠模型(含5familial一个lzheimer'sdisease基因和基于C57BL6小鼠背景的研究结果表明,喂食高纤维(可溶性和不可溶性)饲料的动物的脂肪含量较低脆弱拟杆菌与接受标准饮食的年龄匹配对照组小鼠相比,他们的gi肠道微生物组显示出显著的认知和记忆任务改善(准备中)。
在过去的十年中,我们对gi肠道微生物群对人类生理和宿主代谢功能的巨大贡献的理解急剧增加,但这些微生物群落的复杂性和动态性限制了我们的进展[3,81]。人类gi肠道微生物组的微生物现在普遍被认为在维持健康和疾病发展中发挥着一些关键作用,然而,它的复杂性和多样性分散的器官系统与人类宿主细胞,特别是与中枢神经系统(CNS)宿主细胞的共生关系仍不完全清楚。对脑细胞的正常结构、功能和信号特性有害的神经毒素:(我)可通过自然产生的促进植物生长和植物产量的因子或摄入的食物的加工成分直接获得;(ii)从环境方面;(3)从我们的个人生活方式;也(四)来自数千种应激gi肠道微生物的神经毒性渗出物。饮食、环境和生活方式是密不可分的。全基因组“高度网络化的各个方面”metaorganism“和宏基因组学因素,最新发现表明微生物组衍生的神经毒素可强烈促进从肠道和全身炎症到肥胖、精神分裂症和阿尔茨海默病(AD)的人类疾病[21,27-33,37-40]。例如,在缺乏纤维的饮食中,环境和生活方式的选择会强烈影响某些胃肠道大量的革兰氏阴性杆菌,如脆弱拟杆菌似乎强烈增殖,通过单独的大规模作用增加其合成和释放神经毒素的潜力和丰度。重要的是,特别是在不明智和不健康的环境和生活方式选择的背景下,一些已知的最有效的神经毒素可能是一种重要的、持续的毒性物质“终身”部分原因是膳食纤维供应不足,以及益生菌的维持、支持和增殖,这些益生菌维持了它们在人类gi肠道微生物群中的持久和持续存在。
这方面的研究部分发表在2019年11月在美国伊利诺伊州芝加哥举行的神经科学学会(SFN)年会上。衷心感谢Cong博士、F.Culicchia博士、C.Eiken博士、K.Navel博士、W.Poon博士、E.Head博士以及已故的J.M.Hill博士和P.N.Alexandrov博士在这一研究领域进行了有益的讨论,为人类大脑和视网膜组织或提取物提供了较短的死后间隔(PMI),以便进行初步的生物信息学和数据解释,向A.I.Pogue和D.Guillot寻求专家技术援助和医疗艺术品。在Lukiw实验室研究微RNA、人种生物学、植物神经毒素、促炎症和致病信号,涉及AD的微生物组、先天免疫反应、淀粉样变性、突触形成和神经炎症,朊病毒和其他基于人类神经系统和植物类病毒的疾病得到了LSU眼科中心预防失明研究(RPB)无限制拨款的支持;路易斯安那州生物技术研究网络(LBRN)和NIH授予NEI EY006311、NIA AG18031和NIA AG038834(WJL)。本手稿的内容完全由作者负责,不一定代表国家老龄研究所、国家研究资源中心或国家卫生研究院的官方观点。
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