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摘要

摘要目的:关于人乳头瘤病毒(HPV)感染及其相关病变同时出现在不同解剖部位的数据很少。我们的目的是提供关于HPV感染和宫颈、肛管和口腔病变的信息，这些妇女在不同的风险条件下被HIV感染。

方法:横断面研究。采用多重PCR检测HPV感染并进行基因分型，细胞学检测采用Papanicolaou试验。评估HPV患病率及相关危险因素。

结果:这项研究包括108名妇女(44名有感染艾滋病毒风险，64名没有感染艾滋病毒风险)。HPV感染率最高的部位是肛管(26%有hiv风险组，28%无风险组，p=0.79)，其次是宫颈(14%对28%，p=0.07)和口腔(7%对9%，p=0.64)。HPV16型在两组的宫颈(5.6%)和肛门(8.6%)中最常见，但HPV52型(4.5%)在高危组的口腔中最常见。有趣的是，来自hiv风险组的女性表现出更高的肛门感染患病率，涉及范围更广的不同高风险致癌hpv类型。伴随HPV感染HPV16、18和其他致癌类型(HPV56、59)的女性占3.1%(所有三个区域)，7.1%(宫颈和肛管)。在hpv相关病变方面，组间无统计学差异，尽管有hiv风险的女性肛门异常比例更高(18.4%比8.2%，p=0.19)。最后，宫颈hpv感染与宫颈或肛门尖锐湿疣的存在、饮酒和肛门hpv感染与吸烟和RAI显著相关。

结论:有感染艾滋病毒风险的妇女或有肛门生殖器疣的妇女在肛管中都表现出更广泛的HPV致癌类型，因此HPV肛门筛查和监测项目是很好的候选人。

关键字

HPV患病率，预测因素，宫颈，肛门，口腔，女性，hiv风险

介绍

持续的人乳头瘤病毒(HPV)感染可在无症状数年后发展为宫颈癌。感染肛门生殖道的HPV类型分为低危型(LR)，主要是HPV-6和HPV-11型，与肛门生殖器尖锐湿疣有关[1-3];高危型(HR)，主要是HPV-16和HPV-18型，与高度鳞状上皮内病变和鳞状肛门生殖器癌有关[4-10]。

尽管HPV相关的恶性肿瘤在肛门、口腔、口咽、外阴、阴道、阴茎和阴囊等其他部位的增加扩大了对HPV的研究[11-14]，但最近的研究主要集中在女性，并且仅限于子宫颈。然而，关于生殖器外部位HPV的数据很少，而且仅限于高危人群，如男男性行为者[15]、移植接受者[16]、性工作者[17]和hiv感染者[18-22]。

在包括HIV感染高危妇女在内的普通人群中，对合并HPV感染及各解剖部位相关病变的患病率的研究有限[23,24]，在欧洲并不常见。尽管在女性开始性生活之前接种HPV疫苗的好处似乎是毋庸置疑的，但它对其他HPV感染领域的好处仍存在争议。鉴于全球范围内未来癌症预防策略的重要性，即使在具有特殊特征的少数人群中，对HPV致癌部位的HPV自然史的全面描述也应该是一个优先事项。

这项横断面研究提供了关于巴塞罗那一组具有不同hiv风险行为的妇女的HPV患病率、类型分布、宫颈、肛管和口腔的伴随感染和病理的数据。

患者及方法

研究设计与人群

对从各保健中心招募的妇女(一般人口)进行横断面研究:来自妇产科的人乳头状病毒感染科(每周一个上午为感染艾滋病毒的妇女提供服务)和西班牙加泰罗尼亚巴达洛纳的德国Trias i Pujol大学医院医学院;名为PASSIR的妇女保健中心(Atenció a la Salut Sexual i Reproductive tiva Maresme: "性健康和生殖健康客户服务"，Mataró，加泰罗尼亚，西班牙);以及为吸毒者提供个人服务的地方研究所(西班牙加泰罗尼亚巴达洛纳三角洲中心)。

连续来访的年龄≥18岁的女性被告知该研究并被邀请参加。那些同意的人给出了书面的知情同意书，参加了一次访谈，并完成了一份自我管理的问卷。然后，他们接受了3个部位的临床检查(系统目视检查)和直肠指检，以评估hpv相关病理。从3个地区采集样本检测HPV感染。宫颈和肛管的样本也用于细胞学检查(帕帕尼科拉氏试验)。为排除感染艾滋病毒的可能性，所有妇女都采集了血样。

道德

该研究由当地伦理委员会审查和批准，并根据赫尔辛基宣言的规定进行。根据西班牙个人资料保护法(LOPD 15/1999)，数据保密得到保障。

问卷调查

参与者完成了一份详细的特别的关于社会人口因素、性行为、健康状况(包括宫颈-肛门-口腔疾病和性传播感染史)和药物消费(烟草、酒精、静脉注射药物)的自我填写问卷。数据与其他数据(出生日期、就诊日期和3个地点的HPV基因分型结果)一起录入电子医疗档案。一名健康专业人员(不是他们的主要照顾者)在场以解决完成过程中的疑问。

样品收集

取指尖毛细血管血进行快速检测以评估HIV感染。使用商用的decide™HIV-1/2 Ag/Ab Combo (Alere Healthcare, S.L.U. Barcelona, Spain)对HIV感染进行评估。如果结果为阳性，则通过Western Blot和酶免疫测定EIA/ELISA证实。采用Nuclisens检测HIV病毒载量(检测限80拷贝/mL;biomrieux, Inc.， Durham, North Carolina, USA)。

用Ayre刮刀和棉签分别从宫颈外和宫颈内采集宫颈样本。将刮刀和棉签放入20ml的PreservCyt/ThinPrep巴氏试验液(Cytyc Iberia SL, Barcelona, Spain)中摇匀30秒。溶液保存在4ºC直到分析。该样本用于细胞学和DNA提取。如前所述[25]，获得肛管和口腔上皮细胞样本。

DNA提取和HPV基因分型

使用QiAMP病毒DNA试剂盒(QIAGEN, Hilden, Germany)从细胞悬液中提取DNA，从生殖器样品中提取0.3mL，从口腔样品中提取0.5 mL。所有样品离心成球，用终浓度为0.5 mg/mL的蛋白酶K (Roche Diagnostic S.L.)在55°C下消化2小时，然后在95°C下热失活10分钟，冷冻至PCR。使用F-HPV分型™试剂盒(Molgentix，西班牙)检测HPV 6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68，如前所述²⁵。

统计分析

样本大小

使用回归模型，样本量为150 HIV阴性的样本在检测r平方为0.1至15个独立变量(使用F检验分配，显著性水平为5%)时具有80%的上功率，当HIV状态被视为模型中的协变量时，上功率为5%。

定义

通过问卷调查了解HIV风险状况。高风险被定义为至少具有以下一项标准:商业性工作者，与一段时间内可检测到病毒载量的感染艾滋病毒的男性伴侣发生性行为(阴道和/或肛交)和/或非偶尔注射毒品的人(背景或目前)。

当在样本中检测到≥1种HPV类型时，患者被认为有可检测的HPV感染。流行HPV感染被定义为可检测到的HPV感染(即在调查的15种HPV类型中任何一种呈阳性)。未检测到HPV感染被定义为未检测到HPV感染(即15种类型均未检测到)。

统计程序

对基线人群特征进行描述性分析。计算宫颈、肛门和口腔HPV感染(是/否)和特定类型HPV感染的阳性诊断的95%置信区间(95% ci)的患病率。对3个地点的HPV分布和伴随HPV感染进行描述性分析。定性变量间的差异用χ进行评估²费雪精确检验。使用多变量logistic回归模型分析相关预测因素(比值比[OR]和95%CI)。p值≤0.05，差异有统计学意义。数据分析采用SPSS 15.0版本。

结果

基线特征

纳入时间为2008年4月至2011年2月。研究人群包括108名妇女(高加索和未感染艾滋病毒)，但其中44名(41%)有感染艾滋病毒的风险:39名妇女与感染艾滋病毒的男性伴侣发生性行为(阴道和/或肛交);4名妇女是注射吸毒者(过去和/或目前);和我都有一个感染艾滋病毒的伴侣，并且是一个注射吸毒者。

普通组的中位年龄为36岁(表1)，但存在HIV感染风险的女性年龄(42岁)与其他无风险女性年龄(27岁)之间存在显著差异。高危组中使用静脉注射药物的妇女比例较高(11%，而无高危组中只有2%的妇女零星使用静脉注射药物)。另一方面，这一最新群体，即没有艾滋病毒风险的群体，饮酒的女性比例较高(约80%对54%，表1)。另一方面，在终生性伴侣的数量、口交或接受性肛交的频率方面，各群体之间没有差异。

表1。按感染艾滋病毒风险分层的未感染艾滋病毒妇女的基线特征。*中位数[四分位数范围]。Yes(%):患者数量(基于现有数据的百分比)。¹纳入队列时存在尖锐湿疣。²过去和/或现在。^3.散发性传播感染(一次性):性传播感染。

特征	Non-HIV-infected N = 108	有感染艾滋病毒的风险 n = 44 (41%)	没有风险 n = 64 (59%)	假定值
年龄*	[25 - 43]	[39 - 47]	[23 - 36]	< 0.001
为20 - 29年	38 (35)	1 (2)	37 (58)
- 39年	33 (31)	13 (30)	20 (31)
40至49年	31日(29)	26 (59)	5 (8)
50-59年	5 (5)	3 (7)	2 (3)
60 - 69年	1 (1)	1 (2)	0 (0)
STI病史[是(%)]	66 (61)	28 (64)	38 (59)	0.838
基线时尖锐湿疣病史1
子宫颈[是(%)]	15 (14)	3 (7)	12 (19)	0.095
肛门[是(%)]	3 (3)	1 (2)	2 (3)	1.000
酒精消费2(是的(%))	71 (68)	23日(54)	48 (79)	0.010
吸烟者				0.678
从不[是(%)]	34 (32)	12 (27)	22日(34)
过去[是(%)]	17日(16)	8 (18)	9 (14)
当前[是(%)]	54 (51)	23日(52)	31 (50)
注射吸毒者2(是的(%))	6 (6)	5 (11)	13.(2)	0.036
终生性伴侣数量:				0.307
1-5个伴侣[是(%)]	68 (65)	31 (71)	37 (58)
6-10个伙伴[是(%)]	17日(16)	5 (11)	12 (19)
11-20个伙伴[是(%)]	13 (13)	3 (7)	16）
> 20名合伙人[是(%)]	6 (6)	3 (7)	3 (5)
口交[是(%)]	100 (95)	38 (86)	62 (98)	0.165
接受性肛交2(是的(%))	52 (49)	19 (44)	33 (52)	0.435

不同解剖部位的HPV感染

估计宫颈HPV感染的患病率包括所有参与者，患病率为23% (25/108,95%CI:16-32)，主要由单一HPV类型引起。事实上，在这些妇女中，多型宫颈HPV感染仅占所有宫颈感染的6%。宫颈HPV感染高危人群为14% (6/44,95%CI:6-28)，非高危人群为28% (18/64,95%CI:18-41) (P=0.07)。

估计93名妇女肛管HPV感染的患病率为27% (25/93,95%CI: 18-37)。此外，多型肛管HPV感染的患病率略高于宫颈(8%)。肛门HPV感染风险为26% (11/43,95%CI:14-41)，非风险为28% (14/50,95%CI:17-43) (P=0.79)。

估计所有参与者的口腔HPV感染患病率，其中女性为8% (9/108,95%CI: 4-15)。未发现多类型口腔感染。口腔HPV感染的患病率为7% (3/44,95%CI:2-20)， 9% (6/64, 95%CI:4-20)，处于HIV危险状态(P=0.64)。

HPV16型在普通组中以宫颈(5.6%)和肛管(8.6%)最为常见。有趣的是，与无风险组相比，HIV高危组的女性肛门感染的患病率更高，涉及更广泛的不同HPV类型(全部15种基因型)(p < 0.05)(图1)。然而，与另一组相比，HIV高危组的子宫颈中发现的HPV类型较少，只有HPV59具有特殊相关性，基因型多样性较高。没有宫颈样本检测出HPV58或HPV68型阳性。

图1所示。HPV感染在不同解剖部位和群体的基因型频率。

在口腔部位，HPV52是最常见的类型(4.5%)，并且只在HIV高危人群中发现。口腔HPV16患病率为3.1%，仅在无hiv风险组中检测到(图1)。

宫颈、肛管和口腔的伴随性HPV感染

所有3个地点合并HPV感染的总体流行率为3.1%(3/98):1名妇女有艾滋病毒风险，2名妇女无艾滋病毒风险。然而，只有1名妇女在所有3个部位出现相同HPV基因型(HPV56)的合并感染。

宫颈和肛门合并HPV感染的患病率为7.1%(7/98)，宫颈和口腔合并HPV感染的患病率为1%(1/98)(共享HPV59和HPV18)。只有1名妇女(0.9%)宫颈和口腔同时感染HPV16。涉及宫颈和肛管合并HPV感染的HPV基因型见表2。

表2。宫颈、肛管合并HPV感染[n(%)]。

细胞学研究

宫颈和肛门细胞学异常的总体患病率分别为21.5%(23/107)和12.6%(11/87)。9.3%(10/107)的宫颈样本显示ASCUS, 8.4%(9/107)的宫颈样本显示LSIL, 3.7%(4/107)的宫颈样本显示HSIL。肛管病变分布为9.2% (8/87)ASCUS和3.4% (3/87)LSIL。口腔黏膜未见病变。

宫颈细胞学异常(ASCUS、LSIL和HSIL)在hiv危险组的患病率为15.9%(7/44)，在非hiv危险组的患病率为25.4% (16/63)(p=0.34): ASCUS为9.1% (4/44)vs 9.5% (6/63)， p=1.0;LSIL 4.5% (2/44) vs 11.1% (7/63)， p= 0.30;HSIL 2.3% (1/44) vs 4.8% (3/63)， p= 0.64。有HIV风险的女性肛管细胞学异常(ASCUS、LSIL和HSIL)的患病率高于无HIV风险的女性[18.4%(7/38)比8.2% (4/49)，p=0.19]: ASCUS 13.2%(5/38)比6.1% (3/49)，p=0.26, LSIL 5.3%(2/38)比2.0% (1/49)，p=0.41。

该研究中只有2名女性在子宫颈和肛管中出现了伴随病变:一名女性有HIV风险(分别为ASCUS和ASCUS)，另一名女性无HIV风险(分别为ASCUS和L-SIL)。

不同部位HPV感染的预测因素

宫颈尖锐湿疣(OR=5.87, 95%CI: 1.64-21.1)、肛门尖锐湿疣(OR=26.63, 95%CI: 1.1-650)和饮酒(OR=14.06, 95%CI: 1.7-116)显著增加宫颈HPV感染的风险(表3)。相比之下，肛门HPV感染与吸烟(OR=7.92, 95%CI: 2.37-26.45)和RAI (OR=3.09, 95%CI: 1.08-8.88)相关。没有危险因素与口腔HPV感染相关(表3)。

表3。非hiv感染妇女宫颈、肛管和口腔hpv感染的相关预测因素OR:优势比。NS:无意义的。STI:性传播感染。接受性肛交。^一个表中仅表示粗分析中p < 0.20的变量。^b对原始分析中使用的所有预测因子进行了多变量分析调整。*包括基线时有尖锐湿疣病史和/或存在的女性。#过去和/或当前。

版权所有OAT。版权所有

宫颈HPV感染	原油一个		调整b
	或(95%置信区间)	假定值	或(95%置信区间)	假定值
年龄	0.93 (0.88 - -0.98)	0.016	NS	NS
STI的历史	2.06 (0.74 - -5.75)	0.166	NS	NS
宫颈湿疣*(有)	5.50 (1.74 - -17.34)	0.004	5.87 (1.64 - -21.10)	0.007
肛门尖锐湿疣*(有)	7.55 (0.65 - -87.09)	0.105	26.63 (1.09 - -649.76)	0.044
酒精消费#(是的)	6.51 (1.43 - -29.71)	0.016	14.06 (1.70 - -116.45)	0.014
吸烟者#(是的)	2.26 (0.87 - -5.88)	0.093	NS	NS
终生性伴侣数>5	2.33 (0.92 - -5.93)	0.075	NS	NS
意大利广播电视公司(是的)	2.24 (1.52 - -11.78)	0.006	NS	NS
肛门HPV感染	原油一个		调整b
	或(95%置信区间)	假定值	或(95%置信区间)	假定值
年龄	0.94 (0.89 - -0.99)	0.022	NS	NS
吸烟者#(是的)	7.59 (2.34 - -24.59)	0.001	7.92 (2.37 - -26.45)	0.001
注射吸毒者#	3.15 (0.59 - -16.86)	0.180	NS	NS
终生性伴侣数>5	2.55 (0.98 - -6.67)	0.056	NS	NS
意大利广播电视公司(是的)	2.88 (1.09 - -7.62)	0.033	3.09 (1.08 - -8.88)	0.036
口腔HPV感染	原油一个		调整b
	或(95%置信区间)	假定值	或(95%置信区间)	假定值
年龄	0.95 (0.88 - -1.03)	0.196	NS	NS

讨论

在目前的研究中，HPV感染和不同解剖部位的相关病变在不同的hiv风险条件下的妇女报告的数据。尽管无论风险状况如何，HPV16都是宫颈和肛管中最常见的类型，但与无风险组相比，有hiv感染风险的妇女肛门感染的患病率更高，涉及更广泛的不同HPV类型，肛门细胞学异常的比例也更高。性行为是hpv相关疾病流行的一个关键因素。然而，在我们的研究中，各组之间在终生性伴侣数量或性行为(口交和RAI)方面没有统计学差异来解释HPV类型的差异分布。然而，该研究可以发现各组平均年龄之间的差异。正如预期的那样，年龄(年龄较大)是宫颈肛管HPV感染的保护因素，并且在口腔部位发现了这种趋势。事实上，宫颈HPV感染的患病率随着年龄的增长而下降⁴。年龄组之间的年龄差异可以解释，因为艾滋病毒风险组(15岁以上)在子宫颈感染HPV的比例较低(14%对28%)。在这条线上，性行为的变化与年龄的增长有关。

相比之下，与子宫颈和口腔相比，在肛管中检测到的HPV患病率最高(26%的hiv风险组，28%的非hiv风险组)。从另一个角度来看，尽管年龄是一个保护因素，但肛门管内HPV感染的患病率在年轻女性(28%)和15岁以上女性(26%)之间相似。这些结果与美国的研究结果一致，肛门感染的最大负担归因于肛门HPV感染的发生率和持久性高于其他解剖部位[19]。综上所述，这些数据强化了肛门作为宫颈和口腔HPV感染的储存库和来源的作用[24]。

宫颈hpv相关病变的患病率(21.5%)高于肛管(13%)。虽然在宫颈病变方面各组之间没有统计学差异，但无hiv风险组似乎有更多的病变比例(15.9% vs 25.4%)。然而，艾滋病毒风险组的肛门hpv相关病变大于无艾滋病毒风险组(分别为18.4%和8.2%)，尽管这种差异也没有统计学意义。考虑到这种性行为在这组妇女中感染艾滋病毒的风险较低，RAI无法解释这一结果。同样，终生性伴侣的数量在这一组中略低。但是，考虑到HPV感染以及宫颈和肛管中HPV相关病变的结果，这些也可能表明肛管中HPV感染的自然史不同于宫颈感染。

肛门HPV检测风险分析的报道主要集中在高危人群，如男男性行为者[26-28]和hiv感染男性[18,20,29]。危险因素包括HIV感染、低CD4计数、肛门尖锐湿疣和RAI病史。女性肛门HPV感染的危险因素(有或没有HIV感染)知之甚少，尽管来自美国的稀缺数据表明危险因素与男性相似[24,30]。性行为，即女性口交的比例和RAI的比例可能对HPV的流行有影响。在最近的一项针对普通生殖器尖锐湿疣患者的研究中，生殖器外HPV在生殖器尖锐湿疣患者中很常见[31]。事实上，我们发现宫颈HPV感染与未感染艾滋病毒的妇女的宫颈或肛门尖锐湿疣的存在和饮酒有关;肛门HPV感染与吸烟和RAI相关。最近的一项研究也发现，肛交与异性恋女性肛门中HPV16的持续存在有关[32]。

我们的研究受到一系列限制。首先，横断面设计可能导致对不同地点患病率的低估或高估。样本量也可能导致我们低估或高估患病率。本研究中的女性可能容易感染HPV，也就是说，尽管我们的目标是包括普通人群中的女性，但参加我们HIV部门的女性可能更容易感染HPV。因此，患病率可能被高估了。此外，从单一地理地点分析的人口可能会导致我们低估或高估结果的普遍性，超出所研究的人口和条件。

总之，有感染艾滋病毒风险或患有肛门生殖器疣的妇女更有可能在肛管和子宫颈被几种目前疫苗未涵盖的HPV高危致癌类型感染。因此，它们是宫颈和肛门HPV相关疾病筛查和监测的良好候选者。

致谢

作者要感谢以下人员:Roser Escrig女士(Lluita Contra La SIDA基金会)的监测;Ines女士Fernández及Anna Chamorro女士(Lluita Contra La SIDA基金会)在样品管理方面的帮助。我们特别感谢研究参与者。

潜在的利益冲突

S.V.因与实验室Esteve博士在与人类乳头瘤病毒/艾滋病毒无关的工作上进行合作而获得荣誉。bc曾因发言和参与雅培、百时美施贵宝、勃林格殷格翰、吉利德科学、葛兰素史克、辉瑞、默克、杨森-提博泰克和西门子的顾问委员会而获得荣誉。其余作者没有利益冲突。

经费

这项工作得到了Red de Investigación en SIDA (RIS)、ART AIDS基金会、Gilead Sciences、Obra Social Caixa Sabadell和Gala contra la SIDA- barcelona 2011年、2012年和2013年的资助。

贡献

L. Darwich和S. Videla撰写了手稿。B. Clotet、G. siera和S. Videla设计并撰写了研究方案;P. Fernández、I. Rivas、G. sisierra和A. Tarrats向未感染艾滋病毒的妇女通报了这项研究;A. Tarrats和G. Sirera对患者进行了访问和访谈;C. Alcalde、J. Coll、G. Sirera和A. Tarrats收集了颈部、肛门和口腔标本;J. Coll进行患者协调;M.P. Cañadas和L. Darwich用多重聚合酶链反应进行人乳头瘤病毒检测和基因分型;A. Ornelas和S. Videla处理数据并进行统计分析;所有作者都阅读并认可了最终稿。

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