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主编
彰Sugawara
东北大学医学院
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收稿日期:2021年1月18日
接受日期:2021年1月26日
出版日期:2021年1月29日
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©2021 González AA。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章,该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是要注明原作者和来源。
引用
González AA (2021) IgE疾病。临床试验7:doi: 10.15761/CRT.1000333
内科和肺炎学,Clínica de Diagnóstico m
DOI: 10.15761 / CRT.1000333
IgE的产生是哺乳动物的独特特征。传统上,过敏的概念意味着对其他良性物质(如花粉或食物)的异常反应,暴露与疾病之间的关系很容易识别。然而,在一些综合征中,接触相关过敏原与“过敏性”疾病之间的关系尚不清楚。在这些情况下,特异性IgE抗体的存在可以在识别相关过敏原方面发挥重要作用,并为治疗提供指导。IgE是血液循环中浓度最低的抗体同型。然而,不可否认,IgE在介导过敏反应中起着重要作用;抗ige单克隆抗体治疗某些过敏性疾病的临床疗效就是最好的例证。IgE也与先天性疾病有关,由于特定的分子缺陷和自身免疫性疾病,作为一种自我反应性免疫球蛋白。这篇综述将描述我们目前对IgE与其主要受体FcεRI和CD23 (FcεRII)之间相互作用的理解。我们将回顾IgE在健康和疾病中的已知和潜在功能:特别是它在过敏性疾病中的有害作用,以及它在宿主防御寄生虫和毒液方面的保护功能。 Finally, we will present an overview of the drugs that are in clinical development or have therapeutic potential for IgE-mediated allergic diseases.
过敏,IgE,自身免疫,单克隆抗体,特异反应
与死于过敏的哺乳动物相比,过敏表型可能挽救了更多哺乳动物的生命,因此证明了IgE在我们进化中的积极作用。由此产生的I型过敏症影响了世界上很大一部分人口,从20世纪60年代到70年代,报告过敏的人数稳步增加。今天,估计有40%的人群对环境蛋白敏感(即具有特异性IgE)[1]。因此,IgE依赖性I型超敏反应在医学上仍然存在问题。尽管过敏性表型的成本很高,但它通过一系列的益处提供了进化价值。这些措施包括保护世界上很大一部分人口免受寄生虫感染,加速伤口愈合,防止毒液和可能的肿瘤。IgE在哺乳动物进化早期出现,可能是由于IgY基因复制事件,这种免疫球蛋白在所有哺乳动物中都存在的观察结果支持了这一观点[2]。在哺乳动物中,IgE的结构似乎保持得很好,这表明有强大的进化压力来保持其完整的功能[3]。系统发育证据表明,在哺乳动物进化早期,IgE受体是由Fc受体样(FcRL)分子进化而来的[4]。总的来说,肥大细胞和嗜碱性细胞很可能先于IgE及其高亲和力受体的出现,它们颗粒中的蛋白酶含量也是如此。 Apparently the first allergens originated from pollens, spores and insects that were part of the diet of ancestral mammals, 360 million years ago. The elderly allergens of protozoa and helminths also date from the same times, in such a way that all the ingredients for the IgE-mediated allergic response existed with the appearance of mammals. Namely: mast cells and basophils, allergens, Ig-E, and its receptors, and possibly Th2细胞因子[5]。
免疫球蛋白E (IgE)是大约54年前发现的。1966年,日本的Ishizakas小组描述了一种不同于已知免疫球蛋白类的免疫球蛋白,它可以引起皮肤过敏反应,他们称之为γE抗体[6]。IgE的正式名称是在1968年。IgE是血液循环中浓度最低的同型(健康人的IgE为50-200 ng/ml, IgG为~10 mg/ml)。然而,过敏性疾病患者的IgE水平可显著升高[7]。这一发现对于过敏性疾病的诊断和治疗都具有重要意义:过敏原特异性IgE的量化是过敏的主要诊断标准之一[8]。IgE抗体以两种形式存在:一种是膜结合形式(mIgE),由经过类别转换的B细胞表达,另一种是由浆B细胞产生的分泌形式。mIgE作为B细胞受体参与抗原摄取和递呈。血清IgE的半衰期为3天,而组织IgE的半衰期为数周甚至数月。IgE通过与两个主要受体FcεRI和CD23 (FcεRII)结合发挥其生物学功能。 The high affinity IgE receptor, FcꞓRI, is expressed on the surface of blood basophils and tissue resident mast cells; and on other cell types in humans, including neutrophils, eosinophils, platelets, monocytes, and dendritic cells [9]. Low affinity receptor CD23 is expressed mainly by B cells [10], but also by several other cell populations including neutrophils, eosinophils, follicular DCs and intestinal epithelial cells (IECs). CD23 on B cells serves mainly as a negative regulator of IgE synthesis.
IgE是一种糖蛋白单体抗体。IgE抗体由两条相同的重链(每条重链包括一个可变的VH结构域和四个恒定的Cε结构域)和两条相同的轻链(由一个可变的VL结构域和一个恒定的CL结构域组成)组成,总分子量为190 kDa(图1)。与其他抗体种类类似,IgE的Fab区负责抗原识别和结合,而IgE的效应功能由羧基末端Fc部分决定[11]。fc - ri结合位点位于Cε3结构域和Cε2-Cε3连接体区域。低亲和力IgE受体CD23的结合位点也主要位于Cε3结构域内,Cε4结构域也有贡献。人类Cε3-Cε4结构域的晶体结构表明,通过相对于Cε4的旋转,Cε3可以采用“开放”或“封闭”构象。这种构象灵活性调节IgE与FcεRI和CD23的结合。一些结构域内和结构域间的二硫化物桥控制着IgE的结构和活性。IgE的活性也受到不同位点糖基化的调节[9]。
图1所示。IgE结构
IgE抗体由两条相同的重链(由一个可变VH结构域和四个恒定的Cε结构域组成)和两条相同的轻链(由一个可变VL结构域和一个恒定的CL结构域组成)组成。Fab:负责抗原识别和结合的区域。“Fc”:负责IgE效应功能的部分。指出了域间二硫化桥的位置。
FcεRI是IgE的高亲和受体(Kd为~10)−9到10−10M) (Kd=解离常数)。该受体是一种四聚体,主要在嗜碱性细胞和肥大细胞中高水平表达,具有α和β亚基,以及通过二硫桥连接的Ɣ二聚体。有一种循环形式的受体,其生理作用尚未确定。细胞结合受体是介导生物功能的受体。CD23也被称为FcεRII,是IgE的低亲和力受体(Kd = 10)−5该受体是三聚体,优先在B细胞表面表达,并参与抗原摄取和递呈(依赖ige)到T细胞。该受体还有一种可溶形式[12]。
经典的Gell和Coombs分类定义了4种类型的免疫反应。由IgE介导的I型直接超敏反应,这是本专著中提到的(例如,过敏反应)。II型细胞毒性超敏反应由IgG或IgM介导,但这些抗体与细胞表面抗原结合(如药物性溶血性贫血)。III型反应由循环免疫复合物与毛细血管后小静脉结合产生(如血清病),IV型反应是一种迟发性超敏反应,不是由抗体而是由细胞介导(如肺结核中的PPD反应)。其他分类加起来有3种以上的反应类型,但Gell和Coombs分类是实用的和学术的。IgE也被称为“reagin”,因为当描述它产生的“反应”时,这就是它的概念。一些直接的超敏反应可能不是由IgE介导,而是由IgG介导4[13]。过敏是一种由抗体或细胞等免疫机制介导的超敏反应。特应性是一种家庭或个人倾向,产生类似ige的抗体,以应对低剂量的抗原,通常是蛋白质。“类过敏反应”是一种类似于过敏反应但不由IgE介导的反应(非IgE介导的反应)。编码IgE合成的基因位于14号染色体上[13]。
它是一种免疫,提供保护,防止寄生虫感染,但也活跃在过敏性疾病。它是由CD4+ T辅助细胞2 (Th)精心安排的2]通过分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13来调节细胞和先天淋巴样细胞组2 (ILC2s),这些IL-4、IL-5、IL-9和IL-13受转录因子GATA3调节。GATA3是一种在人类中由GATA3基因编码的转录因子,GATA3是乳腺癌中沉默> 10%的三个基因之一(cancer Genome Atlas)。在I型即时超敏反应中,过敏原致敏过程中的级联反应如下。作为对过敏原的反应,上皮细胞会释放诸如警报素(IL-25, IL-33和TSLP[胸腺基质淋巴生成素])之类的细胞因子,这些细胞会编程呼吸道未成熟的树突状细胞(树突状细胞)处理过敏原并迁移到局部淋巴结,将处理产生的肽呈现给幼稚或未承诺的T淋巴细胞并产生Th2。
dc是一种类似于巨噬细胞的特化细胞,存在于气道上皮中,是抗原呈递细胞的主要细胞系,当将抗原偶联于主要组织相容性复合体II (MHC II)呈递到T系统时成熟。dc激活并招募Th2,通过CCL17和CCL 22(分别为cc趋化因子配体17和22),但这些趋化因子可以直接激活存在于气道粘膜的ILC2s细胞。Th的2,通过激活转录因子STAT 6(信号换能器和转录激活因子)和ILCs2,通过激活GATA3,分泌Th2细胞因子(图2)[14]。这些白细胞介素会导致嗜酸性粒细胞(IL-5)、B细胞(IL-4 e IL-13)浸润气道,这些细胞变成浆细胞,对过敏原产生IgE,或者这些白细胞介素激活巨噬细胞,产生阻塞和症状,而IL-9则吸引并激活肥大细胞增殖。
图2。2型免疫
病毒和吸入过敏原激活肺树突状细胞(dc)释放CC趋化因子配体17 (CCL17)和CCL22,这些配体17和CCL22招募T辅助2 (Th2)细胞和群先天淋巴样细胞(ILC2s)。Th2细胞和ILC2s中转录因子GATA3和STAT6的激活导致细胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的分泌。这些细胞因子分别调节IgE合成、嗜酸性粒细胞增殖、肥大细胞增殖和气道高反应性(AHR)。上皮细胞也产生警报器,包括胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、Il-25和IL-33,它们是嗜酸性粒细胞反应的“上游”细胞因子。STAT6=信号转导和转录激活因子
具体来说,在IgE的控制和产生方面,有两个方面值得强调。首先,T高频(卵泡辅助T)而不是Th2似乎负责协调IgE的产生。T跳频位于二级淋巴器官的B细胞滤泡上。T的上调跳频都与过敏性疾病有关。其次,在浆细胞中,IgE的产生需要T细胞和B细胞之间的2个通信信号,将igg转化为IgM, IgM转化为IgE。第一个信号是我们讨论过的,因为它涉及到IL-4和IL-13,第二个信号是CD40 B细胞和T细胞的CD40配体之间的界面(cd154)[15,16]。这是由于免疫球蛋白同型改变,涉及由AID(胞嘧啶脱氨酶诱导的激活)介导的体细胞重组[17]。IgE与气道肥大细胞、循环嗜碱性细胞和其他粘膜细胞中的高亲和力和低亲和力受体结合当再次接触过敏原时,它们会释放已经在颗粒中形成的介质,如组胺、蛋白酶(水解酶、糖化酶和羧肽酶)、脂质介质。”新创(白三烯、前列腺素和凝血素)、细胞因子和趋化因子,它们会损害气道并放大炎症过程[18]。
在I型反应中浸润气道的其他细胞是嗜酸性粒细胞。CCL11 (eotaxin)从血液和骨髓中吸引过来,CCL5 (RANTES =活化后被调节,正常T细胞表达和分泌)和IL-5会释放出四种主要蛋白(碱性主要蛋白、嗜酸性阳离子蛋白、嗜酸性过氧化物酶和嗜酸性来源的神经毒素),能够诱导组织损伤和功能障碍[19]。
因此,浸润气道(或作为I型反应目标的任何其他组织,如皮肤、鼻腔或胃肠道粘膜)的细胞轮廓是由Th产生的2细胞由肥大细胞、嗜酸性粒细胞和白细胞组成2淋巴细胞。
支气管哮喘是一种慢性、常见的炎症性呼吸道疾病,在不同国家约有10%的成年人患有该病[20]。全世界估计有3.15亿人受影响,每年有34.6万人死亡。由于几个原因,评估5岁以下儿童的患病率更为困难。很难对这个年龄组的哮喘做出可靠的诊断,因为呼吸道症状如咳嗽和支气管痉挛在没有哮喘的儿童中很常见,特别是在0-2岁的儿童中。一些病毒感染(呼吸道合胞病毒和鼻病毒)与整个儿童时期反复发作的喘息有关。因此,并非这个年龄段的所有喘息都意味着哮喘。此外,在常规情况下,不可能调查该年龄组的气流限制。事实是,它是儿童时期最常见的疾病,是主要的发病原因,旷课、急诊和住院都是证据[21]。内型是一种由不同病理机制定义的亚型。在哮喘中我们有两种内型; asthma Th-2哮喘和非哮喘2[22]。在Th-2内型,表型基本上是嗜酸性的,其中有一个亚组患有严重嗜酸性哮喘,常规治疗无效[23]。non-Th -2内源性哮喘也被称为非嗜酸性哮喘(NEA)。Chung将其归类为哮喘“Th-2高炎症”和哮喘“Th-2低炎症”(NEA)[24]。50%的哮喘患者会有嗜酸性粒细胞表型,另外50%会有NEA。临床表型和分子内型之间并不总是有明确的相关性。在Th-2内源性免疫是由分泌白细胞介素IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的CD4+ T helper-2协调的,这导致嗜酸性粒细胞、肥大细胞和B细胞(对过敏原产生IgE)的气道浸润2程序[25]。重点是这些患者有外周嗜酸性粒细胞增多和气道嗜酸性粒细胞浸润。NEA患者没有明显的嗜酸性粒细胞,在这一组中,有几种表型,如中性粒细胞、少粒细胞和混合型(嗜酸性粒细胞和中性粒细胞)。这些患者有各种危险因素,如吸烟、污染、职业暴露、复发性感染和肥胖。很难将NEA与COPD分开,特别是在老年人中,因为它们很容易重叠,具有相似的肺活量测定模式和相似的分子机制。在这两种情况下,t细胞程序都指向Th-1和Th-17,它们吸引中性粒细胞和巨噬细胞,但不吸引嗜酸性粒细胞[26]。这种类型的哮喘更严重,对皮质类固醇的反应更小(如混合模式)。虽然升高的IgE确实是Th的生物标志物2哮喘,早发性,明显过敏性,也可发现晚发性非过敏性支气管哮喘。这种情况发生在迟发性哮喘中葡萄球菌葡萄球菌肠毒素,其中肠毒素有特定的IgE (SE-IgE),生物标志物预示着向严重哮喘的发展,频繁住院,使用口服类固醇和肺功能恶化。这似乎是肠毒素对气道黏膜的免疫操纵,激活了Th2程序和产生增加的IgE和组织嗜酸性粒细胞,而不介导过敏机制[27]。过敏性鼻炎影响着世界上高达40%的人口[28]。40%的变应性鼻炎患者有BA, 80-90%的哮喘患者有变应性鼻炎。变应性鼻炎患者发生BA的可能性是非变应性鼻炎患者的3倍,40- 60%的BA患者有慢性鼻窦炎的影像学资料[29]。慢性鼻窦炎可伴有或不伴有鼻息肉病。如果合并鼻息肉,则与更严重的BA相关[30]。今天过敏性呼吸道疾病中最常见的过敏原是室外的树花粉、草花粉和杂草花粉。从内部环境来看,最常见的是室内尘螨、猫、狗和霉菌。高达30%的儿童和2-10%的成人患有过敏性皮炎,这种疾病与BA、鼻炎、结膜炎、嗜酸性食管炎、全身免疫激活和食物过敏有关[31]。很少食物过敏是哮喘症状的触发因素,但在食物性过敏反应患者中,BA的共存是更严重甚至致命反应的强大危险因素。 Peanuts and nuts are the most commonly responsible foods [32]. Obviously, these associations have a strong allergic and immunological basis, reflecting type 2 immune inflammation. Quantification of peripheral eosinophils, sputum, and nasal exudate and specific and non-specific IgE attempts to document this diathesis, but markers of systemic inflammatory disease are not used because in BA there does not seem to be such activation.
支气管肺曲霉病(bronchopulpulmonary aspergillosis, ABPA)是一种对无处不在的霉菌曲霉在气道定植的过敏反应[33]。受影响的患者通常有咳嗽和哮喘加重,复发性肺浸润可发展为支气管扩张和肺纤维化[34]。诊断标准包括哮喘或囊性纤维化病史,曲霉特异性IgE和IgG升高,血清IgE升高(> 1000 ng / ml或>410 iu / ml),曲霉抗原引起的皮肤轮状和光斑反应以及嗜酸性粒细胞增多[35]。强的松治疗可改善病情恶化。
在胃肠道水平,嗜酸性粒细胞增多可与嗜酸性胃肠炎、嗜酸性结肠炎和嗜酸性食管炎相关。后一种情况与过敏性鼻炎、哮喘、食物过敏和特应性家族史相关(20-80%)[36]。胸骨后烧灼感、吞咽困难和食管狭窄常与胃食管反流相混淆,故应以特应性素质和嗜酸性粒细胞增多作为诊断依据。特异反应似乎是一个重要的因素,但不是由IgE介导,而是由IgG介导4正如我们所知,它可以表现得像一个reagin。Th -2细胞因子促进嗜酸性粒细胞浸润和TGF-β(转化生长因子β)的激活,重塑和食管狭窄。饮食、食管扩张和药物是治疗的选择。布地奈德(可饮用安瓿):儿童每日1毫克,成人每日2-4毫克,餐后服用。它在欧洲布地奈德片剂的设计中发挥了作用。
食物过敏影响6%的儿童和2%的成人。免疫耐受是指免疫系统对自身抗原(即致病性自身免疫)的强烈反应缺失或减少。如果不存在这种免疫耐受,而发生相反的情况,不受控制的免疫多动、食物过敏或自身免疫性疾病可能会更加普遍[37]。食物过敏是对摄入的蛋白质的一种不良免疫反应。人们摄入的最常见抗原是牛奶、鸡蛋、花生、坚果、鱼、芝麻、大豆、芥末和亚硫酸盐(添加剂)。表位(抗原决定因子或被免疫系统识别的大分子部分)是抗体结合的特定序列,小尺寸(20-70 Kd),是水溶性糖蛋白。它们通常耐酸或耐热变性,在加工、包装、烹饪或经过某种化学消化后仍能保持完整[38]。其他抗原在烹饪时发生变性,例如,制作蛋糕时的鸡蛋和牛奶通常对过敏患者有良好的耐受性。食物过敏可以在人体经济的任何系统中出现临床表现,但皮肤(过敏性皮炎)、胃肠道(胃肠炎和嗜酸性食管炎)和呼吸道是最常受影响的。食物过敏不会引起慢性呼吸道症状,可能是ige介导的或非ige介导的(细胞介导)。 Non-allergic food events are metabolic disorders (eg, lactose intolerance), reactions to toxic pollutants (decomposing bacteria), reactions to pharmacologically active components (caffeine or tyramine generating migraine) [38]. In children allergic to peanuts, early, sequential, and progressive exposure, initiated between 4-11 months of age, reduces food allergy to peanuts by 86% and is maintained for a 60-month term. What happens is a progressive oral desensitization as an oral immune tolerance is created due to a shift in IgE that generated the allergy, an IgG4它具有保护作用,因为它抑制了嗜碱性粒细胞的激活。这揭示了免疫耐受作为食物过敏治疗工具的重要性[39]。
慢性荨麻疹的特征是痒疹,伴有中央水肿和周围红斑,并可能与皮肤或粘膜血管性水肿有关。急性期持续不到6周通常是过敏性的。慢性荨麻疹(自发性或特发性)病程超过6周,与自身ige介导的自身免疫、抗甲状腺抗体和其他自身免疫性疾病(SLE)升高有关。第三种变异是由身体损伤、寒冷或胆碱能途径引起的,并可表现为皮肤特征[40]。
最近在该杂志上发表了一篇关于人类寄生虫病的综述[41]。哺乳动物的免疫系统使用Th2提供预防寄生虫的程序。简而言之,IgE在过敏中起主要致病作用,但在防御寄生虫病(如蠕虫和原生动物)方面具有保护作用。许多寄生虫病不仅外周血嗜酸性粒细胞增多,而且血清IgE水平升高。例如,吸肺虫病在东亚、西非、印度、中美洲和南美洲最为流行Paragonimus westermani或Paragonimus sp。50%的患者有明显的嗜酸性粒细胞增多和IgE水平升高[42]热带肺嗜酸性粒细胞增多(TPE)是一种罕见的疾病,由于对寄生虫丝虫病抗原的异常过敏反应而发生班氏丝虫和与象皮病马来[43]。退化的微丝蚴释放抗原,产生高水平IgE的I、II和IV型免疫反应。急性幼虫迁移(Loeffler综合征)是一种自限性病理,由几种蠕虫在正常生命周期早期发生的经肺幼虫迁移引起,包括蛔虫,钩虫(钩虫属duodenale和Necator也),类圆线虫属stercolaris。可见明显的嗜酸性粒细胞增多和高水平的IgE,胸片上可见迁移性浸润[44]。幼虫内脏迁移(急性弓形虫病)发生时,卵犬弓蛔虫或弓蛔虫软件在被狗或猫粪便污染的土壤中或通过摄入生肉,特别是肝脏中发现。卵产生幼虫,穿透肠黏膜,进入门静脉循环,进入体循环,IgE升高,嗜酸性粒细胞增多[45]。寄生虫病不仅刺激抗寄生虫IgE抗体的产生,而且可以非特异性诱导多克隆IgE合成,导致血清总IgE水平升高。这种多克隆刺激可以减少特异性IgE抗体反应,使肥大细胞Fc epsilon受体饱和,从而抑制过敏反应。这可能是寄生虫逃避免疫的一种机制。另一方面,具有强烈特应性背景的儿童表现出与增强的针对寄生虫的保护性反应一致的IgE反应,并且感染强度明显低于非特应性儿童。这些观察结果支持了一个概念,即特应性状态具有选择性进化优势,可以补偿其与过敏性疾病的关系[46]。
在不同器官的细菌和真菌感染、炎症的临床和生物学水平降低以及各种非造血发育表现的临床背景下,HIES有50年的高水平IgE和特应性之间的关联历史。都对应于突变。Job综合征对应于常染色体显性STAT3缺陷(AD STAT3缺陷)(编码转录因子的基因的多态突变)。STAT 3是一种普遍存在的多效因子,涉及包括IL-6在内的许多细胞因子的反应。STAT 3与JAK (janus kinase, janus kinase)一起作为传递组织发育、机体稳态和宿主防御信号的途径[47]。临床上通常表现为关节、骨骼、牙齿和血管异常。皮肤病包括从新生儿皮疹到慢性特应性皮炎。皮肤“冷”和肺脓肿通常是由金黄色葡萄球菌(与先知约伯的皮肤损伤相似,解释了该综合征的名称)。皮肤粘膜念珠菌病很常见。在免疫学水平上,他们表现为高水平的IgE (>2.000 UI/ml)、嗜酸性粒细胞增多、记忆性B细胞淋巴减少和低水平的Th17[48]。DOCK 8是一种淋巴细胞蛋白“细胞分裂献身者8”的缺乏。这是一种常染色体隐性缺陷。(AR麻疹)。它的突变导致低水平的免疫细胞嗜酸性粒细胞增多,IgE升高,T细胞和NK(自然杀手)淋巴细胞减少,以及对病毒和真菌感染的易感性。出生后不久,他们会出现特应性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏和皮肤粘膜念珠菌病。一些作者认为它更符合联合免疫缺陷(DIC)而不是HIES。PGM - 3缺乏症是一种磷酸葡萄糖糖化酶3的突变。 Its dysfunctionality affects downstream many fundamental processes of lipid and protein glycosylation. He has eosinophilia although not all patients have elevated IgE levels. They present with recurrent bacterial and viral infections, autoimmunity, severe allergic disease, developmental delay, and skeletal abnormalities [17]. AD-CARD deficiency leads to the dysfunctionality of CARD11, a normal white cell activating protein, with a clinical picture, similar previous one, and occurs with the deficiency of the IL-6 receptor, which, being mutated, does not allow IL-6 action. Many of these mutations have been recently described in the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Other syndromes with elevated IgE and immunodeficiency include: Wiskott-Aldrich, Di George, Omenn and Cornel-Netherton syndrome.
在支气管源性癌、骨髓移植后和IgE骨髓瘤中都有升高的IgE。当恶性克隆为CD4+辅助表型并产生异常数量的细胞因子IL-4时,ssamzary综合征(一种外周t细胞肿瘤)与IgE升高和/或嗜酸性粒细胞增多有关。在b细胞慢性淋巴细胞白血病和霍奇金病患者中也有IgE轻度升高的报道[49]。
HIV、RSV、麻风病、CMV、EBV和全身性念珠菌病可表现为IgE水平升高,但这一发现并不总是发生,免疫球蛋白升高既不是诊断标准,也不是疾病的生物标志物,也不是客观的治疗方法。肾病综合征、肾炎、肝病、囊性纤维化、川崎病、吉兰-巴罗综合征和木村病也是如此。
生物标志物是客观可测量和可评估的特征,作为正常或病理生物过程或对治疗干预的药理学反应的指标。从这个角度来看,测定血清总IgE是诊断ABPA、寄生虫病或HIES的适当标准,但在过敏症中,它有其局限性,这是它最大的实际用途(表1)。正常的血清总IgE值不排除过敏性。这可能需要测量一种或多种过敏原的特定IgE。此外,某些“过敏”病理可以由IgG介导4或免疫球蛋白2且IgE值正常与IgG和IgA不同,IgE具有很强的交叉反应性,因此难以确定其抗原特异性。这种变异的原因尚不清楚,这需要进一步调查[50]。例如,来自屋尘螨的原肌球蛋白derp10与蟑螂和虾抗原发生交叉反应,因此它不是支气管激发试验的相关抗原[51]。皮肤试验阳性或血清IgE试验阳性的猫提取物与支气管激发试验无关。两种过敏原中的第一种,feld2(猫卵白蛋白)与猪白蛋白发生交叉反应,导致猪-猫综合征[52];在α -凝胶综合征中,牛肉中的一种抗原与棉花糖果冻中使用的蜱虫、恙虫和水母唾液中的抗原发生交叉反应,这些抗原出现时既不受IgE介导,也不受IgG介导4而是IgM或IgG2.在支气管刺激试验中也有未解决的需求和不确定的领域。航空过敏原的自然暴露使患者暴露在相对较大的颗粒大小的广谱过敏原和佐剂中。在实验室测试中,尺寸较小且可变。自然暴露时,局部炎症导致支气管长时间的高反应性。在支气管激发试验中,高反应性是短暂的,这意味着许多恶化可能不一定是由于自然暴露于给定抗原(测试结果为阳性),而是由于暴露于病毒触发。皮肤测试通常不能令人信服地确定敏感性的重要性。需要测量特定的IgE或IgG亚单位。血清总IgE值有限。有一系列的有丝分裂因子,不一定是致敏性的,可以刺激其产生,如病毒、细菌、蠕虫和环境污染(柴油、香烟烟雾)。在医学中,良好的病史可以决定实验室发现的相关性[7]。 The 3 most frequently used methods to measure specific IgE are: RAST (radioallergosorbent test) and derivates, FAST (fluorescentallergosorbent test) and ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).
表1。KU/L中IgE的正常值按年龄显示
≤6周 |
≤9 |
KU / L |
3个月 |
≤17 |
KU / L |
6个月 |
≤30 |
KU / L |
9个月 |
≤39 |
KU / L |
12个月 |
≤53 |
KU / L |
2年 |
≤93 |
KU / L |
3年 |
≤128 |
KU / L |
4年 |
≤160 |
KU / L |
5年 |
≤192 |
KU / L |
6年 |
≤224 |
KU / L |
7年 |
≤248 |
KU / L |
8年 |
≤280 |
KU / L |
9年 |
≤304 |
KU / L |
10年 |
≤328 |
KU / L |
成人 |
≤114 |
KU / L |
IgE介导的自身免疫(自身过敏)涉及到IgE作为一种抗体来对抗患者自身抗原(自身抗原)。为了使其参与免疫发病机制,有必要确定IgE作为自身抗体并确定目标自身抗原。IgE的主要作用是宿主防御。这是抗体在进化发展过程中出现的主要功能,用于消除蠕虫样寄生虫(蠕虫)、原生动物和环境物质,如毒素、毒药和外源物。IgE的致病作用随着环境蛋白的抗原能力的获得而出现。IgE对自身抗原的识别是一个不清楚的现象,IgE在自身免疫性疾病中自身免疫的作用也知之甚少[53]。IgE似乎能够将患者自身的分子识别为经历磷酸化的自身抗原。在大疱性天疱疮,IgE和IgG已被描述,识别磷酸化的表位。目前尚不清楚是否存在对IgE的优先识别,或者它们是否可以被整个免疫系统识别为自身抗原[54]。检测自身反应性IgE的方法具有高可变性和低重复性,这是一个需要进一步研究以改进检测方法的领域。
在一些实体中检测到自反应性IgE。特应性皮炎发病率不同(23-91%),尤其在重症病例中,针对角质形成细胞和核抗原[55]。大疱性类天疱疮是一种影响老年患者的起泡皮肤病。虽然这是事实,但它们对半粒染色体蛋白具有自身iga和自身igg,它们也具有针对抗原蛋白(BP180, XVII型胶原蛋白和细胞内BP-230)的自身ige。bp是在角质形成细胞中表达的粘附于细胞底物的分子。IgG和IgE自身抗体具有相同的表位。自身抗体促进皮肤基底膜细胞脱颗粒和自身ige沉积[56]。寻常型天疱疮和叶状天疱疮是大疱性自身免疫性皮肤病,与针对桥粒粘连蛋白-3(桥粒体粘附分子)的自身igg相关,但也有针对相同抗原的表皮自身ige沉积的报道。慢性特发性荨麻疹通常不被认为是一种典型的自身免疫性疾病,但有一亚组患者具有抗FCϵRI、抗dsDNA、抗甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶的自身igg和自身ige,并表现为甲状腺炎和SLE。抗il -24 IgE与活动性疾病相关。 32% of patients with SLE have auto-IgE against dsDNA and this finding correlates with disease activity, but not with the presence of atopic diseases. A controversial point is whether they represent autoimmunity本身或者是对过敏原的交叉反应的产物。IgE抗dsdna似乎与狼疮性肾炎有关[57]。在类风湿性关节炎中,针对核抗原和瓜氨酸化蛋白的自身ige已被描述,特别是在中性粒细胞减少症患者中。这种现象在自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化、Graves病和自身免疫性胰腺炎中也有描述。支气管哮喘、过敏性鼻结膜炎和慢性鼻窦炎伴鼻息肉病的详细证据很少或没有[50,56]。
ige介导的慢性疾病用抗组胺药、皮质类固醇、其他抗炎药物和生物制剂治疗。了解Th2项目使得设计重组人源化单克隆抗体能够阻断Th2细胞因子或其受体可以改变效应细胞的下游信号,减少炎症细胞释放促炎介质或趋化性。Omalizumab (OmAb)是一种单克隆抗体,通过多种机制起作用。隔离游离血清IgE,加速mIgE(膜受体结合IgE)与受体的分离,减少支气管哮喘患者的血液、痰和支气管活检嗜酸性粒细胞增多。这是因为OmAb诱导嗜酸性细胞凋亡。接受OmAb治疗的患者的厌氧蛋白水平升高,厌氧蛋白是嗜酸性细胞凋亡的标志[58]。OmAb被设计为在Fc片段上结合IgE,在Cϵ3位点上,在IgE结合FcϵRI和FcϵRII受体的同一区域。其基本思路是隔离IgE,诱导嗜酸性细胞凋亡,减少过敏性炎症[59]。一种被提出的机制,虽然没有得到证实,是OmAb可以与抗原结合,与竞争性抑制剂一起发挥作用[60]。它是皮下注射,并被缓慢吸收。半衰期是26天。 It is usually dispensed once a month, reaching a maximum concentration peak between the 7-8thOmAb-IgE复合物被网状内皮系统消除。剂量取决于人体测量变量和IgE水平,但通常在每4周150-300 mg SC之间(图3)。持续使用OmAb治疗会略微增加动脉血栓形成的风险,并对心输出量和脑循环产生负面影响。副作用包括注射部位的红斑和疼痛直至全身过敏反应。
图3。支气管哮喘的单克隆抗体
列出了每组单克隆抗体的适应症。
10%的慢性哮喘患者对常规治疗反应不佳。在有明显过敏成分的持续性和中重度哮喘患者组(Th2在未达到控制的情况下,从6岁开始需要使用OmAb。初步研究已经证明IGCs(吸入皮质类固醇)减少高达50%,甚至停止使用[61]。最近的研究增加了症状和恶化的减少,并限制了重塑。[62]。迄今为止,使用OmAb治疗的标准持续时间尚未确定。一项随访研究显示,经过6年的OmAb治疗后,大多数患者在停药后的3年内出现轻度、稳定的哮喘[63]。有人认为,OmAb的持续作用可能是由于其抑制哮喘患者气道重塑的能力。
OmAb在荨麻疹中的应用主要集中在自身免疫形式的CSU。特别是年龄大于12岁且症状持续的患者[64]。OmAb对伴有或不伴有血管性水肿的CSU的影响已在几项双盲随机安慰剂对照研究中得到证实[65]。虽然CSU的OmAb剂量设定为每4周300毫克,但在一些患者中,每4周150毫克的剂量也能达到效果,在其他情况下,剂量需要增加到每2周300毫克。然而,目前尚不清楚OmAb在CSU中的作用机制:此外,OmAb并非对所有患者都有效的事实表明,除了IgE级联外,CSU还涉及其他机制/途径。
系统性肥大细胞增多症是一种异质性疾病,由肥大细胞在多个器官中异常增殖和积聚引起。在这些病例中,OmAb降低了循环嗜碱性粒细胞和肥大细胞中FcϵRI的表达,但并不是对所有患者都有效。在HIES中,一些患者的临床改善已被描述。在嗜酸性胃肠炎中,使用OmAb可使外周嗜酸性粒细胞、胃窦和十二指肠嗜酸性粒细胞减少35-45%。它能有效阻断cd23介导的过敏原与b细胞的结合[66]。
哮喘与变应性鼻炎有密切的关系。因此,OmAb有望有效治疗哮喘患者的伴随性鼻炎。事实上,在一项试验中,对鼻炎产生积极影响的比值比为3.56,表明使用OmAb治疗的受试者改善的可能性高出3.5倍[67]。在鼻息肉中,使用OmAb的结果不太明显,因为这种情况出现在非过敏患者中。Omalizumab在伴有或不伴有CF的过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)患者中也显示了其临床相关性[68]。
在过敏性皮炎和大疱性天疱疮,结果是有争议的。在食物过敏中,使用OmAb结合口腔脱敏具有治疗潜力。特应性角膜结膜炎是一种严重的超敏反应,可导致视力丧失和失明,有报道称其有益[69]。
B细胞有一个额外的52个氨基酸片段,叫做Cϵmx,位于IgE的Cϵ4结构域和它的膜锚定段之间。Quilizumab是一种靶向该片段的单克隆抗体,可诱导IgE +细胞凋亡,降低游离IgE水平,但对过敏性哮喘没有显著的临床益处。针对IgE的特异性抗体,如降低游离血清IgE和IgE + B细胞水平的IgE- cd3,以及其他降低这些细胞和产生IgE的浆细胞数量的原型正在研究中,但到目前为止,只有OmAB被FDA批准为直接针对过敏性哮喘和慢性荨麻疹降低IgE的单克隆抗体[70]。
其他单克隆抗体影响其他Th2-细胞因子的使用,特别是在严重的过敏性哮喘。Mepolizumab、reslizumab和benralizumab是靶向IL-5或其受体的抗体;碱性白细胞介素在嗜酸性粒细胞吸引和激活中的作用[71]。IL-4和IL-13(激活IgE的合成)通过刺激IL-4受体的α-亚基起作用。Dupilumab抑制该受体,因此抑制两种白细胞介素的作用,影响IgE的合成,但不直接影响血清IgE[72,73](图3)。
IgE在防御蠕虫和原生动物中起主要作用,但在哺乳动物过敏性疾病的发病机制中也起主要作用。
IgE不仅在许多外部抗原过敏性疾病的诊断中发挥着重要作用,而且作为一种针对自身抗原(自身免疫)的抗体。
自身反应性IgE的检测需要进一步研究,以提高其可变性和可重复性,并更多更好地确定其在自身免疫性疾病中的作用。
抗ige单克隆抗体的研制2细胞因子使IgE免疫球蛋白重新回到了研究桌上。
一些针对级联合成或抗体分子效应或信号的新分子正在研究中,它们的临床应用可能会在未来影响ige相关疾病的自然史。
这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划、数据收集、数据分析、写作和评论。AA审阅并批准了最终稿。
一个也没有。
一个也没有。
彰Sugawara
东北大学医学院
评论文章
收稿日期:2021年1月18日
接受日期:2021年1月26日
出版日期:2021年1月29日
©2021 González AA。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章,该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制,前提是要注明原作者和来源。
González AA (2021) IgE疾病。临床试验7:doi: 10.15761/CRT.1000333
Clínica de Diagnóstico msamadico。托瑞》。3庇索。Paseo Colón,圣何塞,哥斯达黎加。
图1所示。IgE结构
IgE抗体由两条相同的重链(由一个可变VH结构域和四个恒定的Cε结构域组成)和两条相同的轻链(由一个可变VL结构域和一个恒定的CL结构域组成)组成。Fab:负责抗原识别和结合的区域。“Fc”:负责IgE效应功能的部分。指出了域间二硫化桥的位置。
图2。2型免疫
病毒和吸入过敏原激活肺树突状细胞(dc)释放CC趋化因子配体17 (CCL17)和CCL22,这些配体17和CCL22招募T辅助2 (Th2)细胞和群先天淋巴样细胞(ILC2s)。Th2细胞和ILC2s中转录因子GATA3和STAT6的激活导致细胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13的分泌。这些细胞因子分别调节IgE合成、嗜酸性粒细胞增殖、肥大细胞增殖和气道高反应性(AHR)。上皮细胞也产生警报器,包括胸腺基质淋巴生成素(TSLP)、Il-25和IL-33,它们是嗜酸性粒细胞反应的“上游”细胞因子。STAT6=信号转导和转录激活因子
图3。支气管哮喘的单克隆抗体
列出了每组单克隆抗体的适应症。
表1。KU/L中IgE的正常值按年龄显示
≤6周 |
≤9 |
KU / L |
3个月 |
≤17 |
KU / L |
6个月 |
≤30 |
KU / L |
9个月 |
≤39 |
KU / L |
12个月 |
≤53 |
KU / L |
2年 |
≤93 |
KU / L |
3年 |
≤128 |
KU / L |
4年 |
≤160 |
KU / L |
5年 |
≤192 |
KU / L |
6年 |
≤224 |
KU / L |
7年 |
≤248 |
KU / L |
8年 |
≤280 |
KU / L |
9年 |
≤304 |
KU / L |
10年 |
≤328 |
KU / L |
成人 |
≤114 |
KU / L |