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摘要

背景:颈动脉粥样硬化性疾病是一种慢性炎症性疾病，可产生内在免疫反应，促进血管内皮斑块的形成，导致临床结果。

目的:基于血清标志物、内皮功能和颈动脉内膜-中膜厚度(CIMT)评估颈动脉粥样硬化和钙化主动脉瓣疾病(AVD)患者炎症的存在。

方法:这是一项队列观察性研究。对临床怀疑为AVD的患者进行超声心动图和血管超声检查，测量其内皮功能和颈动脉斑块。采集血样检测炎症标志物。多变量分析用于确定AVD患者颈动脉病变(CAD)的最重要变量。

结果:纳入72例患者，平均年龄62±11.94岁。46%是男性。其中40%的人患有CAD。冠心病患者年龄较大(p=0.001)，全身性高血压(p=0.049)，冠状动脉钙评分> 400 HU (p= 0.045)。

多因素分析显示，钙化AVD患者发生CAD的最强预测因子是年龄大于65岁;贝塔系数为3.57,p= 0.001．该预测曲线下面积为0.728 (CI95%为0.612-0.844);p= 0.006。

结论:在AVD患者中，CAD的最佳预测指标是年龄超过65岁，这与颈动脉粥样硬化斑块的出现有关。

关键字

内皮功能障碍，颈动脉粥样硬化，主动脉瓣疾病，金属蛋白酶

介绍

随着人口年龄的增长，颈动脉粥样硬化性疾病的患病率也在增加。流行病学研究表明，颈动脉粥样硬化存在于5%的女性和高达12%的80岁以上男性中[1,2]。颈动脉粥样硬化性疾病的存在增加了脑血管事件的风险，每年报告的发生率从中度狭窄无症状患者的0.35-1.3%到重度动脉粥样硬化性疾病患者的0.5-5%不等[2]。

超声测量颈动脉内膜中膜厚度(CIMT)是一种非侵入性方法，可用于识别心血管事件高危患者[2,3]。CIMT的增加与冠状动脉疾病的进展有关。它不仅可以预测脑血管事件，还可以预测急性心肌梗死的发生，是高血压人群器官病变亚临床评价和心血管危险分层的一个变量[3]。CIMT每增加0.1mm，心血管疾病的相对风险就会增加15%。不稳定的动脉粥样硬化斑块有较高的风险引起动脉粥样硬化血栓或动脉粥样硬化事件，包括脑血管事件和心肌梗死。这些斑块具有较薄的纤维层，内部有较大的坏死核心或高度炎症反应[3]。基质金属蛋白酶和白细胞介素的存在已被确定为斑块不稳定及其与临床事件相关的标志物，因为它们会导致基质降解并诱导炎症反应，导致破裂和脑血管事件[4,5]。

本研究的目的是评估年龄、炎症标志物和基质金属蛋白酶在颈动脉粥样硬化和钙化主动脉瓣疾病患者中的重要性。

材料与方法

这是一项横向研究，研究对象是因临床怀疑主动脉瓣病变而到我院门诊就诊的患者。

纳入标准:a)男女患者;B) >18岁;c)主动脉瓣病灶收缩期杂音;D)怀疑有主动脉瓣病变的患者;D)同意参加这项研究。

排除标准:已知主动脉瓣狭窄的患者;用于治疗高血压、糖尿病和高脂血症患者。

当患者有动脉粥样硬化疾病和心脏杂音的危险因素时，临床怀疑被定义为在第一次评估时提示硬化或主动脉狭窄。采集血样进行全血细胞计数、血液化学、电解质和炎症标志物(测定MMPs、1、2和9、TIMP-1、IL 1、6、CRP、TNF-)以及一般尿液分析。静息心电图。经胸超声心动图是由一名专家进行的，他对其他研究的结果一无所知。采用高分辨率血管超声检测内皮功能。所有研究均在同一天进行。

炎症标志物的测定

患者坐位时，用收集管从肘前静脉采血5ml。取血冰运，4℃下600g离心15 min。血清在-70°C保存500mL等份，直到处理。以下c反应蛋白(CPR)炎症标志物(MMPs 1、2、9和TIMP-1)的浓度通过免疫染色试验(Sandwich ELISA)测定，使用商用试剂盒(研发系统，明尼阿波利斯，美国)，根据制造商的说明。样品在450nm波长的ELISA阅读器中处理。采用浊度法(Beckman, Colter, La Brea CA, USA)测定高灵敏度CRP。

内皮功能评估

在禁食至少4小时后，对患者进行了内皮功能研究。在开始研究前，将患者置于仰卧位10分钟。在静息、反应性充血和给予舌下硝酸盐后，用高分辨率血管超声测量肱动脉直径。在优势臂肘关节近端2 ~ 15cm处进行肱动脉纵切面扫描。这个距离是用解剖标记确定的。基线测量后，将袖带置于手臂上，充气至200mmHg 5min，放气后1分钟测量动脉直径。在反应性充血期间和舌下硝酸盐4分钟后分别测量肱动脉直径3次。内皮非依赖性血管舒张度表示为肱动脉直径与基线测量值的百分比，使用公式:充血时动脉直径-基底动脉直径x100。充血直径与基底直径之差小于10%为内皮功能障碍[6]。

颈动脉内膜中厚

采用13 mHz线性换能器的高分辨率血管超声测量颈动脉内膜中膜厚度。获取左右颈动脉纵平面图像，在Qlab中自动测量颈动脉内膜中膜厚度。正常的内膜中膜厚度值从25岁以下的0.59mm到65岁以上的0.95mm不等[2,3,7]。

经胸超声心动图(TTE)

TTE使用Philips IE33设备，M模式、二维模式和多普勒模式，使用5 mHz换能器。在胸骨旁长、短轴位上评估主动脉瓣。用脉冲多普勒和连续多普勒测量了尖3和5室的峰值和中速和梯度。根据ASE指南测量左心室质量。左心室射血分数通过改进的Simpson方法从4室和2室图像计算[8]。

主动脉硬化定义为主动脉瓣速度峰值< 2 m/s。中度主动脉狭窄定义为瓣面积为1.0-1.5 cm²或平均主动脉梯度为25-40 mmHg，主动脉瓣面积小于1.0 cm，主动脉瓣狭窄严重²或在正常流量条件下的平均梯度> 40 mmHg[9]。

冠状动脉ct (CCTA)

采用256层双螺旋断层扫描，在10秒内获得心脏和主动脉的图像。心脏检查区域从隆突延伸到横膈膜。使用低辐射方案(120千伏，50至80毫安)和3毫米厚的图像，增量为1.5毫米。获得简单的图像来量化冠状动脉钙指数，该指数在Agatston单位报告。使用微丸或测试微丸跟踪技术，使用70至90 ml的Iopamidol (Iopamiron 370, 370 mg l / ml: BayerShering Pharma AG, Berlin Germany)对比图像。图像采集方向为头尾方向，准直度为64 × 0.6，旋转时间为330 msec。步长为0.24，电压为120 kV，电流为500 ~ 750 ma，与舒张期心电图在RR间隔的10% ~ 90%范围内进行回顾性同步重建，每个患者增量10%，厚度为0.7 mm，增量为0.4 mm，使用带纵隔窗的中滤光片(Kernel B30f)。所有的图像都被转移并在一个专门用于心脏研究的工作站上重建(Leonardo Siemens)。采用美国心脏协会改良的16节段系统(16节段是分支)。冠状动脉的最小直径为1.5 mm。 Reconstructed images of all evaluable segments were made in multiple longitudinal and transverse axes. It was defined as significant coronary stenosis when the obstruction was greater than 50%.

所有患者均签署知情同意书。本方案已获我院伦理与研究委员会批准。

统计分析

使用频率和比例来描述分类数据，并使用卡方检验分析差异。连续变量用U - Mann-Whitney表示为均值和标准差。两组以上分析采用Kruskall-Wallis检验和Dunn’s多重比较检验。计算每位患者的MMPs/TIMP-1指数，并从个体数据中获得全组的算术平均值。该平均值用于表示全局指数。采用多因素分析确定内皮功能、颈动脉内膜-中膜厚度、炎症标志物和基质金属蛋白酶与颈动脉粥样硬化的关系。所有分析均分两期进行，p值< 0.05，具有统计学意义。采用GraphPad Prism 4.02版(GraphPad INC, San Diego CA, USA)，统计分析软件SPSS 22。

结果

纳入72例患者，平均年龄62±11.94岁。46%的患者是男性。40%的研究患者患有颈动脉疾病(CAD)。冠心病患者和非冠心病患者的人口统计数据见表1。冠心病患者年龄较大(p=0.001)，全身性高血压(p=0.049)，冠状动脉钙评分> 400 HU (p= 0.045)。两组超声心动图和血管超声检查结果无显著差异，见表1。此外，炎症标志物(hs-CRP、TNF-、IFN-、IL-6、IL-10、mmp -1、2、9和TIMP-1)也无统计学差异，见表2。

表1。AVD和CAD患者的人口学、血管和超声心动图数据

主动脉瓣病变;CAD =颈动脉疾病;BMI =身体质量指数;HU=霍斯菲尔德单位;V=左心室;IMT =内膜-中层厚度。

X²和t学生。α = 0.05。

表2。AVD和CAD患者的炎症标志物

主动脉瓣病变;CAD =颈动脉疾病;hs-CRP= C反应蛋白;干扰素-ϒ=移行细胞;TNF-α =肿瘤;坏死因子;IL =白介素;基质金属蛋白酶;TIMP-1=组织金属蛋白酶抑制剂1。

X²和t学生。α = 0.05。

多因素分析显示，钙化AVD患者发生CAD的最强预测因子是年龄大于65岁;贝塔系数为3.57,p= 0.001。该预测曲线下面积为0.728 (CI95%为0.612-0.844);p= 0.006，表3，图1。

图1所示。主动脉瓣钙化患者颈动脉病变的ROC(相对工作特征)曲线

表3。AVD患者CAD的预测

主动脉瓣病变;CAD=颈动脉疾病;hs-CRP= C反应蛋白;干扰素-ϒ=移行细胞;TNF-α=肿瘤坏死因子;IL =白介素;MMP =金属蛋白酶;TIMP-1=组织抑制剂金属蛋白酶1。

X²和t学生。α = 0.05。

讨论

在文献中，有研究表明颈动脉斑块易感性与心血管事件之间存在关联。一些研究评估了不同生化指标作为此类事件的预测指标之间的关系，以及动脉粥样硬化斑块形成的病理生理与主动脉瓣疾病之间的关系[10-12]。基于这些原因，我们设计了这项研究。根据我们的研究结果，发现冠心病与年龄有直接关系，并且颈动脉超声显示冠心病与钙化AVD之间存在关联。

MPMs及其抑制剂已被确定与颈动脉粥样硬化的发展有关[5,13]。在晚期颈动脉斑块中检测到mmp9[5]。在我们仅纳入AVD患者的研究中，金属蛋白酶1、2、9及其抑制剂在冠心病组和非冠心病组之间没有统计学意义。

TNF-刺激其他炎症因子如IL-6和IL-1β的产生。在我们的研究中，其与CAD的关联尚未得到证实[5,13]。CIMT与心血管风险因素有关:在Carrizo报告的研究中，等．[3]其与早期主动脉瓣疾病心血管事件的相关性得到证实。CIMT升高和左心室肥厚——心外疾病的危险因素——被发现与主动脉瓣疾病的进展有关[13]。内皮功能障碍的存在与CIMT升高相关，是该疾病的重要早期标志，可导致不良的长期临床结果^[14]，但我们没有发现冠心病患者和非冠心病患者有任何差异。

在未来，这些参数可能是疾病进展早期干预的指标，也是早期预防不良临床事件和降低死亡率的指标[14,15]。

几十年来已经证明，年龄是心血管事件的危险因素，这些原因的死亡率与年龄和房颤的存在呈线性相关[16,17]。在我们的研究中，多变量分析显示，CAD的单一最强预测因子是65岁以上的年龄。

结论

在AVD患者中，CAD的最佳预测指标是年龄超过65岁，这与颈动脉粥样硬化斑块的出现有关。CAD和AVD可能是炎症标志物介导的全身性动脉粥样硬化的表现。

资金

一个也没有。

披露的信息

一个也没有。

确认

一个也没有。

参考文献

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