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摘要

目的:研究妊娠期体重增加不足(GWG)与营养相关死亡原因导致的婴儿死亡风险之间的关系。

方法:从2005年出生队列相关的出生-婴儿死亡数据文件中获得了6,456名在婴儿期死亡的单胎活产妇女的母婴数据。《国际疾病分类》第十次修订版将婴儿死亡的原因(根据死亡证明)分为四类。GWG是根据2009年医学研究所(IOM)妊娠体重增加指南进行分类的。描述性和多项逻辑回归分析模型适合于估计与营养相关原因相关的婴儿死亡与外部原因或不太可能原因的婴儿死亡的几率。

结果:只有31%的女性在怀孕期间体重达到了IOM建议的标准。低GWG妇女的婴儿因与妊娠期长短和胎儿营养不良有关的疾病而死亡的几率是先天性畸形或事故/伤害死亡的4.73倍。低gwg相关的调整后第一年因呼吸窘迫或其他呼吸疾病死亡的几率是外部原因或不太可能原因的2.02倍。GWG不足与小岛屿发展中国家调整后的死亡几率无关。

结论:营养缺乏是一种生物学上合理的机制，通过这种机制，GWG不足可能与婴儿死亡风险升高有关。改善产妇饮食的质量和数量以及监测体重增加可能有助于降低婴儿死亡率。

意义:最近的流行病学研究提供了妊娠期体重增加(GWG)与婴儿死亡风险相关的证据，但关于生物学途径的问题仍然存在。其中一个问题是，这种关联是否至少部分是由于怀孕期间营养不良的持久影响，而营养不良被认为与GWG不足有关。我们研究了GWG不足是否与胎儿营养不良导致的死亡原因有关。此外，我们还研究了婴儿时期GWG不足与营养相关死亡原因之间联系的可变性。

关键字

婴儿死亡率-妊娠期体重增加- ICD-10 -死因-医学研究所

介绍

怀孕期间体重增加是一个公共卫生问题。最近的流行病学研究提供了惊人一致的证据，表明妊娠期体重增加(GWG)与婴儿死亡风险有关[1-4]。在1988年美国全国母婴健康调查(N= 11558)中，这一领域的初步研究确立了GWG不足与婴儿死亡风险升高之间的关联[4]。在随机抽取的10万名2002年出生的美国婴儿样本中，这种关联也得到了证实[1]。

最近的研究表明，孕妇孕前BMI在GWG与婴儿死亡风险之间存在调节作用[2,3]。使用宾夕法尼亚州关联的出生-婴儿死亡记录(2003-2011年);N=1,232,346)， [3] Bodnar等人报道了GWG不足(经胎龄调整)与婴儿死亡风险之间的u型关联。在孕前体重指数低的妇女中观察到的与GWG不足相关的婴儿死亡率升高的风险在孕前体重指数平均的妇女中得到缓解，但婴儿死亡率的风险[与低GWG相关]随着孕前体重指数的增加而再次上升。在妊娠风险评估监测系统第5阶段(2004-2008 N=159,244)的样本中，Davis等人发现低GWG与死亡风险之间存在类似的关联，与胎龄和出生体重无关[2]。鉴于胎龄和出生体重已被证实与GWG相关[5]，因此，在GWG不足与婴儿死亡率之间建立不受不良出生结局介导的联系至关重要。尽管有一致的流行病学证据表明低GWG与婴儿死亡风险有关，但关于生物学途径的问题仍然存在。正如其他观察者所指出的，一个关键的问题是，这种关联是否至少部分是由于怀孕期间营养不良的持久影响，而营养不良被认为与GWG不足有关[3]。研究这一潜在途径的单一研究通过将孕妇孕期饮食质量与GWG联系起来，但没有研究妊娠结局[6]。由于缺乏对低GWG是否通过子宫内营养缺乏与婴儿死亡率相关的直接测试，我们研究了死亡原因，定义为“引发一系列直接导致死亡的病态事件的疾病或损伤”[7]。 To test our hypothesis of a link between inadequate GWG and nutrition related infant death, we examine whether inadequate or “low” GWG is associated with causes of mortality that can be reasonably considered to be a consequence of fetal malnutrition and not with other causes of mortality. Such evidence of a link between inadequate GWG and specifically, nutrition-related causes of infant death would be in accord with evidence that quality and quantity of nutrition during pregnancy influences fetal development and has long term consequences, perhaps as early as infancy [4,8,9,10]. In addition, we examine variability in the link between inadequate GWG and nutrition-related causes of mortality over the infancy period, as deaths during the first month of life are typically associated with conditions surrounding the prenatal period.

方法

我们分析了来自国家卫生统计中心(NCHS)的2005年队列链接文件的数据。这些数据包括2005年在美国出生的所有婴儿的出生和死亡证明信息，包括婴儿出生日期、死亡的确切年龄，以及主治医生报告的与潜在死亡原因相关的诊断的《国际疾病分类》第十版(ICD-10)代码。在2005年的队列关联文件中，全国人口统计中心将98.7%的婴儿死亡记录与其相应的出生证明相关联。关于队列链接文件的更多细节发表在其他地方[11]。利用10959名出生后第一年死亡的单胎婴儿的数据，我们研究了低产妇GWG与ICD-10定义的四类婴儿死亡率之间的关系，这些婴儿死亡率在NCHS文件中被编码为UCR130类别(NCHS, 2010)。其中两类死亡包括:1)“与妊娠期和胎儿营养不良有关的疾病”和2)“围产期引起的呼吸窘迫和其他呼吸疾病”。根据UCR编码86-91确定的“妊娠期长短和胎儿营养不良”死亡包括婴儿，不轻或小于胎龄，表现出胎儿营养不良的迹象，如皮肤干燥、脱皮和皮下组织丢失，在链接文件的UCR130分类系统中编码为087[12]。这一类别还包括与极低出生体重或极度不成熟(089)和其他低出生体重或早产(090)有关的死亡。如编码手册所述，除非没有其他已知情况，否则这些编码不应被指定为主要疾病或病症，并且出生体重优先于早产[12]。根据UCR代码93-104确定的因"围产期引起的呼吸窘迫和其他呼吸疾病"而死亡的病例包括先天性肺炎、慢性呼吸道疾病和呼吸窘迫等病症。 We examined these conditions because in utero malnutrition has been found to influence an infant’s respiratory system through alveolar loss and enlargement, decrease in diaphragm strength, and infection susceptibility [13,14]. In utero reductions in nutrients and oxygen supply can have multiple and lasting negative effects on the developing lung susceptibility [13]. Experimental evidence reveals an association between reduced nutrient availability and stunted lung development (mainly alveolar development and surfactant production) during late gestation leading to impaired gas exchange [14,15]. Furthermore, to the extent that normal alveoli septation processes that increase gas exchange surface area occur 36 weeks to term, and continue postnatally, the effect of in utero insult to lung development may be exacerbated after birth [16]. To assess the specificity of association between inadequate GWG and infant mortality we also selected two categories of infant mortality identified by UCR codes that are unlikely to be linked with pathologies that can arise from gestational malnutrition: 1) Sudden infant death syndrome (SIDS, UCR135) and 2) a combined category including unintentional injuries and congenital abnormalities. Although there is no evidence of a link between malnutrition (either during gestation or infancy) and SIDS, maternal malnutrition is associated with risk of low birthweight, which in turn, is linked with risk of SIDS [5]. An examination of the association between inadequate GWG and SIDS net of birthweight allows a test of whether there is a direct association.

“先天性畸形”(ucr118 -120, 122-133)和“事故和伤害”(UCR138-156)被合并为不能与GWG合理联系的死亡类别，从而使我们能够确定GWG不足与特定死亡结果之间的特异性关联。我们注意到脊柱裂(UCR121)被排除在这一类别之外，因为它与怀孕早期叶酸摄入不足有关(Lu & Lu, 2007)。该样本中死于脊柱裂的婴儿太少(N=12)，无法将其作为单独的结果进行分析。

美国医学研究所针对女性孕前体重指数28-40磅发布了孕期增重建议。体重过轻(BMI <18.5)的女性;25 - 35磅。正常体重(18.5-24.9 BMI)的女性;15 - 25磅。对于超重(25-29.9 BMI)和11-20磅的女性。对于肥胖女性(>=30.0 BMI) (IOM, 2009)。我们使用母亲报告的怀孕期间增加的磅数，根据2009年IOM推荐范围的下限将GWG分为三类:不足(<24磅)，正常(25至40磅)或过量(> 41磅)。我们关注的是GWG不足(相对于正常或过量)与婴儿死亡原因之间的关系，因为女性体重低(<16磅)。GWG胎儿营养不良的风险更高。

潜在的混杂因素包括母亲年龄(35岁及以上vs. 35岁以下)、种族/民族(黑人、西班牙裔vs.白人和其他)、教育程度(高中、部分大学、大学学历vs.高中以下)、婚姻状况(已婚vs.未婚)和胎次(以前有活产vs.没有活产)，所有这些都与婴儿死亡率有关。此外，产妇健康状况，如糖尿病(是/否)和高血压(是/否)可能与婴儿死亡的具体原因有关，而不是通过妊娠期体重增加，这些都包括在回归模型中。最后，我们控制了婴儿出生时的胎龄，以调整适当体重增加的时间。与ICD编码指南中的假设一致，即低出生体重对婴儿死亡有中间影响，但不是根本原因，我们将出生体重作为另一个混杂因素，测量体重低于2500克。

采用多项logistic回归，以先天性畸形或意外/伤害死亡的婴儿(N=2,888)为参照组，对导致婴儿死亡的四种原因进行GWG不足的回归分析。首先在没有协变量的情况下拟合模型。第二个模型包括所有协变量。此外，作为敏感性分析，我们将分析样本限制在正常体重的婴儿，并检查低GWG是否在该人群中具有统计学意义的死亡率预测因子。我们进一步推断，由于子宫内营养不良的潜在经历而导致的低GWG和婴儿死亡率之间的任何关联，在新生儿早期比婴儿后期更明显，单独回归适合于估计新生儿期(1至28天)中小于1天(<24小时)的婴儿死亡风险。在新生儿后期(28至<365天)，每种死因与先天性畸形和事故/伤害造成的死亡相比。采用SAS软件9.2版进行统计分析[16]。所有分析均采用国家人口统计中心提供的适当人口权重。

结果

分析样品的描述性特征示于表1。在我们的分析样本中，6456名婴儿的母亲平均增重22磅。在她们怀孕期间。58%的女性体重增加不足，41.90%的女性体重至少增加了推荐量。死亡婴儿中，38.83%死亡于24小时内，24.39%死亡于1 ~ 28天，36.78%死亡于28 ~ 365天。考虑到婴儿的不良出生结局，58.62%为低出生体重，23.49%为早产也就不足为奇了。其中23.49%死于胎儿营养不良及妊娠相关疾病，14.31%死于呼吸窘迫，17.46%死于小岛屿发展中国家，44.74%死于先天性疾病

表1。死亡母亲和婴儿描述性统计，出生队列关联文件，2005年加权

变量	％
死亡率
死亡时间< 1天	38.83
死亡1- <28天	24.39
死亡28 - <365天	36.78
妊娠期体重增加
不充分的	58.09
正常或过量	41.90
出生体重，克
正常(> 2500g)	41.38
低(< 2500克)	58.62
胎龄，周
足月分娩(>36周)	76.51
早产	23.49
年龄(岁)
< 34	87.06
> 35	12.94
教育程度(年)
高中以下(12岁以下)	26.93
高中毕业(=12)	37.59
一些大学(13-15)	19.30
大学毕业(>16)	16.18
母亲的种族
白色或其他	56.68
非裔美国人	30.42
拉美裔	12.90
婚姻状况
结婚了	46.98
其他	53.02
妊娠期糖尿病
是的	3.79
没有	96.21
妊娠期高血压
是的	4.26
没有	95.74
以前的活产数
0	30.87
1个或更多	69.13
死因(基于ICD-10)
胎儿营养不良和妊娠障碍	23.49
呼吸窘迫	14.31
婴儿猝死症	17.46
先天畸形、受伤/意外	44.74
产妇平均增重	22.45磅
产妇平均年龄	26.14年
样本大小	6456年

畸形、意外伤害或外因。母亲的平均年龄为26.14岁;87%的人出生时年龄在34岁或以下。如表2所示，在生命的第一年，妇女的婴儿缺乏

表2。按死亡时间(<1天、1-<28天、28-<365天和婴儿期)加权，对妊娠期体重增加不足导致的死亡原因进行多项logistic回归分析

	与胎儿营养不良和妊娠相关的疾病(n= 1518)	呼吸窘迫或其他呼吸疾病(n=925)	婴儿猝死症 (n = 1125)	先天性畸形和伤害/意外c(n = 2888)
死亡之日	或(95% ci)	或(95% ci)	或(95% ci)	或(95% ci)
完整婴儿期:出生至<365天(n =6,456)
低GWG	9.56 (8.02, 11.40)* * *	2.81 (2.39, 3.29)* * *	0.72(0.63点)* * *	参考
低GWG +共＊	4.73 (3.88, 5.77)* * *	2.02 (1.70, 2.39)* * *	0.94 (0.80, 1.09)	参考
婴儿期除以从出生开始的时间长度
少于1天(n=2,378)
低GWG	6.29 (4.99, 7.92)* * *	2.30 (1.69, 3.12)* * *	0.12 (0.01, 0.97)＊	参考
低GWG +共＊	3.96 (3.05, 5.15)* * *	2.06 (1.49, 2.84)* * *	0.17 (0.02, 1.55)	参考
新生儿期:1 ~ <28天(n=1,575)
低GWG	7.98 (4.99, 12.75)* * *	2.53 (2.01, 3.18)* * *	0.74 (0.48, 1.16)	参考
低GWG +共＊	3.71 (2.24, 6.16)* * *	1.87 (1.45, 2.43)* * *	1.01 (0.63, 1.62)	参考
新生儿后期- 28至<365天(n= 2,503)
低GWG	4.46 (2.45, 8.08)* * *	3.78 (2.54, 5.62)* * *	0.96 (0.81, 1.13)	参考
低GWG +共＊	2.91 (1.54, 5.50)* * *	2.83 (1.84, 4.35)* * *	1.04 (0.87, 1.24)	参考
＊协变量包括胎龄、产妇年龄、种族/民族、教育程度、婚姻状况、糖尿病、高血压、出生体重和胎次。
+死于先天性出生缺陷(不包括脊柱裂)或意外/伤害的婴儿作为参照组。
±潜在死亡原因被分配到以下国家卫生服务中心使用的UCR130死亡类别之一:1:086 -091,2:093 -104,3: 135, 4: 118-133(121除外)和138-156。
* * *p <措施;* * p < . 01;* p < . 05

妊娠期体重增加与胎儿营养不良和妊娠期相关疾病的死亡率是先天性畸形或意外死亡的9.56倍(95% CI: 8.02-11.40)。虽然几率较低，但在调整医疗、行为、社会经济因素和低出生体重后，它们仍然显著(OR = 4.73, 95% CI: 3.88-5.77)。在生命的第一天、新生儿期和新生儿后期，甚至在调整了混杂因素之后，也存在类似的关联。与新生儿后期相比，调整后的优势比在新生儿期(出生后立即和28天内)更大。例如，低GWG妇女的婴儿死于胎儿营养不良和妊娠相关疾病的调整风险在前24小时为3.96 (95% CI: 3.05, 5.15)，在新生儿期为3.71 (95% CI: 2.24, 6.16)，在新生儿后期为2.91 (95% CI: 1.54-5.50)。在粗模型中，第一年因呼吸窘迫或其他呼吸疾病死亡的几率显著(or = 2.81, 95% CI: 2.39, 3.29)。调整协变量后，比值较小，但仍然显著(OR = 2.02, 95% CI: 1.70, 2.39)。

与胎儿营养不良和妊娠相关的疾病相比，新生儿后期死亡死于呼吸窘迫的几率比新生儿期死亡的几率要大。例如，婴儿死于呼吸窘迫或其他相关疾病的调整风险在第一天为2.06 (95% CI: 1.49, 2.84)，在1-28天为1.87 (95% CI: 1.45, 2.4)，在新生儿后期为2.83 (95% CI: 1.84-4.35)。小岛屿发展中国家的婴儿死亡与生命第一年GWG不足有关，但不是预期的方向。GWG不足妇女的婴儿比GWG充足妇女的婴儿在出生第一天死于SIDS的可能性低28% (OR = 0.72, 95% CI: 0.630.83)，而不是先天性畸形和意外事故。然而，一旦协变量被纳入模型，这种关联就不再具有统计学意义(OR = 0.94, 95% CI: 0.80-1.09)。在新生儿期和新生儿后期调整后的模型中，观察到低GWG与小岛屿发展中国家死亡风险之间同样的独立性。最后，在仅关注正常体重婴儿(N=2,669)的敏感性分析(数据未显示)中，与胎儿营养不良相关的婴儿死亡率调整后的几率是先天性畸形或意外死亡的6.31倍(95% CI: 1.7123.25)。然而，在该样本中，低GWG与呼吸道原因或小岛屿发展中国家导致的婴儿死亡风险无关。

讨论

我们研究了由于两种潜在的营养相关原因:胎儿营养不良和呼吸系统发育不全，GWG不足是否与婴儿死亡率有关。在我们的婴儿样本中，在婴儿期任何时候死亡的婴儿中，暴露于GWG不足的婴儿更有可能死于与胎儿营养不良、妊娠期或呼吸系统疾病相关的疾病，而不是先天性畸形或意外事故。当我们将分析限制在体重正常的婴儿(仅为营养不良原因)时，这些关联成立。GWG不足与小岛屿发展中国家婴儿死亡率的关系并不比先天性畸形或意外事故婴儿死亡率的关系更大，此前没有证据表明这一关联。GWG不足与胎儿营养不良相关疾病导致的死亡风险升高之间的关联在新生儿期最为明显，在新生儿后期尽管有所减弱，但仍然存在。呼吸道原因导致的死亡率没有观察到类似的梯度。在新生儿后期观察到GWG与呼吸窘迫死亡率的最强关联。我们怀疑，在新生儿早期对有呼吸问题的婴儿采取新的干预措施，如表面活性剂治疗，可能会降低，但不能消除产后期间的死亡风险[18]。这些疗法可能抑制但不能完全消除婴儿期后期的风险。

本研究通过使用具有全国代表性的数据来检验产妇体重增加与婴儿死亡率之间的关系，从而弥补了关于GWG与婴儿死亡率之间关系的文献不足。然而，必须指出本研究的一些局限性。首先，2005年，大多数州仍在使用1989年的标准出生证明，该证明缺乏产妇孕前体重和身高的数据。因此，在这项研究中，超重或肥胖的女性达到了推荐的体重增加可能被错误地归类为不足。还有一种可能性是，女性的妊娠期体重增加可能被错误报告或错误记录。然而，这种错误的分类错误很可能是随机发生的，因为它与死亡率的概率无关。其次，尽管我们控制了几个已知的混杂因素，但饮食习惯无法解决。理想情况下，应该包括营养摄入方面的信息。第三，有证据表明，妊娠期体重增加的速度可能与妊娠期体重增加的总量一样重要，甚至更重要[19]。现有资料不足以评估孕期增重不足的妇女的增重率或婴儿死亡风险。 Gestational age at birth was included as an adjustment for this problem. Fourth, the classification by broad causes of death may have also decreased the precision of estimation. In particular, physician classification of cause of death as fetal malnutrition is often indirect, based upon low birthweight and prematurity rather than on actual verification of abnormal fetal growth or malnutrition [20].

这些方法学上的局限性并不是本研究独有的，而是反映了现有数据来源的局限性。在不久的将来，全国范围内采用2003年修订的美国活产证书可能会为产妇体重增加的研究提供更多有用的信息。出生队列相关的出生-婴儿死亡数据文件将继续成为联邦机构和研究人员关于美国出生和婴儿死亡信息的权威来源。我们的研究结果为以下观点提供了初步支持:除了低出生体重外，GWG不足可能与更高的婴儿死亡率风险相关。如果我们的结果在随后的研究中得到重复，它将支持进一步研究子宫内营养供应不足对后期健康的影响方式和程度[21,22]。

本研究结果具有重要的公共卫生和临床意义。产妇体重增加容易受到干预。提高产妇饮食的质量和数量，以及向妇女提供有关孕产率的建议，并监测她们的体重和营养摄入量，可能有助于降低婴儿死亡率。

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