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摘要

作品简介:一些系统性炎症的标志物，包括血液c反应蛋白、血小板淋巴细胞比率(PLR)和中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)已被确定为肝细胞癌(HCC)的独立预测因子。

方法:为了试图理解这些标记的意义，他们检查了4个肿瘤参数，即最大肿瘤直径(MTD)，肿瘤多灶性，门静脉血栓形成(PVT)和血液甲胎蛋白(AFP)水平。

结果:利用线性和逻辑回归模型，我们发现单变量c -反应蛋白和PLR与肿瘤参数有显著的统计学相关性。在logistic回归最终模型中，CRP与MTD、AFP和PVT显著相关，Glasgow指数与MTD和AFP显著相关。受试者工作特征曲线(ROC)下面积的结果显示，PLR和CRP的面积在高MTD与低MTD、pvd存在与不存在之间有统计学意义。单独CRP在高AFP与低AFP之间有统计学意义。

结论:这些分析表明，炎症标记物PLR和CRP(而不是NLR)对预后的有用性可能是由于它们反映了肿瘤生长和侵袭性的参数值。

关键字

c反应蛋白，PLR, NLR, HCC，侵袭性

缩写

HCC:肝细胞癌，PVT:门静脉血栓形成，AFP:甲胎蛋白，MTD:肿瘤最大直径，CRP: c反应蛋白，PLR:血小板淋巴细胞比值，NLR:中性粒细胞淋巴细胞比值，CT:计算机轴向断层摄影，MRI:磁共振成像

简介

c反应蛋白(CRP)是公认的急性期反应的一部分，与各种炎性疾病[1]相关。它也被认为是炎症和癌症的标志[2,3]。尽管它在HCC存在时分泌，但不被认为是一种诊断标志物，但有报道称其具有显著的预后价值[4-7]。格拉斯哥炎症评分由CRP和白蛋白组成，已被证明是多种癌症类型的独立预测指标，包括HCC[8-17]。此外，有证据表明，CRP不仅由肝细胞产生，肝癌细胞也会产生[18,19]。最近，其他几个炎症指标，特别是中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值也被认为是肝癌的有用预测指标[20-29]。在这篇论文中，我们比较了一个大型土耳其HCC队列中中性粒细胞/淋巴细胞比率、血小板/淋巴细胞比率和c反应蛋白值(格拉斯哥指数的一部分)，并检查了所有3个指标与HCC肿瘤侵袭性参数的关系，试图解释这些炎症指标的预后有用性。

方法

患者数据

在这项研究中，我们分析了424例潜在累积HCC患者的数据库，这些患者具有完整的肿瘤参数基线数据，包括HCC大小、肿瘤结节数量、有无PVT、血浆甲胎蛋白水平、全血计数和常规血肝功能测试的CT扫描信息。通过肿瘤活检或根据国际指南进行诊断。数据库管理符合隐私立法，本研究符合《赫尔辛基宣言》的伦理准则，每个参与机构[30]的机构审查委员会批准了这项关于非识别HCC患者的回顾性研究。

统计分析

将最大肿瘤直径(MTD)、甲胎蛋白(AFP)和CRP等连续变量分为两组，分别以小于3和≥3、小于20和≥20、≤10和大于10为截断值。对MTD、AFP、多灶性和门静脉血栓形成(PVT)组的中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)和血小板/淋巴细胞比(PLR)等连续变量进行描述性统计，计算平均值、标准差、中位数、四分位数范围、最小值和最大值。采用夏皮罗-威尔克检验检验连续变量的正态性假设。在非正态分布数据的情况下，采用Wilcoxon秩和(Mann-Whitney U)检验来确定两组间的差异是否具有统计学意义。建立线性回归模型来评估PLR在单变量上的相关性。采用单因素logistic回归方法评估单变量CRP(≤10/>10)和格拉斯哥指数(<2/=2)的相关因素，然后采用多元logistic回归方法。所有最终的多元逻辑回归模型均采用逐步向后的方法执行。采用受试者工作特征(ROC)曲线及其曲线下面积检测PLR、NLR、CRP值对HCC患者MTD、AFP、多病灶、PVT组的预测能力。p值小于0.05被认为有统计学意义。所有统计分析均使用IBM SPSS 21.0版本(芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行。

结果

PLR、NLR和CRP与肿瘤特征的描述性统计

本研究的重点是424例肝癌患者，包括CRP水平的完整数据。PLR、NLR和CRP的平均值分别为0.16±0.13、4.53±4.66和18.44±33.24(数据未显示)(表1)。总结了MTD、AFP、多病灶和PVT患者组4种肿瘤特征的NLR比、PLR比和CRP水平的描述性统计和比较。MTD≥3cm组PLR、CRP高于MTD<3cm组，差异有统计学意义(p = 0.002、p = 0.001)。AFP≥20 IU/ml组CRP水平明显高于AFP<20 IU/ml组(p<0.001)，但NRL和PLR比值无明显差异。我们还发现有PVT组的PLR比值和CRP水平明显高于无PVT组(p = 0.034和p<0.001)。我们的统计分析表明，MTD组、AFP组、多灶性组和PVT组之间NLR水平无显著差异(p>0.05)。然而，当多灶性与单灶性比较时，两组间NLR和CRP均无明显变化，多灶性患者的PLR实际上低于单灶性患者(p = 0.041)。

表1．HCC患者中性粒细胞/淋巴细胞比(NLR)、血小板/淋巴细胞比(PLR)和c反应蛋白(CRP)水平的比较。

变量	集团	值	n	平均数±标准差	中位数(差)	Min-Max	p一个
MTD	＜3	NLR	65	4.33±4.33	2.97 (3.82)	0.37 - -26.50	0.216
	≥3		339	4.58±4.77	3.39 (2.86)	0.77 - -46.67
	＜3	PLR	63	0.11±0.08	0.09 (0.08)	0.03 - -0.44	0.002 *
	≥3		329	0.17±0.14	0.13 (0.14)	0.02 - -0.96
	＜3	c反应蛋白	59	8.03±15.96	2.08 (6.17)	0.10 - -81.80	0.001 *
	≥3		284	19.19±32.63	5.34 (22.18)	0.10 - -192.00
法新社	< 20	NLR	163	4.09±3.25	3.03 (2.96)	0.37 - -18.78	0.101
	≥20		261	4.81±5.39	3.56 (2.90)	0.88 - -46.67
	< 20	PLR	160	0.15±0.14	0.11 (0.11)	0.02 - -0.88	0．061
	≥20		253	0.16±0.13	0.13 (0.13)	0.02 - -0.96
	< 20	c反应蛋白	149	14.93±34.39	3.13 (10.20)	0.10 - -192.00	< 0.001 *
	≥20		215	20.97±32.41	8.02 (25.64)	0.10 - -256.00
Multifocality	单焦	NLR	240	4.69±4.79	3.48 (3.10)	0.77 - -46.67	0.087
	多病灶的		156	4.36±4.66	3.15 (3.03)	0.37 - -39.29
	单焦	PLR	230	0.16±0.13	0.13 (0.13)	0.02 - -0.96	0.041 *
	多病灶的		154	0.14±0.13	0.10 (0.11)	0.02 - -0.88
	单焦	c反应蛋白	200	16.85±31.59	4.16 (14.95)	0.10 - -192.00	0.191
	多病灶的		137	18.35±28.91	5.46 (25.45)	0.10 - -179.00
PVT	-	NLR	283	4.68±5.03	3.32 (3.05)	0.37 - -46.67	0.895
	+		135	4.21±3.89	3.47 (2.83)	0.68 - -33.86
	-	PLR	275	0.15±0.13	0.11 (0.11)	0.02 - -0.96	0.034 *
	+		131	0.17±0.13	0.14 (0.16)	0.02 - -0.63
	-	c反应蛋白	244	14.39±28.04	3.32 (13.00)	0.10 - -180.00	< 0.001 *
	+		110	28.13±41.83	10.70 (29.98)	0.10 - -256.00

SD,标准偏差;差,四分位范围;分钟,最低;马克斯,最大;^一个Wilcoxon秩和(Mann-Whitney)检验;* p值< 0.05是显著的

单变量回归模型和肿瘤参数最终模型

然后分别构建PLR比值与四个肿瘤参数之间的线性回归模型(表2A)。根据我们的回归模型(表2A)， MTD是唯一具有统计学意义的参数(p = 0.004)。CRP组的单因素逻辑回归模型(CRP≤10和>10)为每一个肿瘤参数提供了不同的p值，MTD、AFP和PVT被发现具有统计学意义(表2B;p < 0.05)。在CRP组的最终模型中(表2D)， CRP组与MTD、AFP、PVT之间也存在显著相关性(p<0.05)。格拉斯哥指数是血清CRP和血清白蛋白的复合，其单因素logistic回归模型也得到了类似的结果(表3C和3E)。在格拉斯哥指数的单变量模型中，所有四个肿瘤参数都具有统计学意义(表2C)，但只有两个(MTD和AFP)在最终模型中具有统计学意义(表2E;p < 0.05)。

表2。单变量回归模型和最终模型:(A)血小板/淋巴细胞比(PLR)单变量线性回归模型。(B) c反应蛋白(CRP)的Logistic回归模型(≤10 / > 10)关于单一变量。(C)格拉斯哥指数的Logistic回归模型(< 2 / = 2)关于单一变量。(D) CRP的Logistic回归模型(≤10 / > 10)在最终模型上。(E)格拉斯哥指数Logistic回归模型(< 2 / = 2)在最终模型上

β系数;Se (β):系数标准误差;或者,比值比;C.I。:置信区间;据法新社,甲胎蛋白;MTD:最大肿瘤直径;门静脉血栓形成。¹对所有这些变量均执行多元逻辑回归最终模型，并纳入模型中，采用后向逐步法选择*p-value<0.05有显著性

肿瘤特征的逻辑回归分析的最终模型

然后建立PLR、NLR比和CRP/Glasgow指数等自变量的逻辑回归分析的最终模型，以评估它们与四个肿瘤参数的相关性(表3)。该分析显示，PLR和CRP/Glasgow指数与MTD显著相关(表3A;p < 0.05)。在AFP模型中(表3B)，只有CRP水平和Glasgow指数与AFP有显著相关性(p<0.05)。我们还发现CRP水平和Glasgow指数对于预测PVT的有无很有用，如表3D所示。然而，NLR在格拉斯哥指数模型中显著，而在CRP模型中不显著(表3D)。此外，多病灶模型没有统计学上显著的变量(表3C;p > 0.05)。

表3。(A)最大肿瘤直径(MTD)， (B)甲胎蛋白(AFP)， (C)多灶性和(D)门静脉血栓形成(PVT)组的最终logistic回归分析模型

或者,比值比;C.I。:置信区间;据法新社,甲胎蛋白;MTD:最大肿瘤直径;门静脉血栓形成。* p值< 0.05是显著的。1对所有这些变量执行所有的多元逻辑回归最终模型，一起纳入模型中，并采用向后逐步法进行选择

PLR、NLR和CRP的受试者工作特征(ROC)曲线

然后进行ROC曲线分析(表4)。我们的结果明确表明，PLR和CRP的AUC在高MTD与低MTD、有无PVT之间具有统计学意义(表4)。单独CRP在高AFP与低AFP之间具有统计学意义。此外，PLR、NLR和CRP的AUC值在多灶性患者中无统计学意义(p>0.05)。PLR、NLR、CRP四个参数的ROC曲线见(图1)。

表4。最大肿瘤直径(MTD)、甲胎蛋白(AFP)、多病灶和门静脉血栓形成(PVT)组PLR、NLR和CRP 95%置信区间的受试者工作特征(ROC)曲线下面积的结果

2021年版权燕麦。所有权利reserv

	参数	曲线下的面积	标准错误	P值	95% C.I.
MTD(< 3 /≥3)	PLR	0.607	0.038	0.010 *	0.533 - -0.682
	NLR	0.523	0.044	0.575	0.436 - -0.610
	c反应蛋白	0.642	0.038	0.001 *	0.566 - -0.717
法新社(< 20 /≥20)	PLR	0.551	0.031	0.102	0.490 - -0.611
	NLR	0.544	0.031	0.155	0.483 - -0.606
	c反应蛋白	0.635	0.030	< 0.001 *	0.577 - -0.694
Multifocality(单焦/多病灶的)	PLR	0.555	0.032	0.088	0.492 - -0.618
	NLR	0.561	0.033	0．057	0.498 - -0.625
	c反应蛋白	0.456	0.032	0.168	0.393 - -0.519
PVT (+ / -)	PLR	0.575	0.034	0.024 *	0.509 - -0.641
	NLR	0.498	0.032	0.960	0.435 - -0.562
	c反应蛋白	0.660	0.030	< 0.001 *	0.600 - -0.719

C.I。置信区间。* p值< 0.05是显著的

图1．(a)最大肿瘤直径(MTD)、(b)甲胎蛋白(AFP)、(c)多病灶、(d)门静脉血栓形成(PVT)组PLR、NLR和CRP的受试者操作特征(ROC)曲线结果

讨论

为了更好地理解它们的意义，我们检查了3种常用的全身炎症标记物与反映HCC侵袭性的4种HCC肿瘤参数的相关性。在MTD高、ppv阳性的患者中，PLR比值和CRP水平均显著升高，较高的CRP水平也与较高的AFP值显著相关。多灶和单灶患者PLR比值比较的计算p值接近显著性阈值(p<0.05)。因此，我们认为PLR作为一个标记的意义是不确定的，直到获得更多的患者数据来准确阐明其与肿瘤参数的关系的意义。NLR比值在4个肿瘤参数中未被发现是一个显著的标记。

当4个肿瘤参数分别纳入线性回归模型时，MTD是预测PLR的唯一参数(表2)。我们的结果表明，MTD≥3cm的患者CRP>10的可能性几乎是3倍，格拉斯哥指数(CRP +白蛋白)= 2的可能性几乎是2倍。同样，AFP≥20或PVT阳性的患者CRP>10的可能性几乎是其他患者的两倍。在4个肿瘤参数的最终模型中(表3)，我们发现PLR和NLR比值可能分别具有预测MTD和PVT的潜力。尽管PLR和NLR比值具有统计学意义，但它们对应的p值接近阈值，我们的数据集可能不够大，无法用于预测。CRP是MTD、AFP和PVT的显著变量，而Glasgow指数是所有最终模型(MTD、AFP、PVT和多病灶)的显著变量。因此，对于所有4个肿瘤参数，格拉斯哥指数可能是一个“一刀切”的预测器。综上所述，CRP/Glasgow指数有更广泛的用途，但对于MTD, PLR是更敏感的鉴别器。

在MTD组和PVT组中，AUC对PLR比和CRP的影响有统计学意义。CRP单独对AFP的高低有显著意义。在我们的研究结果中(表4)，CRP对MTD、AFP和PVT组的AUC最高。

CRP是一种非特异性炎症标志物，长期以来被认为与包括冠状动脉疾病和癌症在内的各种炎症疾病有关[1,3,31-33]。在癌症中，它与胃肠道和尿路上皮癌的生存率尤其相关，最近与HCC的生存率相关[5-10]。CRP是由肝细胞合成的，特别是在IL-6的控制下，但也有IL-1和TNF的控制。在大多数情况下，由于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精中毒或代谢综合征，HCC与炎症特别相关。HCC的发展通常涉及几个阶段，包括纤维化和肝硬化，两者都是炎症相关的[34]。炎症的作用一直受到越来越多的猜测和一些实验的影响。炎症被认为诱发了一种微环境，与DNA损伤、肿瘤生长和血管生成有关。这似乎涉及到一个双向过程，在这个过程中，炎症可以被视为对肿瘤细胞生长的一种反应，也参与了肿瘤细胞的生长和侵袭[33,35]。似乎有多种机制参与其中，包括肿瘤生长诱导炎症和血浆CRP的存在，以及肿瘤直接产生各种炎症细胞因子，包括CRP、IL-6和IL-8，它们反过来诱导肝脏CRP。因此，CRP似乎在局部和全身都升高了。 It can thus be seen as a biomarker for the systemic bodily response to growing cancer, but also as a locally-acting mediator of inflammation-associated cancer growth and invasion. CRP has recently been included in a clinically useful prognostication schema (together with serum albumin levels) for GI cancers in general, including HCC, called the Glasgow Index [10-17,19-21]. Other indices for systemic inflammation have recently been reported, especially PLR and NPR [22-28].

在此背景下，我们在本研究中探讨了CRP、PLR和NLR对预后有用的可能机制。我们在此测试的一个有效假设是，CRP、PLR或NLR中的每一种或任何一种都可能与肿瘤侵袭性指标，即MTD、AFP、PVT和多灶性相关，作为其预后能力的解释[30,36,37]。我们发现CRP与MTD、AFP和PVT显著相关，Glasgow指数与MTD和AFP显著相关。ROC曲线下面积显示PLR和CRP的面积在高MTD与低MTD、有无PVT之间有统计学意义，CRP仅在高AFP与低AFP之间有统计学意义。然而，在决定HCC预后方面的功能、生物学作用和意义尚不清楚。在目前的研究中，我们只报道了血浆CRP水平或PLR比率与HCC侵袭性指数之间的关系。

这些分析表明，炎症标记物PLR和CRP(而不是NLR)的预后有用性可能是由于它们反映了肿瘤生长和侵袭性的参数值，但没有解释相关的机制，也没有解决CRP和PLR是否机械地参与了这些肿瘤侵袭性的参数，或只是这些肿瘤行为的反应性反映。

的利益冲突

作者声明无利益冲突。所有作者均已阅读并同意本文。

鸣谢

这项工作部分由NIH资助CA 82723 (B.I.C)

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