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摘要

活性氧(ROS)的产生导致氧化应激，通过许多细胞分子途径导致组织损伤。ROS可导致细胞主要成分如脂质、蛋白质和核酸的损伤，进而通过不同模式的坏死或凋亡导致细胞死亡。因此，维持体内的氧化还原状态是非常重要的。这是通过平衡产生自由基和抗氧化剂来维持的。氧化应激是糖尿病、神经退行性疾病、癌症等疾病发生过程中的主要现象。阿尔茨海默病(AD)是一种神经退行性疾病，是老年人痴呆症的常见形式。该病的病因是多因素的;病理上伴β淀粉样蛋白堆积和神经纤维缠结。β淀粉样蛋白的积累和线粒体功能障碍导致氧化应激。我们体内有天然的抗氧化防御系统，通过不同的机制帮助我们预防各种疾病。 Antioxidants are believed to act against the detrimental effects of ROS and thereby preventing or treating oxidative stress-related diseases. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) is an emerging regulator of cellular resistance to oxidants. It controls the basal and induced expression of antioxidant response element-dependent genes. The current review examined the extensive role of oxidative stress in AD. Further investigation into the role that oxidative stress mechanisms seem to play in the pathogenesis of Alzheimer disease may lead to novel clinical interventions.

关键字

氧化应激，抗氧化机制，阿尔茨海默病，ros, nrf2

氧化应激

氧化应激是由活性氧(ROS)和抗氧化剂之间的平衡扰动产生的。生物分子——脂质、蛋白质和核酸在响应ROS水平增加时的损伤导致氧化应激。它在心血管疾病、癌症、神经退行性变、癌症、免疫系统疾病、糖尿病、衰老等许多疾病的发病机制中起着至关重要的作用。在氧化应激中，氧化剂和抗氧化剂之间的平衡发生了变化，有利于氧化剂。氧化还原状态的调节对细胞活力、激活、增殖和细胞完整性至关重要。因此氧化还原稳态在疾病预防[2]中起着至关重要的作用。好氧生物已经进化出了完整的抗氧化系统，其中包括许多酶系统，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽系统[3]。此外，各种转录因子被氧化应激激活。这些系统在信号转导通路[4]中扮演氧化传感器的角色，倾向于修复氧化损伤。最近的兴趣集中在氧化还原信号整合这些反向属性的复杂方式上。 Redox balance is maintained by prevention, interception, and repair, and concomitantly the regulatory potential of molecular thiol-driven master switches such as Nrf2/Keap1 or NF-κB/IκB is used for system-wide oxidative stress response [5]. Organisms come across various types of oxidants from internal metabolism and external environmental toxic exposure. The reactive oxygen and nitrogen species result in oxidative stress and are considered as harmful [6,7]. On the other hand, regularized generation of oxidants in normal cells serve to regulate various signalling pathways. Our intricate antioxidant defence systems which is regulated by web of various pathways is adequate to counterbalance the reactive oxidants [8]. The nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) emerges as a regulator of cellular resistance to oxidants. It regulates and controls the basal expression of an array of ARE antioxidant response element-dependent genes to regulate various physiological outcomes of oxidant exposure [9].

神经系统的脆弱性

与其他生物系统相比，由于大脑[10]不同的生理生化特性，神经元系统更容易受到ROS介导的损伤。神经系统——包括大脑、脊髓和周围神经——很容易受到氧化损伤。这是由于各种原因，如;大脑需要更高的能量，消耗大量氧气，从而产生过多的ROS;神经元膜含有较多的多不饱和脂肪酸(PUFA)，易受自由基损伤;高有氧代谢活性;轴突形态拉长，易受外周损伤[12]兴奋毒性谷氨酸是引起氧化应激的主要效应因子;高钙^{2 +}通过神经元膜的交通和离子运输的干扰增加细胞内钙^{2 +}，往往会导致氧化应激[13]。此外，铁的水平升高在大脑发育过程中是必不可少的，通过铁催化ROS[14]的形成促进氧化应激。此外，大脑中含有大量儿茶酚胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺的区域特别容易产生自由基。儿茶酚胺可以通过自发分解或通过内源酶如单胺氧化酶[15]代谢产生自由基。抗氧化的定义机制是适度的，特别是低水平的过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶和维生素E;被激活的小胶质细胞在持续的过程中产生ROS和细胞因子;神经元线粒体产生O2[16]。NO与超氧化物的相互作用也可能与神经元退变有关。[17]神经元细胞不复制，因此对ROS敏感(图1)。

图1所示。神经元和神经胶质中ROS和抗氧化系统的主要生产者示意图。线粒体中产生的ROS以渗透性过渡孔(PTP)、PARP和线粒体DNA为目标。在细胞质中，NADPH氧化酶(NOX)和黄嘌呤氧化酶(XO)是ROS的主要产生者。主要的抗氧化系统显示为绿色，包括线粒体中的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、过氧化氢酶(C)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)。

阿尔茨海默病中的氧化应激

德国医生阿洛伊斯·阿尔兹米耶在法兰克福避难州行医时首次描述了阿尔茨海默病。他对1901年51岁的病人August D进行了调查，她患有认知、攻击性行为和幻觉症状。AD是老年人痴呆症的常见形式。据世界卫生组织(WHO)估计，到2040年，8110万痴呆症病例中将有71%被报告[18,19]。大多数患有阿尔茨海默症的人都是老年人，通常年龄在65岁或以上。他们有零星或晚发形式的AD，也有罕见的早发病例或者我们可以说家族性AD发生在65岁之前的个体中。这些人在位于染色体1和14上的早老素基因或位于染色体21上的淀粉样前体蛋白(APP)基因上具有常染色体显性突变。此外，患有唐氏综合征[21]的个体患早发性AD的风险增加。散发性阿尔茨海默病的遗传学尚不清楚，而且非常复杂。众所周知，位于19号染色体上的载脂蛋白E (APOE)基因的epsilon 4等位基因是散发性AD[22]发展的危险因素。

这种疾病的病因是多因素的。病理特征为神经元死亡、细胞内神经原纤维缠结和细胞外淀粉样蛋白沉积，导致老年斑[23]。为了解释该病的多因素性质，人们不时提出许多不同的假说，如胆碱能假说、Aβ假说、tau假说、氧化应激假说和炎症假说[24]。衰老与氧化损伤有关，并且在阿尔茨海默病中广泛存在于大脑[25,26]。有充分的证据支持AD患者的脑组织在疾病过程中暴露于氧化应激(如蛋白质氧化、脂质氧化、DNA氧化和糖氧化)[27]。与我们身体的其他系统相比，神经元暴露在更高水平的ROS中，大脑约占身体总氧气的20%。此外，在淀粉样斑块中发现的AGEs(晚期糖基化终产物)及其在AD中的细胞外积累被认为是由糖基化蛋白[29]的增强氧化引起的。AGEs通过增加自由基产生的氧化应激直接(化学)和间接(细胞)引起神经元细胞死亡。AGEs是一类不同的翻译后修饰，由糖酮或醛基与蛋白质或氨基酸的游离氨基(特别是赖氨酸、精氨酸和组氨酸)的非酶反应产生。AGEs在大脑中的积累是衰老的一个特征，它也与年龄相关疾病的病理生理学发展有关，如糖尿病、动脉粥样硬化和AD[30]。

AD脑退行性改变最显著的特征是脂质过氧化增加，主要由PUFA组成的脑膜磷脂极易受到自由基的攻击[31]。此外，被自由基氧化的蛋白质在AD中可能很重要，因为大脑蛋白质的氧化会影响神经元和胶质功能所必需的酶[32]。谷氨酰胺合成酶(glutamine synthease)和肌酸激酶(肌酸激酶)是对氧化修饰非常敏感的两种酶，这两种酶在AD大脑中显著降低，反映了谷氨酸浓度的变化和兴奋性毒性的增加。而肌酸激酶的氧化损伤可能导致AD[33]的能量代谢降低。此外，神经纤维缠结是由tau蛋白[34]的聚集和过度磷酸化引起的。磷酸化通过微管相关蛋白激酶途径和转录因子核因子-κB的激活与氧化有关，因此可能将氧化与tau (τ)蛋白[35]的过度磷酸化联系起来。蛋白质氧化也可诱导晚期糖基化终产物(AGEs)[36]。此外，蛋白质的氧化可以影响DNA，产生链断裂、姐妹染色单体交换、DNA-蛋白质交联和碱基修饰[37]。由于衰老过程与ROS生成的增加有关，同时与对抗ROS的防御系统的降低有关，因此，过去十年对阿尔茨海默病的研究已经确定，氧化应激和损伤不仅存在于AD的病变中，还存在于死亡风险神经元中。

各种证据表明，氧化应激通过各种细胞信号通路[38]在AD的启动中起着至关重要的作用。其中，线粒体和金属异常也有助于氧化应激。线粒体是ROS产生的来源。在AD中观察到线粒体损伤，线粒体的常见缺陷是许多负责氧化代谢的重要酶的缺乏，包括-酮戊二酸脱氢酶复合物(KGDHC)和丙酮酸脱氢酶复合物(PDHC)[39]。这些酶参与三羧酸循环的速率限制步骤，另一种酶是末端酶细胞色素氧化酶，负责还原分子氧[40]。ROS的产生是线粒体功能异常的结果。此外，几乎所有AD神经元[26]中都明显存在线粒体损伤和线粒体衍生溶酶体和脂褐素的形成。与年龄匹配的对照组[41]相比，AD的神经元显示出明显更高数量的完全损坏的线粒体。AD患者[42]线粒体DNA杂交细胞系的研究表明，线粒体形态、膜电位和ROS产生明显异常。与对照组[43]相比，在AD患者中发现mtDNA控制区零星突变增加，其中一些是AD所特有的。 Another study in Tg2567 mice model demonstrated that at mRNA level, gene expression related with mitochondrial metabolism and apoptosis were changed, suggesting mitochondrial energy metabolism is impaired by the expression of APP/Aβ [44].

铁(Fe)是氧化应激的另一个原因，因为它在大脑中过度集中。已发现它在海马、大脑皮层、Meynert基底核等部位聚集，并与AD病变、老年斑、神经纤维缠结(NFT)[45]共发。

铜(Cu)是另一种金属离子，对大脑代谢中的许多酶很重要，并与疾病的发病机制[46]有关。AD会破坏铜的稳态。与铜相关的氧化应激有两种途径。一是铜蓝蛋白的变化，二是铜与淀粉样β蛋白前体(AβPP)的相互作用。铜蓝蛋白是一种铜结合蛋白，负责铜进入大脑。它在保护细胞抵御氧化应激方面起着关键作用。它是通过将ROS催化剂-Fe (II)转化为活性较低的Fe (III)而参与铁氧化还原状态相互转化的关键蛋白质。在AD患者的脑和脑脊液中，铜蓝蛋白含量增加，而神经元水平保持不变。因此，较高水平的铜蓝蛋白可能表明氧化应激的代偿反应，如果它失败，那么它在金属催化损伤[46]中起着至关重要的作用。

铜还通过与a β结合在产生ROS中发挥作用。与铁一样，铜的浓度在Aβ斑块内高度集中;a β在AD组织中与铜结合，a β: Cu配合物形成H₂O₂通过电子转移反应，将Cu (II)还原为Cu (I)，增强自由基•OH的生成。最近的一项研究也报道了tau蛋白也可以与Cu结合，与tau蛋白结合不当可能引发氧化应激[47]。

各种研究表明，Aβ通过产生氧化应激来发挥其毒性作用。它诱导生物分子的氧化，包括脂质和脂蛋白的过氧化，生成H₂O₂和神经元中的羟基壬烯醛(HNE)，会破坏DNA并使转运酶失活[27,48]。但Aβ诱导氧化需要三个条件。纤维性颤动;过渡金属和蛋氨酸(met)的存在如果肽老化，就会发生聚合。此外，过渡金属的存在是a β聚集及其促氧化活性的必要条件。a β的毒性可能是由该肽与过渡金属之间的直接相互作用介导的，随后产生ROS。已有研究表明，用另一种氨基酸取代这种met残基可以显著消除或减弱Aβ的促氧化作用[50,51]。此外，在过渡金属存在的情况下，AGEs可以进行氧化还原循环，从而产生ROS。此外，AGEs和淀粉样蛋白-β激活特定的受体，如晚期糖基化终产物受体(RAGE)和A类清道夫受体，以增加ROS的产生[29]，并通过NF κB激活[52]调节炎症相关各种因子的基因转录。 Similar to situations in the periphery where damaged tissue and the chronic presence of inert abnormal materials cause inflammation, senile plaques, NFT and injured neurons may well provoke inflammation in the AD brain [53]. Indeed, both activated microglia and astrocytes cluster at sites of Aβ deposition and express a wide range of inflammatory mediators including cytokines and chemokines and cyclooxygenase [54]. Furthermore, Aβ might directly activate the NADPH oxidase of microglia resulting in generation of superoxide radicals and increased production of hydrogen peroxide [55].

此外，炎症细胞产生ROS/反应性硝化物质(reactive nitration species, RNS)是攻击调理靶标的主要机制，激活的小胶质细胞/星形胶质细胞有可能通过各种机制产生大量ROS/RNS[56]。激活的小胶质细胞和星形胶质细胞可以产生大量的一氧化氮(NO)，而一氧化氮又可以与超氧化物反应形成过氧亚硝酸盐，留下硝基酪氨酸作为可识别的标记。亚硝基酪氨酸修饰蛋白数量的增加证实了AD中过量NO产生的足迹。AD脑组织中诱导型一氧化氮合酶[57]表达。在小胶质细胞中产生自由基的另一个机制涉及髓过氧化物酶(MPO)，有证据表明，在AD大脑中淀粉样斑块周围的选择性高度激活的小胶质细胞中存在MPO免疫反应性，Aβ聚集物增加了小胶质细胞中MPO mRNA的表达在体外[58]。MPO催化过氧化氢和氯化物之间的反应生成次氯酸，次氯酸可以进一步与其他分子反应生成包括羟基离子在内的其他ROS。MPO还可以催化硝基酪氨酸修饰蛋白的形成，并引起晚期糖基化终产物修饰，这两种修饰在AD[59]中都很明显。

Nrf2信号通路

氧化应激在各种疾病的发病机制中起着至关重要的作用，它会导致自由基的产生。它会导致细胞大分子受损。许多研究报道，核因子红系2相关因子2 (Nrf2)是体内内源性诱导防御系统的关键调节因子，可提高许多抗氧化剂的水平，包括谷胱甘肽-s-转移酶[61]。在氧化损伤条件下，Nrf2转运到细胞核，然后与抗氧化反应元件(ARE)结合，并增强序列以启动细胞保护基因的转录(图2)。通常，Nrf2-ARE激活是一种新的神经保护途径，可被认为是治疗神经退行性疾病(如AD)的一种有前景的治疗策略[62]。

图2。Nrf2信号通路。在氧化损伤条件下，Nrf2转运到细胞核，然后与抗氧化反应元件(ARE)结合，增强序列以启动细胞保护基因的转录

NF-E2相关因子2 (Nrf2)已被发现在各种神经退行性疾病中被调节。其过表达被认为是肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的潜在治疗靶点[63]。参与II期解毒的酶的表达受抗氧化反应元件(ARE)的控制，这是一种顺式作用的调节元件。转录因子Nrf2与ARE结合，导致抗氧化基因的大量转录。Keap1，一种基于culin 3的E3连接酶，随后降解Nrf2并将其隔离在细胞质中[64]。大脑的内源性抗氧化能力可以通过破坏Keap1-Nrf2相互作用或Nrf2基因过表达来增强，从而在神经退行性疾病中提供抗氧化应激的保护[65]。Nrf2是一个转录因子，属于Cap ' n '领/碱性亮氨酸拉链家族。它调节含有ARE的基因。它有6个红细胞衍生的CNC同源蛋白(ECH)结构域。Keap1和Nrf2的细胞质结合由Neh2结构域控制。 Keap1 functions as adaptor for the culin 3-based E3 ligase [66]. Is it necessary to mention that Nrf2 is ubiquitinated and rapidly degraded by ubiquitin-proteasome system under normal condition, as it has half-life ~20 minutes. But under oxidative stress conditions induced by reactive species, toxins or ARE inducers, the association between Nrf2 and Keap1 is disrupted and Nrf2 translocates to the nucleus of the cell, where it binds to small Maf proteins that increase the transcription of genes driven by ARE [67]. In addition, Keap1 also has a role in shifting Nrf2 out of the nucleus by shuffling itself from the cytoplasm to the nucleus. Though the actual mechanism of Keap1-Nrf2 interaction disruption is indescribable, it is reported that direct modification of cysteine thiols groups in Keap1 by ARE inducers leads to the release of Nrf2, thereby increasing its activity [68]. Furthermore, involvement of various kinases through phosphorylation of Nrf2 at serine and threonine residues may also be responsible for translocation of Nrf2 to nucleus. Members of the fibroblast growth factor family have been reported to regulate the transcription of Nrf2, thereby increasing both its mRNA and protein levels. This factor could possibly contribute to the activation of Nrf2 and induction of ARE-driven genes [69].

通过激活Nrf2-ARE途径转录大量参与氧化还原状态、解毒和抗炎的基因。这些基因参与了包括大脑在内的不同器官的细胞免受氧化负担和细胞损伤的保护。Nrf2调节多种抗氧化酶系统，包括过氧化物还蛋白(Prdx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、硫氧还蛋白(Trx)、磺胺还蛋白(Srx)、谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)、谷胱甘肽还原酶(GR)、NAD(P)H醌氧化还原酶(Nqo1)和血红素加氧酶1 (HO-1)和铁蛋白。

虽然所有的抗氧化酶都是脑细胞所必需的，但据报道，一些抗氧化基因在大脑中比其他基因发挥更积极的作用，这取决于细胞类型和疾病状况[64]。有足够的证据支持AD大脑处于巨大的氧化应激下的研究。与年龄匹配的正常对照组相比，AD患者死后颞皮质和海马组织HO-1基因表达明显增加[70]。此外，在AD脑星形胶质细胞和神经元中发现Nqo1的表达和活性增加，而在AD海马神经元中发现Nrf2的主要细胞质定位[71]。此外，与年龄匹配的正常对照组相比，AD大脑中蛋白质氧化增加是常见的。一项针对老年APP/PS1 AD小鼠模型的研究显示，Nrf2、Nqo1、GCLC催化亚基(GCLC)和GCL修饰亚基(GCLM) mRNA表达降低，Nrf2蛋白水平降低。另一项对三元转基因AD小鼠的研究显示，GSH/GSSG比值降低[72]。许多研究关注Nrf2对ROS生成的神经保护作用[73,74]。

抗氧化剂的作用

抗氧化剂是一种物质，它可以保护细胞免受被称为自由基的反应性不稳定物种造成的损害。当抗氧化剂浓度较低时，氧化速率会被显著抑制[75]。抗氧化剂清除自由基介导的反应的中间体，从而阻碍链式反应。它们自己被氧化以阻止其他氧化反应。它们有助于预防许多慢性疾病的发展;因此，抗氧化剂正逐渐成为预防和治疗药物[76]。细胞抗氧化剂调节一种参与信号转导、影响基因表达以及细胞增殖和死亡途径的氧化现象。我们的身体拥有复杂的天然抗氧化系统，可以防止我们受到促氧化剂的伤害[77]。内源性抗氧化系统缺陷导致自由基积累，最终导致氧化应激，而氧化应激又参与各种疾病的发病，如各种癌症、糖尿病、神经退行性疾病等[78]。除了内源性系统外，膳食中还有多种抗氧化剂来源，如具有抗氧化潜力的多酚[79]。

抗氧化系统

我们的身体拥有天然的内源性定义机制，包括酶抗氧化系统和细胞分子，它们可以防止自由基诱导的细胞损伤[80]。酶机制包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，它们被认为是主要的酶。它们参与直接消除活性氧，如超氧自由基和H₂O₂．此外，还有各种次级酶，如谷胱甘肽还原酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和细胞质GST，它们的作用是降低过氧化物水平或维持代谢中间体如谷胱甘肽(GSH)和NADPH的稳定供应，以使初级抗氧化酶发挥最佳功能(Meister, 1992)[81]。除了这些系统，还有各种各样的细胞分子在我们的身体中充当活性抗氧化剂，如谷胱甘肽、抗坏血酸(维生素C)、a-生育酚(维生素E)、β-胡萝卜素、NADPH、尿酸、胆红素、亚硒酸钠、甘露醇、苯甲酸钠、铁结合蛋白转铁蛋白、二氢硫酸、褪黑素、血浆蛋白硫醇和还原辅酶q10，它们参与保护身体免受正常细胞代谢过程中产生的ROS及其副产物的影响[82]。

内源性抗氧化剂

生物系统具有天然的防御机制来对抗自由基诱导的细胞损伤[83]。

超氧化物歧化酶

SOD是一种酶，负责减少体内通过氧化磷酸化、炎症等形成的超氧阴离子[84]。它参与将超氧阴离子转化为过氧化氢等产物，并容易被谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶(CAT)代谢为水。它作为超氧阴离子解毒的第一道防线，似乎参与了肿瘤去除或细胞分化的过程。

辅酶Q

活性氧在线粒体的氧化代谢过程中产生。辅酶倾向于保护线粒体不受这些活性物种的影响。辅酶Q是天然的抗氧化剂。目前正在对肌萎缩性侧索硬化症和帕金森病进行研究[85]。它是一种具有生物活性的醌。此外，由CoQ合成的三磷酸腺苷是人体内细胞内能量的关键来源[86]。它有助于中和自由基，并倾向于稳定细胞膜的最佳功能。它是唯一已知的直接在体内产生的维持氧化还原功能的脂质。

α-酸

α-硫辛酸是一种线粒体辅酶，具有抗氧化作用。它导致多种抗氧化酶的诱导[87]。Nrf2是a-硫辛酸诱导的转录因子。硫辛酸是非常有效的抗氧化剂，因为它能够穿过血脑屏障，因此成为治疗AD的理想物质。由于β淀粉样蛋白的形成导致自由基的形成导致AD的发病，从而使其成为一种非常重要的辅酶[88]。二氢硫辛酸(DHLA)硫辛酸和硫辛酸的还原形式被称为“万能抗氧化剂”，因为它们参与中和自由基。

谷胱甘肽抗氧化系统

谷胱甘肽抗氧化系统由还原性谷胱甘肽和谷胱甘肽还原酶组成。谷胱甘肽在我们的细胞中发挥着多种功能。它作为细胞的氧化还原缓冲液[89]。它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽。它还可以作为还原剂，与药物结合，使药物更易溶于水。在高氧化环境中，谷胱甘肽作为还原剂的作用是显著的。谷胱甘肽的巯基可以用来还原过氧化物。氧化后的谷胱甘肽由两个二硫分子连在一起(GSSG)组成。在以NADPH为辅因子的谷胱甘肽还原酶的帮助下，谷胱甘肽被还原为两个分子的谷胱甘肽。NADPH通过磷酸戊糖途径产生。 Glutathione peroxidase is a selenium-dependent enzyme that catalyzes the reduction of hydrogen peroxide (H₂O₂)或脂过氧化物(L-OOH)，使用还原性谷胱甘肽(GSH)[90]。

谷胱甘肽过氧化物酶

GPX由多个同工酶组成，催化H的还原₂O₂以及利用谷胱甘肽作为电子供体的脂质过氧化物[91]。它们分布在细胞质和线粒体中。哺乳动物体内有5种不同的硒依赖谷胱甘肽过氧化物酶异构体(GPX1-4和6)和3种非硒同源物(GPX 5,7和8)具有半胱氨酸而不是硒化半胱氨酸[92]。

过氧化氢酶

过氧化氢酶(CAT)是自然界中含量最多的酶之一，广泛分布于人体内[93]。它是一种四聚体酶，由四个相同的四面体排列的60 kDa亚基组成，每个亚基含有一个原卟啉基团，分子质量约为240 kDa。过氧化氢酶利用铁或锰辅助因子催化过氧化氢转化为水和氧[94]。在这里，它的辅因子被一个过氧化氢分子氧化，然后通过将结合的氧转移到第二个底物分子上而再生[95]。

过氧化氢酶- fe (III) + H₂O₂→化合物I化合物I+H₂O₂→过氧化氢酶- fe (III) + 2H₂O + O₂．

Nrf 2

除了内源性酶系统外，还存在减少细胞氧化应激的转录机制。Nrf2通过与海草类烯酰辅酶a水合酶相关蛋白1 (ECH)相关蛋白(Keap1)相互作用被隔离在细胞质中，导致其随后被蛋白酶体降解和泛素化。当暴露于氧化应激或亲电试剂时，Nrf2转移到细胞核，在那里它与抗氧化反应元件(ARE)结合。Nrf2可以通过keap1的磷酸化或keap1中特定半胱氨酸上巯基的氧化而释放[96]。在此之后，Nrf2被稳定下来，并通过二部核定位信号从细胞质转移到细胞核，然后在细胞核中转移解毒酶、还原分子、抗氧化酶和Nrf2本身的表达[97]。这些基因产物可以防止氧化损伤。当不再需要抗氧化反应时，Nrf在其核定位信号附近的核输出序列的帮助下从核中去除。

Nqo1

NAD (P) H:醌受体氧化还原酶1 (NQO1))是一种广泛分布的fad依赖性黄蛋白，可促进醌类、醌亚胺、硝基芳烃和偶氮染料的强制性2电子还原，其速率与NADH或NADPH相当[98]。这些还原降低了醌水平，从而减少了氧化还原循环产生活性氧中间体的机会，并减少了细胞内硫醇池的消耗。它是一种高度诱导酶，受Keap1/Nrf2/ARE途径调控。它保护细胞免受氧化应激、氧化还原循环和肿瘤损伤[99]。此外，Nqo1还参与再生和α-生育酚(维生素E)代谢。

来自饮食的外源性抗氧化剂/天然膳食抗氧化剂

除了内源性来源外，还有许多膳食天然抗氧化剂，如维生素C，维生素E和ß-胡萝卜素，它可以防止自由基。天然膳食抗氧化剂包括维生素A、C和E、类胡萝卜素、类黄酮和多酚[100]。

维生素C

它是重要的水溶性抗氧化剂之一，具有中和ROS的能力[101]。它参与植物和动物的许多代谢反应。它是一种著名的抗氧化剂，保护身体免受氧化应激。其中一项研究表明，尽管有足够的饮食摄入，但AD患者的血浆维生素C水平较低。另一方面，一些研究提供了证据支持维生素C在AD中的治疗作用[102]。将其他抗氧化剂与维生素C联合使用可能有助于预防AD，因为它可以更全面地激活减少氧化应激的途径[103]。

维生素E

维生素E是体内主要的脂溶性、断链性、非酶强抗氧化剂[104]。由于维生素E对正常的神经功能至关重要，它在预防和治疗神经退行性疾病方面可能有用。维生素E代表一组8种抗氧化剂(含有4种生育三烯醇和4种生育酚)。a-生育酚是维生素E中与AD和MCI(轻度认知障碍)有关的研究最多的形式。在AD和MCI受试者中检测到血浆α-生育酚水平降低。它可以保护膜脂肪酸免受脂质过氧化[105]。绝大多数来自动物研究和随机试验的文献都将a-生育酚与大脑功能联系起来。较高水平的α-生育酚与较低的淀粉样蛋白负荷以及较轻的神经纤维缠结病理密切相关。

β-胡萝卜素

ß-胡萝卜素和其他类胡萝卜素也为富含脂质的组织提供抗氧化保护。水果和蔬菜是类胡萝卜素的主要来源[106]。

植物营养素

除了维生素，自然界中还有许多其他的膳食抗氧化剂，它们被统称为植物化学物质或植物营养素。类黄酮就是一个例子。它们是一种多酚化合物，广泛存在于植物和啤酒、茶和葡萄酒等饮料中。黄酮类化合物具有抗炎、抗过敏和抗肝毒性活性。一些生物学特性归因于它们的抗氧化性能和自由基清除能力。

苯磷硫胺

苯硫胺是硫胺的脂溶性形式。它被认为是一种有效的抗氧化剂，在过去十年中一直被用于治疗疼痛症状。Benfotiamine在维持大脑健康方面也很有用。它是一种广谱神经保护剂，用于对抗神经病变、神经痛病理和冠状动脉循环受损。已知它可以减少淀粉样鼠疫以及转基因小鼠大脑皮层区域的tau水平。此外，它增加了糖原合成酶激酶-3 α和-3 β的磷酸化水平，并降低了淀粉样前体蛋白/早老素-1转基因大脑中的酶活性[107]。此外，在动物模型中，它似乎可以通过不依赖硫胺的机制改善认知功能和减少淀粉样蛋白沉积，这可能包括抑制糖原合成酶激酶-3活性。这些结果表明，与许多其他与硫胺相关的药物不同，苯硫胺可能有利于临床治疗阿尔茨海默病。这种形式的B1可以提供一种安全有效的方法来逆转大脑中破坏记忆的斑块，帮助阻止阿尔茨海默氏症的进展。与维生素B1类似的临床试验也在进行中。

槲皮素

槲皮素是最重要的膳食抗氧化剂之一，据称对健康有许多积极作用，包括预防各种疾病，如骨质疏松症、肺癌和心血管疾病[108]。它是类黄酮家族的一员。几个在体外而且在活的有机体内研究已经为槲皮素的神经保护作用提供了支持性证据，无论是对抗神经毒性化学物质，还是在各种模型的神经元损伤和神经退行性疾病中。目前处于II期临床试验阶段[109]。

SK-PC-B70M

SK-PC-B70M是一种齐墩果酸-糖苷皂苷富集馏分，来源于根白头翁koreana．最近，有报道称hederacolchiside-E是SK-PC-B70M的活性成分，对SK-N-SH成神经细胞瘤细胞中β淀粉样蛋白(1-42)诱导的细胞毒性具有神经保护作用[110]。

姜黄素

姜黄素作为神经保护药物具有多种理想特性，包括抗炎、抗氧化和抗蛋白聚集活性[111]。姜黄素口服安全，使用历史悠久，成本低廉，在预防多种神经疾病方面具有巨大潜力。研究发现，curcmin可减少Aβ毒性中枢神经系统输注大鼠的氧化损伤、炎症和认知缺陷。姜黄素在AD患者的临床试验中多次被研究;然而，到目前为止还没有显著的积极结果报告。未指定作用机制。

儿茶素没食子酸盐

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶中含量最多的儿茶素，绿茶是一种全球广泛消费的饮料。是日本绿茶提取物的一种成分[112]。它是一种有效的抗氧化剂。此外，在实验研究中还显示出抗炎和抗动脉粥样硬化的特性在体外而且在活的有机体内[113]。EGCG还能减弱脑缺血引起的丙二醛水平升高，减少缺血后脑水肿的形成和梗死体积。EGCG对缺血性脑损伤的神经保护作用被发现，部分原因是由于NOS亚型的调节和线粒体复合物活性和完整性的保存。它可能具有与大多数具有强抗氧化成分的草药制剂类似的多靶点作用机制。

银杏

银杏提取物是一种植物雌激素，于1992年在Ipsen和Schwabe注册为一种膳食补充剂，可改善老年和周围血管性痴呆患者的认知功能[114]。几十年来，银杏叶提取物一直被用于增加外周和大脑血流量以及治疗痴呆症[115]。提取物含有多种化合物，如类黄酮和萜类化合物，被认为有助于其神经保护和血管扩张作用。

立即通知- 176

它是另一种以铁氨基磺酸复合物为基础的草药，用于一些食品添加剂[116]。它具有镇痛作用，并表明通过改善血液循环以及减少精神症状来改善AD患者的病情。在原代小胶质细胞中，INM-176显著抑制lps诱导的一氧化氮释放以及肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β的表达。

白藜芦醇

白藜芦醇(3,5,4 ' -三羟基-反式二苯乙烯)是一种广泛使用的中草药，是多种植物中产生的多酚，尤其是葡萄皮和种子，也是一种抗细菌或真菌等病原体的植物抗毒素[117]。已发现它在动物模型中表现出神经保护功能，主要是大鼠模型[118,119]。研究表明，白藜芦醇可激活Nrf2/ARE信号通路[120]。

目前阿尔茨海默病的治疗方法

目前，美国食品和药物管理局(FDA)“仅”批准了治疗方法，其中包括5种用于治疗AD认知表现的药物。乙酰胆酸酯抑制剂AChEIs - rivastigmine (Exelon)， galantamine (Razadyne, remicyl)，他克林(Cognex)， Donepzil (Aricept)和NMDA受体拮抗剂- memantine (Namenda)，这些药物针对症状的最佳状态[121,122]remainyl, Exelon和Aricept在治疗的早期阶段有效。每种药物都有不同的作用机制和不同的方式来减少乙酰胆碱的分解，乙酰胆碱是大脑中重要的神经递质[123]。在阿尔茨海默症中，这种神经递质水平下降。Memantine (Namenda)是唯一一种被证明对疾病后期发展有效的药物[124]。

迄今为止，现有的治疗方法本质上只是对症治疗，试图平衡疾病的神经递质紊乱。所有的治疗都有各种各样的副作用。他克林(Cognex)由于其严重的副作用(肝损伤)，很少开处方。它们都被证明可以适度减缓一些人认知症状的进展，减少有问题的行为，但至少有一半服用这些药物的人对它们没有反应[125]。与此同时，抗精神病药和抗抑郁药用于治疗疾病的行为症状[126]。

已经开发出新的策略来改变疾病进程。在这方面，主要的发展是针对基于a β和tau的治疗方法，这是在不久的将来解开这种疾病的主要关键[127]。人们正在强调开发治疗AD的药物的新方法，这些药物可以防止自由基的产生，从而防止神经退行性变，包括age抑制剂、抗氧化剂和抗炎物质。开发治疗阿尔茨海默病的药物被认为是世界范围内的当务之急[128]。这些药物可能会通过稳定或减缓导致神经退行性变和最终痴呆的分子病理步骤来改变。

老年痴呆症的草药疗法

天然产品和草药是许多有益药物的来源。世界上约80%的人口依赖植物性药物[129]。与单靶点相比，草药混合物可能具有多靶点方法的优势[130]。治疗阿尔茨海默症一直具有挑战性。草药疗法可能是阿尔茨海默病的一种新的治疗选择。植物疗法可能是一个潜在的基石，基于它可以简化治疗策略[131]。有证据表明，草药或草药配方可能为已批准的药物提供补充的认知益处，但由于各种方法的限制，仅使用它们仍不确定。根据临床试验的各种积极结果，草药疗法配方可能对已批准的药物提供某些补充的认知益处[132,133]。由于目前有许多药物可用于治疗AD，各种植物及其提取物被广泛使用在活的有机体内模型和AD患者。草药提取物产生多种天然产物，包括生物碱、吲哚、植物甾醇、异黄酮类化合物，这些产物具有复杂的药理特性[134]。植物提供了丰富的生物活性化合物，对阿尔茨海默病等神经系统疾病的治疗发挥了重要作用[135]。

植物化学物质的抗老年痴呆特性可归结为以下机制之一:

抗氧化和自由基清除活性

Acetylcholiesterase抑制

抗炎活性

抗氧化机制的调节

具有抗氧化和抗老年痴呆症活性的传统知识的植物已被研究[136]。一些例子是:Withania somnifera通过增加额叶皮层和纹状体中的主要自由基清除酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的水平，显示了在阿尔茨海默病中的抗氧化活性[137]。姜黄(姜黄)显示出强大的抗氧化和抗炎活性。研究表明它可以激活Nrf2/ARE信号[138]。抗氧化活性表现为积雪草的．它可以降低脑脂质过氧化(LPO)和蛋白质羰基水平[139]。它还逆转了Aβ病理[140]。

一种monneri通过增加前额叶皮层、纹状体和海马体中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的水平而具有抗氧化活性，显示出抗老年痴呆症的活性[141]。罗勒属圣所抑制脂质过氧化生成，从而显示抗氧化活性159。的种子桂皮obtisufolia通过Ca的衰减对小鼠的神经保护作用^{2 +}离子失调。此外，还能抑制AChE[142]。提取物的神经保护作用桂皮obtisufolia可能是由于一组酚类化合物，即类黄酮[143]。干姜含有钙^{2 +}拮抗活性和丁基胆碱酯酶抑制活性在AD治疗中有效[144]。水和乙酸乙酯提取物旋花植物pluricaulis已显示出增强记忆力的效果。已从其中分离出多种次生代谢产物，如萜类化合物、花青素、类固醇，这些都是其作用的原因[145]。玉米素在神经元细胞系PC12中显示对Aβ诱导的神经毒性的保护作用，并改善东莨菪碱诱导的小鼠模型健忘症[146]。银杏对AD患者有多种健康益处。它含有多种抗氧化剂。它有多种作用，比如抗淀粉样蛋白聚集。目前很少有实质性的研究支持改善AD。临床试验很有希望。EGb761的临床评价广泛应用于痴呆症。在许多国家，在美国被大规模用作增强记忆力的膳食补充剂。它已被发现可以改善AD症状在活的有机体内而且在体外研究[147]。山蚂蝗属gangeticum通常被称为Salparni在阿育吠陀广泛用于改善神经症状。各种各样的在活的有机体内研究已经展开。此外，它还显示出强大的抗氧化性能[148]。迷迭香酸，从鼠尾草officinalis减弱活性氧、脂质过氧化、DNA碎片、Caspase 3激活和Tau蛋白过度磷酸化等过程。其他药理活性包括抗氧化、抗炎、抑制AChE，但其作用方式尚不明确。它能有效抑制ad样Aβ原纤维形成的霍尔标记事件，破坏预先形成的Aβ原纤维在体外tau蛋白过度磷酸化[149]。梅丽莎officinalis提取物已被证明可以改善轻度至中度AD。它可能是通过改善认知来治疗AD的一种自然疗法[150]。石杉碱甲是一种有效的、可逆的、选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。从各种试验来看，它似乎对改善认知功能有一定的有益作用[151,152]。人参皂甙的主要成分Panaxi人参增强认知能力。降低Aβ水平，修复受损神经元。Medhya Rasayanas或来自阿育吠陀的药物可以显著改善记忆和智力。对大鼠的体内研究评估了Trasina，一种草药配方，每天一次，21天有效地改善了colchinine诱导的效应。与单靶点拮抗剂相比，中药制剂在多靶点调控方面具有优势。目前很少有临床试验研究草药制剂对AD患者的疗效和安全性。

结论

由于氧化应激在AD发病机制中起着至关重要的作用，由于缺乏典型的治疗靶点，因此设计某种治疗干预措施仍然是一个挑战。对抗氧化应激包括增强抗氧化防御，如营养补充剂或维生素。各种流行病学、临床和基础研究为抗氧化治疗AD提供了强有力的支持。由于氧化应激是由内源性和外源性抗氧化剂组成的复杂系统调节的，因此单一的抗氧化剂可能不足以抵抗氧化损伤。在这方面，在神经退行性疾病的治疗中，有必要研究抗氧化剂的联合方法。抗氧化疗法可提供治疗选择。需要综合的方法来对抗AD的发病机制。几种物质被认为是氧化应激的治疗候选者;然而，在这些物质的临床应用之前，还需要进一步的临床前和临床研究。

鸣谢

作者感谢大学教育资助委员会的支持。

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