重庆医科大学生物医学工程学院超声医学与工程国家重点实验室，重庆400016
澳大利亚悉尼新南威尔士大学医学院妇女和儿童健康处
DOI: 10.15761 / COGRM.1000315
本文介绍了使用无创聚焦超声手术(FUS)持续性高危人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染和宫颈上皮内瘤变(CIN1)。虽然超声的诊断用途是众所周知的，但其治疗持续性HR-HPV感染和CINI的潜力是一个相对较新的临床研究兴趣领域。聚焦超声手术(FUS)可能是未来HPV和CINI的一种替代治疗方法，而不是目前的其他侵入性手术技术。我们的目的是在此提供一篇关于FUS在治疗持续性HR-HPV感染和CINI中的作用的最新综述，并概述在这一主题上所做的研究进展。此外，还对FUS在临床试验中的安全性和有效性进行了综述。
FUS，持续HR-HPV, CINI
尽管宫颈癌的诊断和治疗已经取得了进展，但它仍然是女性生殖道的一种常见癌症。宫颈上皮内瘤变(CIN)是宫颈癌的一种癌前病变，感染HPV的女性患宫颈癌的风险比健康女性高20倍[1]。因此，必须及时治疗CIN，以避免其发展为侵袭性宫颈癌[2,3]。
子宫颈人乳头瘤病毒(HPV)在高达99.7%的宫颈癌中被发现，并被认为是CIN发展的病原体。HPV基因型HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59被确定为高危基因型[4-6]。鉴于HPV阳性宫颈癌普遍存在，且即使在CIN治疗后，HPV再感染的可能性也很高[5,7]，因此有必要制定有效的策略，最大限度地降低残留疾病的风险，并预防再感染[4]。
目前CIN的治疗主要包括期待治疗和手术治疗。一般认为对CIN1[9]患者采用期待治疗。在治疗方面，因边缘性或低级别鳞状上皮内病变(LSIL)细胞学而前来咨询的妇女应进行阴道镜检查和活检。过去的广泛共识是，对于患有LSIL、活检证实CIN1且阴道镜检查满意的女性，不需要进行侵入性手术治疗。相反，他们应该进行子宫颈细胞学检查。然而，对于具有高级别鳞状上皮内病变(HSIL)细胞学的女性，在靶向活检中组织学诊断为CINI，大多数指南建议诊断性切除转化区，因为相关高级别疾病的风险很高。那么什么时候治疗CINI呢?我们应该等待多长时间才能用侵入性手术治疗持续性CINI ?当然，只有少数CIN病变进展，需要手术治疗。
另一方面，大多数CIN病变会自发消退。问题是持续性CINI可以做些什么?对这些妇女进行多年的密集巴氏涂片检查是否划算?哪些亚群体可以从侵入性手术治疗中受益，为了避免不必要的癌症发病率，我们是否应该对这些女性应用破坏性的方法?这些都是有待进一步研究的热点问题。
美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)建议组织学诊断为CIN2-3的女性应该接受消融或切除治疗[8]。CIN和宫颈HPV感染的治疗方法，如透热凝血、冷冻治疗、激光消融、激光或电手术切除都是可能导致不良副作用的侵入性方法。包括出血、感染、宫颈[10]狭窄，甚至后续妊娠的严重并发症，包括自然流产、早产、低出生体重[11-13]。放射和化疗只用于治疗子宫颈癌;因此，它们是不合适的，不适合患有癌前病变的年轻患者。因此，寻找另一种有效的替代和相对无创的方法来治疗CIN和持续性高危hpv非常重要，理想情况下没有太多的发病率和影响患者的生育能力。
霍夫曼et al。[14]对文献进行了系统综述，试图确定宫颈上皮内瘤变(CIN)治疗后女性持续人乳头瘤病毒(HPV)感染的程度和患病率。通过对45项研究的荟萃分析，他们分析了来自6106名女性的数据，以确定CIN治疗后HPV的持续率。在这45项研究中，治疗类型有相当大的差异:42%采用环切除;11%的冷冻疗法;7%的锥形切除术;4%激光处理;一项研究分别使用α -干扰素、光动力疗法或治疗性疫苗接种(各2%);38%的人使用多种治疗方案。在大多数研究中，基线HPV检测在治疗前或治疗中进行(高达96%)。在初次检测后的1.5个月至80个月之间进行了后续HPV检测。 HPV persistence tended to decrease with increasing follow-up time, declining from 27% at three months after treatment to 21% at six months, 15% at 12 months, and 10% at 24 months. Post-treatment HPV persistence rates varied widely and were influenced by patient age, HPV-types, detection method, treatment method, and minimum HPV post-treatment testing interval. Even though cryotherapy appeared to be less invasive, and was popular at a time, in this systematic review, both loop excision and conization appeared to outperform cryotherapy in terms of their ability to clear HPV infection.
聚焦超声作为一种非侵入性的治疗手段，在临床实践中是一种很有前景的新方法[15-17]。当超声波光束通过人体组织传播时，它们可以被带到距离其源一段距离的焦点。与其他消融技术(如激光、射频消融)不同，聚焦超声能量产生的消融区域在治疗组织和正常组织之间具有明显的界限。如果集中的能量足够，这将导致目标组织在深度的热破坏而不损害周围或上面的组织[18]。既往临床研究表明，聚焦超声治疗外阴营养不良、症状性宫颈异位、复发性宫颈炎伴高危HPV (HR-HPV)感染等患者可行且有效[19-23]。林et al。[24]证明FUS治疗CINI有效，且治疗后阴道分泌物及伤口愈合时间短。我们的论文回顾并讨论了聚焦超声治疗作为一种非侵入性工具治疗CIN伴高危HPV (HR-HPV)感染的安全性、有效性和可行性。
聚焦超声治疗的原理是基于超声穿透人体软组织的能力，并将多束超声(由体外电声换能器产生)聚焦在身体的一个焦点处，形成高能量密度区域，产生瞬时高温。FUS治疗的效果产生热效应、机械效应和空化效应，使病变组织变性和凝固，促进坏死，坏死组织随着时间的推移被周围的正常健康组织所取代。从而达到靶向破坏肿瘤病灶的目的。但重要的是，超声波所经过路径上的周围组织和组织不会受到损伤[18]，周围组织器官的结构和功能得以保留。聚焦超声在宫颈疾病的治疗中虽然属于物理消融治疗的范畴，但与传统的侵入性手术治疗不同。首先，聚焦超声具有良好的能量渗透性和聚焦特性。超声能量可以通过浅表上皮组织直接聚焦到上皮基底层，而不会对后者造成损伤。更深的基底层细胞可以从损伤中修复，并由内而外生长以治愈病变。由于HPV侵入人上皮细胞，病毒DNA在基底层细胞复制，因此推测聚焦超声可能在破坏基底层细胞的同时破坏HPV病毒颗粒。此外，聚焦超声可以增强免疫细胞的浸润和激活，从而增强机体的细胞免疫力[22,25]，有助于清除HPV病毒，治愈病变组织。
傅博士研究了聚焦超声治疗后宫颈病变愈合的机制et al。[26]在小鼠CIN模型中。他们发现，聚焦超声治疗组小鼠颈部组织中p16、Ki67和Fas阳性表达，但p16和Ki67的表达较非治疗对照组弱。Fas表达呈强阳性，但高于对照组。他们的发现表明，聚焦超声处理过的组织可能会减少肿瘤细胞的增殖，增加细胞凋亡，从而改善了处理过的宫颈组织的局部微环境，促进组织恢复到正常的宫颈上皮。傅et al。[27]在最近对30例接受聚焦超声手术(FUS)治疗CINI的患者的临床研究中进一步证实了他们的发现，报告了FUS治疗CINI的总治愈率为90.0%。作者还研究了p16、Ki-67和Fas在这些患者宫颈活检中的表达。在这里，他们再次发现聚焦超声治疗降低了p16和Ki-67的表达，增强了Fas的表达，这与调节细胞增殖和凋亡一致，因此解释了宫颈上皮细胞被阻止逆转为CIN病变的原因。
聚焦超声设备- Seapostar®(型号- czf300)用于宫颈治疗Fuet al。[27]由重庆海富医疗科技有限公司(中国重庆)生产。治疗性FUS能量由直径为1cm的具有短椭球焦区[28]的传感器发射;工作频率为8~12 MHz，脉冲频率为1000 Hz, FUS功率设置为3.5~4.5 W。
在月经后第3 ~ 10天进行治疗。既不需要麻醉也不需要镇痛。接受治疗的病人将以取石姿势躺下。在阴道内放置无菌窥镜，完全暴露宫颈后，用棉球去除宫颈粘液和分泌物。阴道壁、宫颈表面用聚维酮碘或洗必泰消毒。治疗前在宫颈表面涂覆超声耦合凝胶。治疗探针应用于宫颈过渡区(TZ)和CIN病变的密切接触。它以大约5~10毫米/秒的速度以圆形方式连续移动，针对转化区的病变区域和治疗区域周围额外的2毫米健康组织。治疗结束时，治疗区呈片状白色，病变呈凹陷区，颈椎中央区适度后缩(图1)。所需治疗时间约120~180秒。
图1所示。治疗装置及方法。(a) FUS治疗设备Seapostar。(b) FUS治疗前。(c)经FUS治疗后，治疗区宫颈呈白色光滑外观，但无损伤或剥落，宫颈病变处有收缩，宫颈中央区域有轻微缩回。(图片-重庆海富医疗科技有限公司提供)
近年来，新兴的聚焦超声技术为治疗有症状的慢性宫颈炎及早期CIN病变伴高危HPV感染提供了可行有效的新途径。
Xiao等人[29]用单次FUS治疗了313例慢性宫颈糜烂(即“宫颈异位”)患者。分析300例宫颈糜烂患者的治疗效果及影响因素，其中轻度糜烂43例，中度糜烂126例，重度糜烂121例。轻度、中度和重度宫颈糜烂单次FUS治疗的愈合成功率分别为100.0%(53/53)、95.2%(120/126)和91.7%(111/121)，平均成功率为94.7%(283 /300)。研究还发现，超声处理效果与腐蚀表面直径和时间呈指数关系。建议根据宫颈不同组织侵蚀面积和声能沉积的差异调整超声时间，提高治疗过程的可控性和单次治疗的成功率。
陈et al。[21]报道了一项对200例随机分为FUS和Nd: YAG激光消融治疗症状性宫颈异位的患者的比较研究。这些患者通常伴有白带、接触性出血、复发性宫颈炎和盆腔疼痛。结果显示，所有患者都能很好地耐受这些治疗，并有良好的治疗效果。FUS组治疗后无症状率为97.33%，激光组治疗后无症状率为98.81% (p > 0.05)。与激光组的96.43%相比，FUS组的异型区愈合成功率为95.95%。然而，FUS组的副作用，包括阴道分泌物和阴道出血率明显低于激光组(8.42% vs. 45.56%， p < 0.01)。结论是FUS是有效的治疗子宫颈异位的症状和良好的结果和最低的风险。因此，它似乎是一种有前途的新治疗方法的症状宫颈异位。
在他们之前的研究中，李et al。[22]发现，在高危HPV感染慢性宫颈炎患者中，75%的HPV患者在聚焦超声治疗后6个月转阴，这表明聚焦超声治疗可有效去除全部或大部分HPV感染的宫颈细胞，从而清除宫颈高危HPV感染。2013年，李et al。[30]招募了4677例症状性宫颈异位患者进行FUS治疗。治疗3个月后，对4014例患者的治疗效果及不良反应进行评估。经FUS治疗症状性宫颈异位，99.8%的患者症状缓解，72.52%的患者痊愈。阴道出血超过正常月经量12例。本研究经logistic回归分析发现病变程度、阴道卫生、社会经济地位、年龄、流产史为影响因素。因此，FUS似乎是一种有前途的新治疗方案，用于治疗有症状的宫颈异位和潜在的HPV感染。
风扇et al。[31]也研究了FUS治疗持续性宫颈高危HPV感染的有效性和安全性。结果表明:(1)治疗3个月后，聚焦超声组阴性转换率为53.3%，干扰素组为48.3%，对照组为31.0%;(2)治疗6个月后，阴性转换率分别为86.2%、79.3%和53.6%;(3)与对照组相比，聚焦超声和干扰素可显著降低高危HPV感染患者的HPV病毒滴度。然而，聚焦超声组与干扰素组的负转换率无显著差异。
任et al。[32]比较聚焦超声和激光加电凝治疗CINI合并高危HPV感染的临床疗效。他们的结果证实了这两种治疗方法对治疗CINI和高危HPV感染均有效。但经超声聚焦治疗后，阴道出血及分泌物较少。
宫颈HPV感染及相关CIN疾病的医疗管理包括HPV感染病变的局部免疫治疗和HPV感染的抗病毒治疗。手术治疗包括侵入性手术切除和消融技术，如激光、冷冻手术和电灼，这些都是针对CIN病变的标准治疗策略。在临床实践中，需要根据疾病的程度和程度以及患者的生育要求进行个体化治疗。然而，本文所讨论的用于CIN和HPV感染的FUS治疗，与其他手术治疗相比，有几个主要的优势:(a)它利用穿透聚焦超声能量破坏潜伏HPV病毒的基底层;(b)所有炎症细胞和病变组织都对超声能量敏感，而正常的宫颈组织不受FUS治疗的影响;(c) FUS治疗可保持颈椎组织结构的完整性，治疗后无结痂或坏死。此外，FUS疗法操作简单，3个月后可重复治疗一次。
此外，患者不需要接受麻醉。这也是一种无污染的操作，不会产生气味或烟雾，也不会燃烧组织或排放辐射。聚焦超声治疗不仅符合生理条件，不会在宫颈局部组织形成硬瘢痕，而且能促进疾病逆转，减少HPV疾病的持续性，防止其进一步发展为癌前病变。同时，FUS治疗也减轻了患者的心理和经济负担，通常与长期随访有关。
在中国，由于幅员辽阔，人口众多，解决感染女性HPV持续感染、低检出率和癌症发展的问题是一个突出的问题。因此，开发这种针对HPV感染、CIN病变和持续性HPV感染的无创聚焦超声治疗是解决这些问题的合适替代治疗方法。也有希望减少与无症状传播物相关的持续性HPV感染患者的数量。FUS的使用遵循了标准化的临床实践，严格遵循治疗指征，从而能够在临床试验中系统地评估其临床疗效和并发症。其良好的作用机制也为上述临床应用提供了科学客观的依据。希望这种新的无创FUS治疗方法能使CINI、HPV感染和持续性HPV感染的女性受益，防止在不干预和观察期间进一步传播。
约翰·利文斯顿·鲍威尔
北卡罗来纳大学医学院
美国
研究文章
收稿日期:2020年8月12日
接受日期:2020年10月8日
出版日期:2020年10月14日
©2020 Li C.这是一篇根据创作共用署名许可协议条款发布的开放获取文章，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和出处。
Li C, Wong F(2020)聚焦超声手术(FUS)是一种治疗持续性高危HPV感染和CINI的新方法。临床妇产科生殖医学6:DOI: 10.15761/COGRM.1000315
图1所示。治疗装置及方法。(a) FUS治疗设备Seapostar。(b) FUS治疗前。(c)经FUS治疗后，治疗区宫颈呈白色光滑外观，但无损伤或剥落，宫颈病变处有收缩，宫颈中央区域有轻微缩回。(图片-重庆海富医疗科技有限公司提供)
