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收稿日期:2017年11月22日
录用日期:2017年12月15日
发布日期:2017年12月19日
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©2017 Pilla R.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
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Pilla R(2017)酮症可用于多种代谢和神经退行性疾病的治疗。《地球物理学报》3:DOI: 10.15761/JTS.1000201
圣约翰圣约翰医院外部药房，意大利贝内文托，那不勒斯普林西维尔14/B
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DOI: 10.15761 / JTS.1000201
众所周知，癫痫可能是由遗传或环境因素引起的。中枢神经系统氧中毒(CNS-OT)，也称为高压氧(HBO2)相关癫痫，危及使用换气器的水下潜水员和接受HBO2治疗的患者[1]的安全。在2.4个大气压(ATA)或更高剂量的大气压(Pb)下呼吸100%的氧气，会增加暴露受试者发生抽搐的风险，目前HBO2治疗的应用通常使用高达3个大气压(ATA)的HBO2[2]，这就是为什么CNS-OT目前是HBO2治疗的主要限制因素。因此，在动物模型中，HBO2为全身性强直阵挛发作提供了一种独特的、可逆的、可重复的刺激，因此是评估抗癫痫策略的有效模型。
在过去，已经证明了禁食通过改变大脑能量代谢来延迟CNS-OT[3]的发生。例如，禁食24 - 36小时可将CNS-OT发作的潜伏期延迟300%，这与高剂量的抗癫痫药物(AEDs)[4,5]和实验性兴奋性谷氨酸能神经传导阻滞剂[6]相当。β -羟丁酸酯(BHB)或乙酰乙酸酯(AcAc)可以有效地诱导快速和持续的酮症[7,8]，因此D 'Agostino和同事[9]合成并测试了酮酯[R,S-]
1,3-丁二醇乙酰乙酸二酯(BD-AcAc2)]，已被证明可诱导狗[10,11]和猪的治疗性酮症[8]，并被提议作为肠外和肠内营养[7]的代谢疗法。该小组对AcAc的酯类很感兴趣，因为BHB的前体不能预防CNS-OT[12]，而动物研究表明AcAc和丙酮具有最大的抗惊厥潜力[13-16]。作者证明，与对照(水)或BD相比，单次口服酮酯BD- acac2导致BHB (>3 mM)、AcAc (>3 mM)和丙酮(~0.7 mM)快速持续升高，并增加对癫痫发作的抵抗力(LS = 574±115%，P < 0.001)，尽管BD导致BHB显著增加(图2)[9]。酮酯给药会产生“空腹酮症”，该效应在人类和动物模型中有充分的文献记录，并与血酮升高有关[13,16]。饮食诱导的肝酮生成依赖于维持较低的胰岛素与胰高血糖素的比值，而这一比值随着碳水化合物的摄入而迅速逆转。在摄入来自碳水化合物或过量蛋白质的热量(>20%)时，癫痫保护也会逆转。BD-AcAc2对血糖[9]几乎没有影响，因此是减轻CNS-OT的一个有吸引力的选择，可能是一种受欢迎的癫痫治疗策略，以规避与KD[17]相关的依从性问题。此外，D 'Agostino和合作者[9]证明，即使在自由饮食的标准饮食中，BD-AcAc2也具有空腹酮病的抗惊厥作用，达到了高于通常在禁食大鼠中报告的血酮水平
24-36小时[12]或大鼠吃KD[18,19]。事实上，BHB, AcAc和丙酮的测量结果显示，通常在人类一周的禁食中达到约6毫米。通过BD-AcAc2 (0.7 mM)提高的丙酮水平与严格遵守KD[21]实现完全癫痫控制的癫痫患者的脑丙酮水平相似。
为了进一步评估口服酮体的抗惊厥性能，Viggiano和同事在一个成年Winstar大鼠模型中测试了BD-AcAc2，该模型由戊苯曲唑(PTZ)注射液[22]诱发癫痫。PTZ模型被选为促惊厥剂，因为它是急性惊厥危机模型中最常用的药物之一，与人类的全身性惊厥高度相似。此外，Bough和Eagles在大鼠模型[23]中演示了KD在ptz诱导的癫痫发作中是如何有效的。Viggiano和同事评估了大鼠口服BD-AcAc2后血酮的增加，与之前报道的CNS-OT发作模型[9]平行。Viggiano的研究的主要初步发现是，与对照组[24]相比，口服BD-AcAc2表现出BHB的显著增加和对癫痫发作更一致的抵抗力。
生酮饮食是公认的难治性和非难治性癫痫的替代治疗方法。
在葡萄糖可用性限制的情况下，人类大脑60%以上的能量将来自酮。在长时间的禁食或生酮饮食(KD)后，整个身体利用从脂肪组织释放的游离脂肪酸(FFAs)获得的能量。然而，大脑不能从FFAs中获得显著的能量，因此，肝酮发生将它们转化为酮体:β-羟基丁酸酯(BHB)和乙酰乙酸酯(AcAc)，而一部分AcAc自发脱羧生成丙酮[20]。
迄今为止，已广泛证实轻度酮症的代谢状态(可通过KD给药、限制热量或禁食诱导)是癫痫和一些神经退行性疾病[25]、肌萎缩性侧索硬化症[26]和某些类型癌症的代谢管理的一种新兴工具[27,28]。此外，营养治疗是一种有效的替代方法，而药物方法已显示出一些失败和无效，更不用说全世界每年面临的公共卫生副作用和费用的增加。
在正常情况下(主要是在西方社会)，健康的大脑利用葡萄糖作为主要能量来源，这种失衡会导致许多神经退行性疾病，通常与线粒体损伤和葡萄糖转运相关的功能障碍有关，如癫痫、创伤性脑损伤、帕金森病和阿尔茨海默病[29-33]。酮体和克雷布斯循环中间产物是大脑和其他器官的最佳燃料。事实上，通过它们的利用，受损的葡萄糖代谢可能被绕过，它们的神经保护特性可能被利用。
然而，酮症的神经保护机制目前仍是研究的对象，因为其作用机制尚未充分了解。已有研究表明，酮体具有神经保护作用，因为酮体可诱导调节突触功能的线粒体生物发生的持续增加，并产生ATP增加，从而减少神经组织中活性氧的产生[35,36]，并显著抑制暴露于高氧环境中的大鼠原代神经元合成[37,38]。此外，KD被证明是一种有效的抗惊厥方法的主要原因是它显著降低了葡萄糖[19]的代谢。此外，Ma和同事[39]证实，在生理浓度下，BHB和AcAc减少了GABAergic的自发放电。大鼠的神经元黑质，通过atp敏感的钾通道。此外，酮症期间发现中枢神经系统天冬氨酸总水平的降低与谷氨酸浓度的增加有关，观察到脱羧谷氨酸对GABA(主要抑制性神经递质)的显著增加[40-44]。此外，KD[45]给药后，大鼠海马中线粒体转录酶和蛋白质显著增加。综上所述，该领域的研究结果表明，神经元可能通过离子梯度和静止电位稳态来抵抗去极化，这可能解释了口服酮体和KD抗惊厥机制之间的明显相似性。
癫痫是最常见的神经疾病之一，全世界约有4300万人患有此病。它由多种中枢神经系统疾病引起，可由血管损伤、遗传因素或畸形、癌症、产前/产后损伤、创伤性脑损伤确定。研究表明KD是治疗难治性癫痫[46]的最有效的非药物治疗方法之一，尽管许多神经科医生仍然不知道它，并低估了它。此外，KD可与经典抗癫痫药物结合，从而显著提高其治疗效果[4]。KD可诱导血酮浓度持续升高，尤其是acc和丙酮[13,16]，在约50%的癫痫病例中显示其完全成功(完全消除癫痫)，而对于其余50%的患者，KD仍显著改善了生活质量[16]。此外，有报道称酮症可能通过降低血糖水平来对抗癌症，而血糖是癌细胞的主要代谢燃料[27,47-49]。事实上，先前的研究强调血酮浓度与肿瘤生长呈负相关。
线粒体功能的损害很可能是许多神经退行性疾病的主要原因，导致能量生产功能障碍。以线粒体功能为目标的代谢疗法可以通过保留神经元功能和减少ROS来延缓或逆转神经退行性疾病的进展，如阿尔茨海默病(AD)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、多发性硬化症和创伤性脑损伤(TBI)。酮可能具有治疗作用，特别是对以糖代谢受损为特征的神经退行性疾病。生酮饮食诱导的神经退行性疾病转基因动物模型显示正向转归。据报道，在肌萎缩性侧索硬化症转基因模型中，运动神经元数量增加对酮症有反应(Zhao等人，2006;Zhao et al. 2012)，在TBI后发现病变体积减小，在钾酸盐诱导的癫痫发作模型中观察到细胞存活增加和发作频率降低，在多发性硬化的实验模型中报道炎性细胞因子和趋化因子被抑制。
由于KD已被证明可以作为抗惊厥药物提高癫痫发作的代谢效率[13,53-57]，因此有人认为该饮食可能有助于治疗其他几种神经疾病，如阿尔茨海默病(AD)。特别是，由于AD患者经常经历[57]癫痫发作，而有报道称神经元兴奋性增强[58,59]，神经元回路和线粒体稳态改变。阿尔茨海默症表现为记忆力的逐渐衰退，在美国约有540万人受其影响。预计到2050年，这一数字将翻一番(阿尔茨海默症协会，2012)。本病的主要病理特征是β淀粉样蛋白(Aβ)的细胞外沉积，细胞内神经纤维缠结的积累(tau沉积)和神经元的进行性丧失。AD患者与其他痴呆患者一样，存在能量失衡。在大脑的几个区域可以观察到低代谢，特别是在海马体[60,61]以及线粒体功能受损[62]。作为AD病理的早期事件，大脑代谢发生变化，导致大脑葡萄糖利用率降低，同时在衰老过程中从葡萄糖利用率转变为酮生成增加[63,64]。有人建议将酮体作为神经元的替代燃料，以绕过AD大脑中存在的这种代谢缺陷。
研究人员使用几种转基因小鼠模型来阐明这种疾病的机制，并测试潜在的治疗方案。在AD动物模型中，与正常喂养的对照组相比，食用生酮饮食的转基因小鼠表现出更好的线粒体功能，更少的氧化应激和b-淀粉样蛋白沉积[65](表1)。
糖尿病酮症酸中毒 |
治疗性酮症 |
|
血酮(毫米) |
> 10 - 20 |
0.5 8 |
胰岛素 |
/没有特异表达 |
低 |
Glycemia |
高 |
低 |
肾代谢 |
尿酮，尿糖，肾小球滤过率降低 |
轻微的渗透性利尿 |
酸中毒 |
非常高的 |
温和的和监管 |
Pathology |
低血容量低血压和死亡 |
没有一个 |
认知能力 |
受损的 |
增强 |
Physical性能 |
受损的 |
增强 |
T能力1:糖尿病酮症酸中毒与治疗性酮症的比较。
第二，到目前为止，已经对具有阿尔茨海默样病理的成熟小鼠模型进行了测试[66]。5个月大的淀粉样蛋白沉积小鼠，转基因突变淀粉样前体蛋白和早老素-1(APP+PS1)和tau蛋白沉积小鼠(Tg4510)转基因tau蛋白，饲喂低碳水化合物，中链富含甘油三酯的饮食，诱导酮症，但没有引入大量的omega-6或氢化脂肪。使用中链甘油三酯，因为它们可以在肝脏中迅速代谢，产生轻微的酮症状态[67,68]。研究表明生酮饮食有效地提高了循环的酮体，同时成功地降低了葡萄糖水平。这项研究的行为和组织病理学结果不太显著。KD增强了Tg4510小鼠的运动表现，但既不能挽救神经元损失，也不能改善记忆缺陷。在治疗的最后两周，喂食KD的小鼠在旋转杆上的表现明显更好，而在径向臂水迷宫测试中，两种转基因系都发现了学习障碍，但饲粮之间没有显著差异。
其他研究也得出了类似的结果;KD可改善幼龄(1-2月)非转基因小鼠和APP+PS1小鼠的旋转运动能力，饲喂KD 1个月[69]，但ELISA检测不到对大脑或肌肉中可溶性淀粉样蛋白的影响，与之前的研究相似[66]。
最近的一项研究[70]也测试了酮酯对3xTg小鼠的影响，使其BHB达到0.7 mM。治疗4-7个月后，观察到学习方面的细微差异，酮补充小鼠的焦虑减轻，运动能力增强。这些转基因小鼠没有淀粉样蛋白沉积，但它们表现出抗a β抗血清的细胞内染色。有趣的是，在酮酯补充组，显示这种染色的细胞数量减少。
在雌性AD小鼠模型中，2-脱氧葡萄糖(2-DG)处理后，线粒体APP和16kD Abeta寡聚物水平降低[64]。2-DG竞争性阻断葡萄糖代谢;因此，它诱导肝脏代偿性增加酮体[71]，这可能导致了神经保护作用。
虽然其中一些结果令人鼓舞，但仍有必要进一步提高我们对小儿麻痹症(AD)的潜在益处的认识，因为AD仍然是一种不可逆转的疾病。
目前，最常见的运动神经元疾病是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)，其终生风险为1 / 2000[72]。虽然这种疾病的发病机制尚不清楚，但它会导致神经元死亡，其特征是谷氨酸过剩和氧化应激诱导的代谢功能障碍。肌萎缩性侧索硬化症的确切病因尚不清楚，蛋白质病、谷氨酰胺能失调、代谢失调和运动神经元死亡均可发生在肌萎缩性侧索硬化症中，建议使用各种神经保护剂作为可能的治疗方法。肌萎缩侧索硬化症的特征还包括线粒体功能障碍、氧化应激、谷氨酸兴奋性毒性以及最终运动神经元死亡[73,74]。迄今为止，为延长ALS患者生存期提供的唯一治疗方法是利鲁唑，但它对部分患者的生存期只有中等程度的延长(2-3个月)，并且有相当大的副作用[75]。
为了了解疾病的发生机制和试验不同的治疗方法，转基因ALS小鼠模型常被用于模型生物。最常用的转基因小鼠模型是SOD1-G34A系。这些转基因小鼠表达了人类SOD1基因的突变形式和野生型(wt)人类SOD1基因的多个拷贝，因此，为研究ALS发病机制的进展提供了机会[76,77]。最近的研究表明，上述组织病理学和生化特征是能量代谢受损的结果。科学家们在SOD1-G34A小鼠身上测试生酮饮食，以恢复能量平衡，作为一种附属代谢治疗方法。Zhao等人[78]报道称，与对照组相比，用生酮饮食喂养转基因小鼠，其组织学和功能都得到了改善。这项研究描述了运动功能的改善以及更高的运动神经元数量;然而，存活时间并没有增加。
此外，Zhao等[79]研究表明，辛酸甘油三酯是一种中链甘油三酯，可通过恢复能量代谢，延缓转基因ALS小鼠运动功能的损伤，减少脊髓运动神经元的死亡。生存时间在本研究中也没有增加，生酮饮食和辛酸甘油三酯都被证明可以提供替代燃料，但不能达到延长生存。从这些结果可以清楚地看出，血酮水平升高可以提高运动性能，但不足以延长生存期。
对肌萎缩性侧索硬化症转基因小鼠的研究对于测试潜在的疗法至关重要，这些疗法不仅能改善运动功能，还能延长生存时间，特别是如果在人类身上的传闻报告显示有治疗效果的话。来自肌萎缩性侧索硬化症患者的轶事报告(赢得对抗神经退行性疾病基金会)描述了在服用迪安娜方案(DP)的补充成分后，运动控制症状的改善。DP由精氨酸-酮戊二酸(AAKG)作为主要成分和其他一些药物组成，据报道，这些药物可保存代谢功能，防止谷氨酸兴奋性毒性与als诱导的代谢功能障碍相关。DP通过为神经元和神经胶质细胞[26]提供替代能源，利用代谢中间体AAKG与线粒体ATP生成支持剂结合，减缓运动神经元过早死亡引起的疾病进展。
最近一项针对SOD1-G34A小鼠的研究测试了DP补充剂作为一种潜在的代谢疗法。这些动物被随机分为四组:标准饮食(SD;控制);SD+代谢疗法(SD+DP);生酮饮食(KD);或KD+DP(每组n=11)。DP由AAKG(精氨酸-酮戊二酸1:1比例，Primaforce, 10%)组成;氨基丁酸(γ -氨基丁酸，Primaforce, 1%);生物增强泛素(HQ2, Tishcon, 0.1%);中链甘油三酯(MCT)高辛酸(MCT油，增寿，10%)[26]。
喂食生酮饮食或补充迪安娜方案(Deanna Protocol, DP)的小鼠表现出与以往研究相似的运动性能改善[78,79]。kd喂养的小鼠在15 ~ 16周龄时在加速旋转、握力测试和挂线运动功能测试中表现出更好的运动性能。在标准啮齿类动物饮食中添加DP改善了运动功能，延缓了神经功能缺陷，并显著延长了SOD1-G93A ALS小鼠模型的生存期。研究的主要结果表明，在疾病进展的后期，SD+DP小鼠在旋转棒、握力测试和PAGE测试中表现出运动功能的改善。SD+DP组116 ~ 136 d神经评分明显优于SD组。此外，KD+DP组和SD+DP组分别有63.3%和72.7%的动物存活超过125天，而对照组只有9%的动物存活超过该时间点。因此，可以得出结论，DP补充代谢治疗可延缓SOD1-G93A小鼠[26]模型的疾病进展和延长生存期。
最近一项关于SOD1-G34A小鼠的研究也描述了白藜芦醇对延长生存期的作用[80]。白藜芦醇被认为是一种抗衰老的抗氧化剂，存在于许多食物中，如红酒、花生和日本虎杖(蓼属植物cuspidatum)．研究发现它可以抑制兴奋性离子流入某些类型的细胞，这与降低谷氨酸诱导的细胞毒性有关[81]。白藜芦醇可能通过自身和增加与长寿相关的基因SIRT1的表达来减少氧化应激，从而靶向神经退行性疾病。此外，据报道，白藜芦醇可增加细胞中SOD的活性，从而保护细胞免受凋亡和氧化应激[83]，从而在存在持续分子病理的情况下保持代谢功能。
在Mancuso等[80]的研究中，在SOD1-G34A小鼠模型中，8周龄开始的白藜芦醇治疗显著推迟了疾病的发生，并保留了上下运动神经元的功能。此外，它还能延长转基因小鼠的寿命，促进其脊髓运动神经元的存活。推测白藜芦醇的保护作用与增加脊髓腹侧Sirtuin 1和AMPK的表达和激活有关，这两种介质增加了线粒体的生物发生，最终提高了细胞的生物能势。
这些研究表明，代谢疗法对肌萎缩性侧索硬化症小鼠具有一定的治疗效果，是一种可能延长患者生存期和生活质量的可行策略。值得一提的是，目前还没有进行临床试验来测试这种代谢疗法，因此推断这种疗法在人类中的潜在作用是有问题的。
酮的补充可以避免维持营养性酮病所需的饮食限制。因此，正在开发和试验酮补充和其他形式的能量中间体作为代谢疗法的形式。生酮医疗食品或外源性酮已被证明存在成本、可触及性、耐受性和长期安全性等问题。生酮脂肪，如中链甘油三酯油(MCT油)，胃肠道系统的耐受性很差，但研究表明，在耐受基于MCT的配方[32]的个体中，可以观察到轻度酮症对认知增强的好处。口服BHB和acc的游离酸形式是昂贵的和无效的产生持续酮症。六溴二硼的钠盐已被证明是升高的
动物模型中[13]的血酮水平，而BHB或AcAc的酯也有很大的治疗潜力[8,9,36]。这些六溴二酚酮酯在大鼠[84]和人[85]中被证明是安全且耐受性良好的，同时它们在不限制饮食的情况下产生禁食水平的酮症。酮酯可能代表了广受欢迎的“药丸生酮饮食”[17]，但还需要对这些生酮剂进行进一步的测试。
此外，一种基于酮生饮食的癌症免疫治疗的新营养方法，添加了硫酸软骨素、维生素D3、油酸和发酵牛奶，显示了一种用于癌症患者日常饮食的新商业化非糖糖食品系列的有效性(Dolce Vita LLC-Gilbert, AZ, USA)[86]。这种新的临床补充可能代表着生酮营养在癌症、肥胖、II型糖尿病、难治性和非难治性癫痫以及一些神经退行性疾病等病理治疗方面的未来。
营养疗法越来越受欢迎，也是其他神经系统疾病的主要焦点。生酮饮食对线粒体活性可能的有益影响可能解释了有关帕金森病患者评分改善的报道[87]。在皮质损伤动物模型[50]中，KD的使用也被证明可以减少皮质挫伤的体积。由于TBI在某些情况下可能导致癫痫，并且由于生酮饮食在减少癫痫发作方面的有效使用，有人认为它也可能改善TBI后的临床状况。酮补充剂正在开发，医疗食品和膳食补充剂正在出现，以帮助保持低血糖水平和提高酮水平，而不受饮食限制。
未来的研究将需要针对帕金森病、胶质母细胞瘤、脑外伤和其他代谢性疾病，如弗里德赖希共济失调、多酰基辅酶a脱氢酶缺乏症(MADD)、PDH缺乏症、GLUT1DS等，进行类似的代谢性治疗。
此前，酮类被认为是“代谢毒素”，医学界对营养性酮病的生理状态存在诸多困惑[29]。许多这些担忧源于治疗性酮症与糖尿病酮症酸中毒(DKA)的关联。DKA产生“失控酮症”，导致酮浓度达到20毫米或更高，可通过胰岛素治疗逆转。关于酮症，经常出现的一个主要问题与观察到的血液pH值可能在酮症的初始阶段短暂下降有关[88]，这是由于酮体在血流中的积累造成的。然而，一些研究表明[8,10,11]，只要酮维持在10 mM以下，轻度H+负荷和血液pH通常会回到正常范围[88]。
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圣约翰圣约翰医院外部药房，意大利贝内文托，那不勒斯普林西维尔14/B
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治疗性酮症 |
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血酮(毫米) |
> 10 - 20 |
0.5 8 |
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轻微的渗透性利尿 |
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