多种内在和外在的分子机制汇聚在一起,改变细胞的核心代谢,并为细胞分裂的三个基本需求提供支持:快速生成ATP以维持能量状态,增加大分子的生物合成,严格维持适当的氧化还原状态。为了满足这些需求,癌细胞获得了四种主要大分子代谢的改变:碳水化合物、蛋白质、脂类和核酸[1]。在这些过程中,环境发挥了关键作用,因为这些不同和增加的代谢需求所需的营养物质的浓度和可用性可能是高度异质性的。基于此,在过去的几十年里,癌症细胞的代谢修饰已经成为许多作者关注的对象。
在肿瘤细胞中存在的最古老、最著名和最具特征的代谢表型是Warburg效应[2]。它最早由诺贝尔奖得主Otto Warburg在1924年提出,详细描述了高增殖细胞向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg最初的假设认为只有肿瘤细胞对这一现象感兴趣,但后来也发现其他非肿瘤细胞类型也参与了这一现象)。在正常情况下,当氧气不足时,细胞在缺氧条件下进行糖酵解,而许多肿瘤细胞似乎更愿意将糖酵解作为其主要的能量途径,即使在氧气供应完全正常的情况下,这一过程也被称为有氧糖酵解。虽然看起来令人困惑,但使用糖酵解而不是氧化磷酸化的细胞可能在能量产生速度方面有一些微小的优势:实际上,第一种途径允许细胞在很短的时间内产生同样数量的ATP,所有这一切都是以效率为代价的,氧化磷酸化在每个葡萄糖分子产生的ATP方面要好得多。目前,假设转化细胞使用糖酵解副产物可以获得生物合成的优势。事实上,糖酵解过程中底物的高通量可以有效地将碳转移到关键的辅助生物合成途径(1)。即使在有氧条件下,糖酵解的优先使用最终也会使肿瘤细胞更好地合成大分子,正如前面提到的,癌细胞代谢的关键点之一[3]。
有几个因素参与并促成了这一过程,其中大多数已被发现直接或间接地受到癌细胞体细胞突变和其他遗传畸变的影响。最显著的例子之一可能是PI3K途径,该途径通过下游效应器AKT1使数种关键糖酵解酶磷酸化强烈促进激酶mTOR的活性,其主要作用是将大分子生物合成和细胞生长与营养可用性结合起来[4]。一旦激活,它还促进缺氧诱导因子1(HIF1)在常氧条件下的激活,通过放大葡萄糖膜转运体和关键糖酵解酶的转录,进而降低氧化磷酸化,从而在最终向糖酵解表型转变的过程中与MYC合作。MYC还促进丙酮酸激酶M2的表达[5],尽管在促进糖酵解方面几乎无效,但通过允许碳水化合物代谢物进入其他途径并最终生成大分子,赋予肿瘤实质性优势[6].相反,通过促进糖酵解和氧化磷酸化来实现糖酵解和氧化磷酸化之间平衡的其他几个因素在肿瘤细胞中被发现是失活的。其中包括AMPK(由于二甲双胍和苯甲双胍等常用抗糖尿病药物,其途径仍然可以被刺激)[7]最后,低至中等水平的活性氧可促进细胞增殖和存活,以及HIF和VEGF等因子的表达,从而解释了肿瘤细胞中谷胱甘肽和硫氧还蛋白等高效抗氧化系统的重要性[8]。
人肿瘤脂质代谢的研究是一个相对较新的课题。脂类,特别是脂肪酸,在转化细胞中可能发挥不同的作用。首先,肿瘤细胞是活跃的增殖细胞,因此需要脂肪酸来合成结构脂类[9]。其次,脂肪酸的丰度和饱和水平决定了信号蛋白的活性,这些信号蛋白的激活需要酰化,例如WNT蛋白,在人类癌症[10]中经常被解除调控。第三,多种脂类可以作为重要的信号分子,如甘油二酯(DAG)、肌醇三磷酸(IP3)、磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)[11]。最后,肿瘤细胞在缺氧条件下严重依赖脂肪酸摄取,作为补偿减少的脂肪酸氧化的手段,而在重新氧化时,它们使用脂肪酸来生产能量和抗氧化防御。在人类恶性肿瘤中已经发现三个主要的脂类相关代谢过程被改变:脂肪酸合成、脂肪酸氧化和脂肪酸储存和动员。肿瘤细胞中脂肪酸生物合成增加的原因如下:大分子生物合成、酰化、信号转导和缺氧反应需要脂质。在人类癌症中,参与这一过程的关键酶和负责其表达的转录调控因子都可以解除调控。就脂肪酸氧化而言,它在转化过程中的实际参与程度仍然很大程度上是未知的。 Noteworthy, the CPT1C isoform of an enzyme linked with fatty acid oxidation, carnitine palmitoyltranferase (CPT), is overexpressed in different human cancer cells. Lipid storage, mobilization and transport also play a key role, as the active fatty acid pool available for cancer cell growth and proliferation can be regulated by diverting fatty acids to storage or by blocking their release from storage. Lastly, the reactivation of fatty acid biosynthesis in cancer changes the overall saturation levels of membrane lipids by increasing the relative amount of saturated and monounsaturated species, while polyunsaturated forms, which are mainly derived from dietary lipids, are reduced. This higher saturation level protects cancer cells from reactive oxygen species (ROS), as saturated membrane lipids are less susceptible to peroxidation.
基于这些前提,不同的研究试图评估各种人类恶性肿瘤中脂质代谢与癌症之间的相关性。脂质代谢失调,包括合成和氧化,是乳腺癌的常见事件(12)。据观察,乳腺癌已发展出对几种关键酶的表达改变的依赖性,包括脂肪酸合成酶(FASN)、乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)和丙二酰辅酶a脱羧酶。磷脂酰胆碱作为膜成分和信号分子DAG的来源,在快速增殖的癌细胞中起着重要作用。最近的研究表明,表达MYC的三阴性乳腺癌在很大程度上依赖于脂肪酸氧化来满足其代谢需求,并且该途径的抑制可用于治疗目的[13]。类似地,与正常肺组织相比,MYC阳性肺癌显示磷脂酰肌醇和含有花生四烯酸的磷脂增加[14]。
关于血液系统恶性肿瘤中脂质代谢的研究并非完全没有听说过:2010年Samudio等人[15]证明了脂肪酸和脂肪酸氧化对人类白血病细胞的重要性。在这项研究中,我们展示了两种脂肪酸氧化抑制剂依托莫昔和雷诺拉嗪,以及一种著名的抗肥胖药物奥利司他是如何抑制肿瘤细胞增殖的,同时使它们对凋亡诱导[15]敏感。慢性淋巴细胞白血病(CLL)的代谢改变已经被一些作者研究过[16]。与正常的B淋巴细胞不同,CLL细胞与脂肪细胞一样,储存脂质并利用游离脂肪酸(FFA)来产生化学能。显然,CLL中发生的已知基因突变均未直接影响代谢途径,而STAT3的激活或microRNA-125水平的下调似乎起着至关重要的作用[16]。相反,迄今为止发表的关于人类淋巴瘤脂质代谢的数据非常少。特别是脂质代谢激活在Burkitt和弥漫性大b细胞淋巴瘤[17]中被报道。此外,最近的一项研究表明非诺贝特对肝脏脂质代谢和血清脂质剥夺的相关作用能够抑制[18]小鼠b细胞淋巴瘤的生长。因此,“脂质代谢是否可能是人类淋巴瘤的另一个致命弱点?”正迫切地要求得到回答。
确认
这项工作得到了艾尔·佩萨罗·昂卢斯的支持。
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