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J. Michael Millis.
芝加哥大学
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评论文章
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收稿日期:2018年1月5日
接受日期：2018年2月8日
发布日期：2018年2月13日
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©2018 Nazzal M.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
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肝细胞癌移植前的肝脏靶向治疗:当代管理策略。Glob Surg, 4: DOI: 10.15761/GOS.1000171
美国圣路易斯大学医院普通外科腹部移植外科
美国圣路易斯大学医院放射科介入放射学
美国圣路易斯大学医院普通外科腹部移植外科
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美国圣路易斯大学医院普通外科腹部移植外科
美国圣路易斯大学医院肾内科
DOI：10.15761 / GOS.1000171
肝细胞癌（HCC）是一种侵略性的肿瘤疾病，在发病率迅速增加。它通常发生在肝脏疾病的背景和肝硬化的背景中。确定治疗需要手术切除。然而，在大多数情况下，手术切除术后不容忍，特别是在门静脉高压和肝硬化的存在下。选择良好的候选者的原位肝移植（OLT）被接受为可行的选择。由于捐赠者的相对稀缺与列出的接受者的数量相比，预计会有很长的等待时间。由于其疾病的进展，预防患有HCC的患者从移植名单中辍学，大多数中心利用基因群地区疗法。这些基因群 - 区域疗法（LRT）包括微创处理，如经皮热烧蚀，跨动脉化疗栓塞，跨动脉射栓塞或其组合。所用的疗法或组合的类型由HCC和巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分类的大小和位置决定。关于LRT在降低移植后复发或无易生存期间的疗效的数据有限。 This article reviews the available therapies, their strengths, limitations, and current use in the management of patients with hepatocellular carcinoma awaiting transplant.
局部治疗，肝细胞癌，原位肝移植
肝细胞癌（HCC）是全世界第三大最常见的癌症相关死亡原因[1–3]，如果不治疗，预后很差[2]。肝癌的最终治疗方法是手术切除。然而，在70-90%的病例中，肝癌通常发生在肝脏疾病背景下[4]。在肝硬化和门脉高压的情况下，手术切除具有较高的发病率和死亡率，因此，原位肝移植（OLT）是不适合肝切除患者的最终治疗方法。肝细胞癌患者的肝移植是一个相对较新的实践。事实上，1989年，美国卫生和公共服务部明确将HCC作为OLT的禁忌症[5]。
Mazzaferro等。[6]表明,当移植仅限于早期肝癌患者在米兰标准(MC),它被定义为单一病灶小于或等于5厘米或三个独立的病变,都大于3厘米,四年recurrence-free生存率可以达到83%。经过仔细筛选的肝癌肝移植患者的生存期仅略低于非恶性原因肝移植患者的生存期[7-11]。Mazzaferro等人的研究后来受到了Yao等人在加州大学旧金山分校进行的一项研究的挑战，该研究提出了一个更自由的肝移植标准，具有非常相似的结果[12]。
在2003年为HCC肝分配系统实施终末期肝病（MELD）例外点后，MC HCC患者的候补次数被显着降低。但是，在2013年，实施了新的融合共享系统。因此，HCC患者的等待时间可以随着米兰标准而超出肿瘤进展的速度，导致“辍学”，范围为30-40％[13]。
为了降低退行率，大多数肝移植中心采用了肝靶向治疗的桥接疗法，如经动脉化疗栓塞(TACE)、经动脉放疗(TARE)或经皮消融(如微波、射频或冷冻消融)。介入放射科医生通常进行这些手术。治疗方法的选择取决于HCC的大小、数量、位置、BCLC的分类和患者的身体状况。通常情况下，治疗和治疗类型的决定是由多专业肿瘤委员会根据具体情况决定的。
Heckman等人。[14]展示了LRT的安全性，但在这些不同的疗法方面找不到任何生存利益。Stockland等人。[15]加强了这些调查结果，但他发现由于非癌症相关死亡，TACE组的死亡率较高。Decaens等人。[16]与匹配的对照组比较TACE患者，也发现死亡率没有差异。
经导管动脉化疗栓塞（TACE）是目前肝细胞癌患者OLT前最流行的新辅助治疗选择。通常在多灶性肝癌、大于3 cm的单个肝癌或位于经皮热消融无法到达的肝脏区域的小肝癌（<3 cm）患者中进行。传统的TACE（cTACE）的特点是将化疗药物直接注入肝肿瘤，通常为阿霉素、丝裂霉素和/或顺铂，与碘油混合作为载体和栓塞剂，然后进行温和的栓塞[17]。这有助于最大限度地提高肿瘤内化疗药物的细胞毒性浓度，同时降低全身浓度和效应。因此，这项技术利用栓塞和化疗来诱导缺血并帮助肿瘤坏死[18]。DEB-TACE是这项技术发展的下一步，包括直接向肿瘤注射含有阿霉素的栓塞珠[19,20]。可变大小（70-150和100-300微米）的DC珠被超选择性地注射到供应肿瘤的动脉中。这些位于肿瘤内部和周围的微珠随着时间的推移不断释放化疗药物，因此肿瘤坏死是通过微珠诱导的缺血和化疗产生的细胞毒性实现的。较新形式的DEB-TACE治疗利用装载有伊达柔比星（直径300-500µm）的珠子[21]。TACE禁止用于（i）肝功能明显异常（MELD或Child-Pugh评分高），（ii）广泛的血管疾病妨碍进入肝动脉，（iii）TIPS或（iv）腹水的患者。
当HCC大于3 cm时，TACE常与经皮热消融联合使用。通常，首先进行TACE，然后进行热烧蚀。TACE由于is栓塞效应而减少肿瘤的血管，因此在热消融过程中产生“热沉”效应。这导致在热烧蚀期间烧蚀区的尺寸相对增大。
人们已经认识到，在移植名单上，6个月的等待期与7.2%的累积退出概率有关，在12个月和18个月时，这一概率分别上升到37.8%和55.1%，[12]。因此，在OLT之前使用桥接治疗对于控制肿瘤生长和诱导肿瘤坏死以防止肿瘤退出是至关重要的。此外，移植前桥接治疗可以减少肿瘤复发，提高移植后生存率。根据最新的移植受者科学登记(SRTR)数据，大多数移植中心使用TACE作为桥接疗法[22]的标准，尽管缺乏确凿的证据支持这一做法。一些研究表明TACE术后辍学率下降[23-27]。Aloia等人的[27]研究表明，如果等待时间在4 - 9个月之间，等待名单上的患者中辍率的降低具有统计学意义。同样，Graziadei等人[24]的一项研究显示，TACE可降低辍学率，5年生存率94%，肿瘤复发率2%。
Oldhafer等人[28]在66%接受术前TACE的患者中显示出明显的肿瘤坏死，超过50%，但与非TACE组相比，术前TACE组的1年和3年生存率无显著差异。此外，其他研究表明，接受移植但对TACE无反应的患者比等待期间没有肿瘤进展的患者有更高的肿瘤复发率。
Decaens等人[16]进行了一项纳入479例HCC患者的研究。患者和对照组在移植前的肿瘤特征、移植时间、等待时间以及移植前后治疗方面都是匹配的。研究发现，TACE对总体生存率或无病生存率没有影响。同样，有几项研究未能证明新辅助TACE可以提高OLT术后生存或减少肿瘤复发[28-31]。需要调查的相关问题是，TACE治疗是否有可能降低olt后肿瘤复发或死亡率的患者群体、肿瘤特征或时间框架。
在这篇综述中讨论的治疗工具中，放射栓塞是中晚期HCC非手术治疗的最新选择。皮屑使用钇-90 (90Y)包膜珠治疗HCC。Y90是一种发射beta的放射性同位素，它发出的辐射在肝脏内只能传播很小的距离(大约2.5毫米)。这些颗粒沉积在肝动脉系统，并停留在肝末微动脉内的肿瘤，这是由肝细胞癌的高血管特性驱动的。肝细胞癌的动脉血流量高于正常肝，因此90Y颗粒优先流向肿瘤[32]。的半衰期90Y是2.67天，治疗后两周内，超过95％的辐射递送到肿瘤。皮尔用于姑息治疗晚期疾病，不能以其他方式治疗，用于肝移植前的肿瘤下降，或作为手术切除HCC的佐剂治疗。最近，考虑90Y作为一线治疗和/或索拉非尼的补充，已被考虑用于非手术候选人。正如Salem等人[33]所述，在确定是否适合进行放射性栓塞时，需要考虑多种因素，包括ECOG功能状态、肝功能检查以及没有明显的肺分流或侧支流入胃肠道。
TARE已被证明可以限制肿瘤进展，目前被用作肝移植前HCC的桥接治疗[33,35]。虽然关于TARE的资料很少，但研究显示[36]与完全肿瘤坏死[37]具有良好的安全性和有效性。一些研究表明TARE-90Y优先于TACE，因为栓塞后综合征[38]的风险较低，无住院治疗，[39]反应率较高。此外，TARE与TACE相比，TARE颗粒体积小，容易引起局部缺血坏死，因而更适合肝癌门静脉血栓形成患者．此外，鉴于其与TACE相比，鉴于其在HCC中更耐用的反应，皮重的可能是作为移植桥的首选[39]。
可提供各种经皮和非热消融技术。经常使用的热消融技术包括：射频消融（RFA），微波消融（MWA）和低温。高频超声（HIFU）是一种实验热烧蚀技术。非热消融技术临床上不经常使用。它们包括不可逆的电穿孔（IRE），经皮乙醇注射和经皮激光烧蚀[40]。在所有可用的经皮烧蚀技术中，RFA和MWA最常与文献中提供的优秀和丰富的临床数据一起使用。
射频消融是第一种可用的热消融技术。它通常用于小于3cm的HCC。射频消融是一种热消融，它增加局部组织的温度，引起凝固性坏死，导致组织死亡。将单个电极放置在肿瘤内，将更分散的电极(接地垫)放置在病人的皮肤上。病人是电路的一部分，交流电通过射频发生器在两个电极之间传递，引起组织离子的搅动并产生热量。组织受致死热影响的体积取决于固有电导率以及组织对热和电流的阻抗[41,42]。
RFA的功效受肿瘤大小的限制，具有多种研究，证明中脑坏死率降低（3.1至5cm）和大型HCC（> 5cm），包括后一组的完全肿瘤坏死率为24％根据Livraghi等[43]。Another limitation of RFA appears to be its susceptibility to the “heat sink effect” (perfusion mediated cooling) in which nearby by vessels (particularly those larger than 3 mm) compromise the system’s ability to reach the necessary temperatures to achieve cell necrosis in the tumor areas adjacent to these blood vessels. To mitigate this effect, combination of trans-arterial chemoembolization with drug eluting beads (DEB-TACE) to reduce the tumor perfusion followed by RFA has been used [17,44–46].
有一些研究支持RFA可以被视为单个肝细胞癌患者的治疗选择小于2厘米即使手术切除是可行的和其他治疗可以作为救助的少数情况下,RFA治疗失败或不可行的[47]。RFA被认为是肝移植前第二常见的LRT，在TACE[48]之后。一些研究支持RFA作为肝功能代偿和肿瘤安全可达患者进行OLT的有效桥梁[49-51]。另一方面，对于大于3cm的肿瘤，RFA是不理想的，因为据报道，在接受OLT[52]手术的患者的移植肝中，不完全肿瘤坏死高达40-70%。
新的经皮消融术有望克服中、大肝癌射频消融的局限性。其中包括微波消融(MWA)，它能更快地达到更高的温度，以及不可逆电穿孔(IRE)，它破坏细胞膜。虽然IRE仍处于实验阶段，但MWA已经在许多临床实践中被接受，这是基于文献中可用的数据。
MWA利用大型仪表天线，以比RFA（范围为900至2400MHz，射频通常约为400 kHz）来输送电磁波的电磁波，以热烧蚀肿瘤。这导致极性分子的旋转变化，因为它们不断尝试重新创建摩擦加热并最终组织坏死。MWA最终赋予了几种潜在的优势，包括渗透具有低电导率或高阻抗（即肺和骨骼）以及脱水组织的生物组织的能力。结果，微波能量可以达到更高的温度，更自适应地改善递送至更大的周围的组织体积。这也使微波能量不太容易受到“散热效应”的影响。另外，可以应用多个天线的使用以产生更大的消融区，可能使其更有利的中型和大HCC [53]。
虽然有几项研究比较了RFA和MWA的局部疗效，但很少有研究比较了长期结果。早期的微波系统可能遭受交付和分配MW能量的相对困难，可能解释为什么早期的研究通常喜欢RFA，例如Ohmoto等人。[54]。然而，最近的研究已经开始倡导MWA，以改进的较新一代系统，作为RFA的优秀和等同的替代品。Ding等人的回顾性研究。[55]比较了98 RFA治疗的若干关键安全性和功效参数，131 MWA处理的HCC符合米兰标准，发现完全肿瘤坏死（RFA 99.0％）没有显着差异vs。MWA 98.5%)、DFS及主要并发症发生率。另一个最近的研究涉及治疗45 HCC与MWA RFA和66(测量5厘米,平均2.95±1.03 (RFA),平均2.90±0.97厘米MWA)也显示出同等功效肿瘤消融和操作系统,微波组显示局部复发的统计低利率(p= 0.04）[55]。
在发病率和死亡率方面，MWA与RFA比较良好，研究报告的死亡率低于0.5%，发病率约为3.0%。主要并发症有腹膜出血、门静脉血栓栓塞、胆管损伤(胆漏、胆瘤)、肝功能障碍、肝脓肿、膈肌损伤、血胸[56]。
IRE是一种相对较新的非热烧蚀技术，采用多次快速高压脉冲破坏现有细胞膜电位，最终在脂质双分子层产生小缺陷，导致细胞稳态丧失和死亡。由于其非热性，周围的实质和结构(包括血管和胆管)相对保留，使IRE成为治疗靠近这些结构的肿瘤的一种实用的选择。Scheffer等人[57]对16项研究进行的荟萃分析发现，IRE治疗肝脏肿瘤3个月时完全缓解介于67-100%之间，而对于小于3cm的肿瘤，完全缓解显著为93-100%。此外，在129例治疗的肝脏病变中，只有8例(6%)出现附近血管和胆管狭窄或闭塞。
目前，肝硬化肝细胞癌患者的最佳治疗选择是肝移植，但成功与否取决于肿瘤的特点。在美国，非hcc患者接受OLT后的1年生存率为92%，而非米兰标准移植的患者预后较差，5年生存率为46%-60%[58]。为了最大限度地利用同种异体肝移植作为一种稀缺资源，器官共享联合网络(UNOS)采用了严格的准则来确定肝移植的优先级。需要考虑的是，患者必须在米兰标准范围内，而非标准的患者必须通过治疗方式降低分期，并维持在标准范围内直到移植。
2002年，Molmenti和Klintmalm描述了对应于OLT后的HCC复发和死亡率的四种风险因素：肿瘤大小大于5cm，血管侵袭，节点转移和组织学等学差[9]。
肝动脉化疗栓塞靶向疗法的形式,经皮消融(热,热量)和皮重,一直作为桥接治疗移植候选人与HCC的假设这些形式防止疾病的发展和维护候选人状态等待时间为一个器官提供[59]。然而，没有强有力的证据表明这些肝脏靶向治疗能够改变上述四个危险因素并使患者的预后受益。约20%的HCC患者在移植前由于肿瘤进展[60]而被排除在等候名单之外。有证据表明，与仅对治疗有部分反应的患者相比，对桥接治疗有完全肿瘤坏死反应的患者5年生存率更高(86%)vs.．66%)，但差异未达到统计学意义[52]。
此外，尚未解决桥接LRT的财务负担。预计HCC治疗将与高金融负担有关，无论是否具有移植，切除或消融。
尽管缺乏强有力的证据来支持这些疗法的使用和预期的高经济负担，但移植项目已经报道了越来越多的肝癌患者等待肝移植。2003年，977例肝细胞癌患者中约有255例接受了消融治疗(AT)， 2006年有超过50%的患者接受了消融治疗。TACE的使用率逐渐增加，而2006年报道的射频消融(RFA)病例略有减少的趋势[61]。
最重要的是，目前还没有大型研究真正比较接受肝靶向治疗的HCC患者和未接受肝靶向治疗的等待肝移植患者。此外，对于等待肝移植的患者来说，是否单一治疗模式或联合治疗更有利，也没有数据支持。
这项工作得到了圣路易斯大学肝脏中心（Mustafa Nazzal）和国家卫生研究院（NIH）/国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）R01DK102981（Krista Lentine）的资助。
J. Michael Millis.
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©2018 Nazzal M.这是一篇开放获取的文章，在知识共享署名许可协议的条款下发布，该协议允许在任何媒体上无限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
肝细胞癌移植前的肝脏靶向治疗:当代管理策略。Glob Surg, 4: DOI: 10.15761/GOS.1000171
美国圣路易斯大学附属医院(St. Louis University Hospital, 3635 Vista Avenue, St. Louis, MO . 63110)普通外科腹部移植外科
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