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摘要

环磷酰胺（CPA）是广泛用于抗肿瘤疗法的烷化剂。低钠血症是高剂量CPA治疗的常见副作用。然而，少数关于低剂量CPA诱导的低钠血症的报道。我们调查了乳腺癌患者的发病率，临床课程，危险因素。含有原发性乳腺癌接受CPA的九十七名女性（600毫克/米²）介绍佐剂化疗在我们医院进行了2年。低钠血症定义为血清钠水平<135meq / l。观察到的低钠血症发病率为18.6％，但在任何患者中都没有看到严重的低钠血症（<125meq / L）。在大多数情况下，患者的血清钠水平在48小时内恢复正常。在单变量分析中，年龄（P.= 0.008），基线血清钠水平（P.=0.001)，孕酮受体表达量(P.= 0.030），蒽环类和CPA处理（P.= 0.015），和使用阿瑞吡坦（P.= 0.032）的显著低钠血症相关。多变量分析显示基线降低血清钠水平（P.=0.051)及较年轻者(P.= 0.053）可能是低钠血症的独立可能的危险因素。我们的结果表明，低剂量CPA诱导的低钠血症在乳腺癌患者中并不罕见，但它在没有特定管理的情况下恢复。年龄和预处理血清钠水平往往与脱血管血症的发生独立相关。

关键字

低钠血症，低剂量环磷酰胺，乳腺癌

介绍

低钠血症是接受抗癌药物患者最常见的电解质紊乱。一些细胞毒性药物，包括卡铂、顺铂、长春新碱和长春碱，已被发现可引起低钠血症。最近，在使用分子靶向疗法[1]治疗的癌症患者中，有临床显著的低钠血症报道。此外，多项研究表明，低钠血症是癌症患者预后不良的因素[2,3]。

低钠血症也被报道为骨髓移植中使用高剂量环磷酰胺(CPA)作为调节方案的主要并发症[4-7]。然而，在常规使用低剂量CPA治疗乳腺癌时发生低钠血症的临床资料很少。一项回顾性研究报告，所有出现这种情况的患者都康复了，没有任何后遗症。

我们最近遇到一例严重的低剂量cpa诱导的低钠血症发生在乳腺癌患者。我们推测使用神经激肽1受体拮抗剂阿瑞吡坦预防化疗诱导的恶心呕吐(CINV)与[9]低钠血症有关。从药物-药物相互作用的观点来看，支持治疗的进展可能会增加接受癌症治疗患者低钠血症的风险。

我们研究了接受涉及低剂量CPA的辅助化疗的原发性乳腺癌患者低钠血症的发病率，临床过程和危险因素。

材料和方法

我们对2010年12月至2012年10月在我院住院的原发性乳腺癌患者进行前瞻性观察研究。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的，并得到了我们机构审查委员会的批准。接受CPA辅助化疗的原发性乳腺癌患者(600mg /m)²)均有资格参加本研究。在所有患者中，低渗电解质输注用于预防CPA治疗后的水合作用是相同的。纳入标准包括年龄<65岁;东部合作肿瘤组绩效状态为0 ~ 1;足够的肾功能(估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²）;并且没有电解质不平衡，糖尿病或血脂血症。

我们评估了在第一个周期开始和24小时后观察到的血清钠浓度的差异。低钠血症定义为血清钠水平<135 mEq/L[8]，当患者血清钠水平<125 mEq/L时认为是严重的。对诊断为低钠血症的患者进行密切监测，每24小时检查一次电解质水平，直到血清钠浓度恢复到正常范围内(图1)。

图1。本研究流程图

统计分析

要识别潜在的低钠血症的发生相关的危险因素，每个因素由Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验进行比较。的因素是年龄，病理分期，雌激素受体（ER）状态，孕激素受体（PGR）状态，人表皮生长因子受体2型（HER2）状态，在基线血清钠浓度，化疗方案，和止吐剂。的危险因素，还评价与逻辑回归模型[9]的多变量分析。对于风险比的95％置信区间（CI）计算针对独立的预后因素。所有分析EZR进行（版本1.50;埼玉县医疗中心，自治医科大学大学，埼玉，日本）[10]。Statistical significance was defined as a p-value of <0.05.

结果

基线特征

在2010年12月至2012年10月期间，共有97例患者入组。患者基线特征见表1。他们的中位年龄为51.3岁(范围:31 - 65岁)，其中32例、41例和24例患者分别患有I期、II期和III期疾病。er阳性72例，阴性25例。pgr阳性61例，阴性36例。29例her2阳性，68例her2阴性。97例患者中62例接受含蒽环类药物治疗(阿霉素和CPA [AC]: 56例，表柔比星和CPA [EC]: 6例)。其余35例患者接受多西他赛和CPA (TC)治疗。患者预处理血钠浓度(均值±SD)为139.9±1.9 mEq/L。

表1。基线时患者特征

年龄段 中位数（范围）	51.28（31-65）
阶段登记 I / II / III	32/41/24
激素受体状态 ER +/- PGR +/-	72/25 61/36
HER2状态 her2 +/-	29/68
化疗方案 AC / EC. TC.	56/6 35.
助剂 Dexamethazone 格拉斯特鲁克 Aprepitant	97. 97. 58.
基础血清钠水平	139.9±1.99毫当量/升

呃:雌激素受体;PGR：孕酮受体;HER2：人体表皮生长因子受体2型;AC：多柔比星和环磷酰胺;EC：EPIRUBICIN和环磷酰胺;TC：多西紫杉醇和环磷酰胺

低钠血症的发生率

低剂量CPA引起低钠血症是在97名患者（18.6％）（表2）的18找到。这18例患者的中位年龄为40岁（范围：31〜62）。十六，用交流，处理，而其余2给予TC。在这18名患者中治疗CPA后24小时的血清钠浓度（平均值±SD）为138.6±1.7毫当量/升，并没有出现严重的低钠血症。其中，14例患者有他们的血清钠浓度监测48小时以上。在大多数情况下，患者的血清钠水平恢复正常约48小时之内，但长期（直到第5天）低钠血症是在1名患者（患者11）看到。

表2。低钠血症病例

病人	年龄	阶段	方案	基钠	24小时	48小时
1	47.	IIA	AC.	139.	130.	137.
2	62.	我。	AC.	141.	134.	139.
3.	53.	IIB	AC.	140.	129.	141.
4.	37.	IIIA.	AC.	140.	131.	135.
5.	38.	IIB	AC.	138.	133.	137.
6.	58.	我。	AC.	140.	130.	135.
7.	31.	IIA	AC.	136.	133.	136.
8.	36.	我。	AC.	138.	130.	-
9.	41.	IIB	AC.	140.	132.	139.
10.	60.	我。	AC.	140.	132.	139.
11.	35.	IIIC.	AC.	139.	130.	133.
12.	37.	IIIC.	AC.	138.	134.	135.
13.	56.	IIIA.	AC.	139.	131.	134.
14.	33.	IIB	AC.	140.	133.	-
15.	47.	IIA	AC.	135.	134.	-
16.	38.	IIIC.	AC.	137.	133.	137.
17.	65.	IIB	TC.	138.	132.	140.
18.	39.	IIB	TC.	136.	133.	-

基钠，在基线血清钠水平

24个小时：24小时;48个小时：48小时

AC:阿霉素和环磷酰胺;TC：多西紫杉醇和环磷酰胺

低钠血症危险因素的临床病理分析

有无cpa诱导的低钠血症患者的临床特征比较见表3。低钠血症患者明显低于无低钠血症患者(45.2±11.0 vs. 52.6±8.4岁，P.= 0.008)。低钠血症患者的基线血钠水平显著低于无低钠血症患者(138.6±1.7 vs 140.2±1.9 mEq/L)。P.= 0.001)。PgR在无低钠血症患者中比低钠血症患者更普遍表达[54例(68.4%)vs. 7例(38.9%)，P.= 0.030)。与无低钠血症的患者相比，含蒽环类药物方案与低钠血症患者的相关性更大[16例患者(88.9%)vs. 46例患者(58.2%)，P.= 0.015)]。所有患者均给予5 -羟色胺拮抗剂和地塞米松预防CINV。阿瑞吡坦与低钠血症患者的关系更密切[15例患者(83.3%)vs. 43例患者(54.4%)]。P.= 0.032)。

表3。患者与没有低钠血症的患者的比较

	低钠血症（ - ） n = 79.	低钠血症（+） N = 18	假定值
年龄 平均值±SD	52.6±8.4	45.2±11.0	0.008
基钠 平均值±SD	140.2±1.9	138.6±1.7	0.001
ER +/-	58/21	14/4	1
PGR +/-	54/25	7/11	0.030
her2 +/-	23/56	6月12日	0.778
阶段 一世 II III	28. 32. 19.	4. 9. 5.	0.568
方案 AC / EC. TC.	46. 33.	16. 2	0.015
Aprepitant	36分之43	15/3	0.032

基钠，在基线血清钠水平

呃:雌激素受体;雌、孕激素受体;HER2，人表皮生长因子受体2型;

AC:阿霉素和环磷酰胺;EC:表阿霉素和环磷酰胺:TC、多西他赛和环磷酰胺

低钠血症与无低钠血症患者ER、HER2表达及病理分期无显著性差异。

多变量分析

我们进行了使用的年龄，血清钠浓度的因素的多变量分析在基线，表达孕激素受体，使用蒽环类方案的和使用的阿瑞匹坦（表4）的。没有显著相关性这些因素和低钠血症的发展之间找到;然而，患者谁在基线降低血清钠浓度（OR：0.70，95％CI：0.49-1.00，P.= 0.051）和较年轻的年龄（OR：0.93，95％CI：0.87-1.00，P.= 0.053）趋于与低钠血症的发生独立相关。

表4。低钠血症的多变量分析

因素	赔率比例	95％CI.	假定值
基钠	0.70	0.49-1.00	0.051
年龄	0.93	0.87 - -1.00	0.053
蒽氟胺	0.13	0.01-2.84	0.194
孕激素受体	0.29	0.08 - -1.12	0.073
Aprepitant	0.48	0.03 - -8.59	0.620

95％CI：95％置信区间

基钠，在基线血清钠水平

PGR：黄体酮受体

讨论

我们前瞻性调查发病，临床过程和原发性乳腺癌患者低剂量CPA相关的低钠血症的危险因素。我们的研究表明，其发病率为18.6％，这是比李略高等。发现[8]。这可能是因为我们只在化疗第一疗程评估低钠血症的发生。在这项研究中，低钠血症的无重症病例（<125毫当量/升）被发现，并且患者的临床过程是与在先前的研究[8]描述的一致。我们的研究结果表明，在原发性乳腺癌患者具有良好的性能状态，不需要特别的管理，防止低钠血症在临床实践中发展。然而，由于治疗过程中低钠血症不是一个罕见的事件，已经出现了严重的情况下[9,11-16]报道，这是有意义的，以确定低钠血症的危险因素。到目前为止，还没有风险因素已经建立了低剂量的CPA引起低钠血症的发展。

最初，我们将阿瑞吡坦的使用作为一个危险因素，因为我们之前发现该药物可能与乳腺癌[9]患者的严重低钠血症有关。虽然单因素分析显示阿瑞吡坦的使用与低钠血症的发生密切相关，但多因素分析未将其作为独立的危险因素。另一方面，较低的基线血钠水平和较年轻被证明是独立的可能的危险因素。一项关于顺铂相关性低钠血症危险因素的回顾性研究也报告，较低的基线血钠浓度(<138 mEq/L)是严重低钠血症[17]的危险因素。我们的观察表明，前处理钠浓度较低的患者可能导致低钠血症(<135 mEq/L)，即使在给CPA后低渗电解质输注后其水平略有下降。目前还不清楚为什么年轻仍然是低钠血症的候选危险因素。这可能是由于恶心和呕吐的影响，刺激抗利尿激素(ADH)的产生。在我们的数据中，另一项回顾性分析显示，呕吐(CTCAE ver2³)。5)低钠血症组经常发生(数据未显示)。年轻也被认为是增加CINV发生率的危险因素之一[18,19]。

CPA引起低钠血症的机制尚不完全清楚。严重低钠血症患者接受CPA治疗时出现抗利尿激素分泌不当综合征是其发病机制之一[20,21]。然而，其他研究表明，在CPA治疗期间，监测的血清抗利尿激素水平没有改变。此外，一些研究者认为，CPA或其代谢物对肾集小管和/或CPA代谢物的adh样活性具有直接的抗利尿作用[6,23]。由于我们的研究缺乏对CPA的药代动力学和ADH等影响低钠血症的因素的评价，需要进一步的研究来阐明与CPA相关的低钠血症发生的确切机制。

结论

综上所述，低剂量cpa诱导的低钠血症在乳腺癌患者中并不罕见，但在没有特别处理的情况下，其恢复。年龄和前处理血钠水平被认为是低钠血症的独立可能危险因素。然而，本单中心研究样本量小可能导致了选择偏倚。因此，需要进一步的大规模研究来证实我们的观察，并验证乳腺癌患者低剂量cpa诱导的低钠血症的病理意义。

致谢

作者感谢三重大学医院所有参与这项研究的医务人员。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

资金声明

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。

参考文献

1. 罗萨纳B，利玛S，西尔维娅R，Emilia的N，阿莱西亚S，等人。（2016）与靶向疗法治疗的癌症患者低钠血症的风险的系统评价及临床试验的荟萃分析。普罗斯一体11：E0152079。[十字架]
2. Fabio ABS, Wanling X, Frede D, Monica S, David FM, et al.(2014)低血钠水平对转移性肾细胞癌靶向治疗结果的影响:来自国际转移性肾细胞癌数据库联盟的结果。欧洲尿牛65：723-730。[十字架]
3. 多希SM，沙阿P，雷X，Lahoti A，Salahudeen AK（2012）低钠血症的住院癌症患者及其对临床结果的影响。肾脏病59：222-228。
4. DeFronzo RA, brain H, Colvin M, Davis PJ(1973)环磷酰胺治疗后的人水中毒。时间历程及与药物活化的关系。安实习生78：861-869。[十字架]
5. Steele Th，Serpick AA，块JB（1973）人类对环磷酰胺的抗毒性反应。J pharmacol exp ther185：245-253。[十字架]
6. DeFronzo RA, Colvin OM, brain H, Roberson GL, Davis PJ (1974) Proceedings: Cyclophosphamide and kidney。癌症33：483-491。
7. Harlow PJ, DeClerck YA, Shore NA, Ortega JA, Carranza A, et al.(1979)环磷酰胺治疗致抗利尿激素分泌不当致人死亡。癌症44:896 - 898。[十字架]
8. Young-Chul L，Joon-Sung P，Chang Hwa L，Sang-Cheol B，很快K，等。（2010）低剂量静脉脉冲环磷酰胺诱导的低钾血症。Nephrol表盘移植25：1520年至1524年。
9. Yasutaka T, Toshiro M, Kanako S, Satoshi T, Yoshiki Y, et al.(2012)低剂量环磷酰胺诱导的低钠血症与阿瑞吡坦使用的相关性。J Clin incol.30: e19546-e19546。
10. Kanda Y（2013）对医疗统计数据进行自由提供的易用软件'EZR'。骨髓移植48：452-458。[十字架]
11. Bruining DM，Van Roon En，De Graf H，Hoogendoorn M（2011）环磷酰胺诱导的症状性低钠血症。Neth J Med.69：192-195。
12. 晟裴H，惠允L，勋YUB K，恩塾L，Jeoung-元B（2011）危及生命的急性低钠血症与全身发作与乳腺癌的患者诱导低剂量环磷酰胺。J乳腺癌14: 345 - 348。[十字架]
13. [耿春，唐鹏，张颖，高伟(2014)低剂量环磷酰胺致乳腺癌低钠血症2例。]乳房J20：442-443。[十字架]
14. Baker M, Markman M, Niu J(2014)环磷酰胺致乳腺癌患者重度急性低钠脑病2例报告。案例代表on思克7: 550 - 554。[十字架]
15. Elazzazy S，Mohamed Ae，Gulied A（2014）环磷酰胺诱导的症状性低血肿性，罕见但严重的副作用：案例报告。Onco其他目标30: 1641 - 1645。
16. Katherine Clifton，Chad Barnett，Ashley Martinez（2018）在乳腺癌患者中环磷酰胺输注后的严重低钠血症的两个病例报告。乳房J24: 691 - 692。[十字架]
17. Hatakeyama S，Shida T，Yamaguchi H（2019）严重低钠血症与顺铂相关的危险因素：回顾性案例对照研究。生物制药的公牛42：1891-1897。[十字架]
18. Christopher MB，Mark C，George D，Anil J，Scott Y等。（2007）化疗诱导的乳腺癌患者的恶心和呕吐：一个前瞻性观察研究。支持肿瘤学杂志5：374-380。[十字架]
19. Minako Nawa N, Ryo K, Akio S, Chiemi H, Rie M，等。抗癌物38：877-884。
20. 药物诱导的稀释性低钠血症。英国医学杂志291: 1234 - 1239。[十字架]
21. 哈洛PJ，DeClerck YK，肖氏NA，特加JA，卡兰萨A，等人。（1979）通过环磷酰胺治疗引起的不适当的ADH分泌的致命情况。癌症44: 896 - 898。[十字架]
22. 黑塞勒RB，Huston DP（1985）水中中毒后剂量静脉环磷酰胺。地中海拱形实习生145：548-549。[十字架]
23. Campbell DM，Atkinson A，Gillis D，Sochett EB（2000）环磷酰胺和水保留：重新审视机制。J Pediastenocrinol metab13：673-675。[十字架]