环磷酰胺(CPA)是广泛用于抗肿瘤疗法的烷化剂。低钠血症是高剂量CPA治疗的常见副作用。然而,少数关于低剂量CPA诱导的低钠血症的报道。我们调查了乳腺癌患者的发病率,临床课程,危险因素。含有原发性乳腺癌接受CPA的九十七名女性(600毫克/米2)介绍佐剂化疗在我们医院进行了2年。低钠血症定义为血清钠水平<135meq / l。观察到的低钠血症发病率为18.6%,但在任何患者中都没有看到严重的低钠血症(<125meq / L)。在大多数情况下,患者的血清钠水平在48小时内恢复正常。在单变量分析中,年龄(P.= 0.008),基线血清钠水平(P.=0.001),孕酮受体表达量(P.= 0.030),蒽环类和CPA处理(P.= 0.015),和使用阿瑞吡坦(P.= 0.032)的显著低钠血症相关。多变量分析显示基线降低血清钠水平(P.=0.051)及较年轻者(P.= 0.053)可能是低钠血症的独立可能的危险因素。我们的结果表明,低剂量CPA诱导的低钠血症在乳腺癌患者中并不罕见,但它在没有特定管理的情况下恢复。年龄和预处理血清钠水平往往与脱血管血症的发生独立相关。
低钠血症,低剂量环磷酰胺,乳腺癌
低钠血症是接受抗癌药物患者最常见的电解质紊乱。一些细胞毒性药物,包括卡铂、顺铂、长春新碱和长春碱,已被发现可引起低钠血症。最近,在使用分子靶向疗法[1]治疗的癌症患者中,有临床显著的低钠血症报道。此外,多项研究表明,低钠血症是癌症患者预后不良的因素[2,3]。
低钠血症也被报道为骨髓移植中使用高剂量环磷酰胺(CPA)作为调节方案的主要并发症[4-7]。然而,在常规使用低剂量CPA治疗乳腺癌时发生低钠血症的临床资料很少。一项回顾性研究报告,所有出现这种情况的患者都康复了,没有任何后遗症。
我们最近遇到一例严重的低剂量cpa诱导的低钠血症发生在乳腺癌患者。我们推测使用神经激肽1受体拮抗剂阿瑞吡坦预防化疗诱导的恶心呕吐(CINV)与[9]低钠血症有关。从药物-药物相互作用的观点来看,支持治疗的进展可能会增加接受癌症治疗患者低钠血症的风险。
我们研究了接受涉及低剂量CPA的辅助化疗的原发性乳腺癌患者低钠血症的发病率,临床过程和危险因素。
我们对2010年12月至2012年10月在我院住院的原发性乳腺癌患者进行前瞻性观察研究。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》进行的,并得到了我们机构审查委员会的批准。接受CPA辅助化疗的原发性乳腺癌患者(600mg /m)2)均有资格参加本研究。在所有患者中,低渗电解质输注用于预防CPA治疗后的水合作用是相同的。纳入标准包括年龄<65岁;东部合作肿瘤组绩效状态为0 ~ 1;足够的肾功能(估计肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m2);并且没有电解质不平衡,糖尿病或血脂血症。
我们评估了在第一个周期开始和24小时后观察到的血清钠浓度的差异。低钠血症定义为血清钠水平<135 mEq/L[8],当患者血清钠水平<125 mEq/L时认为是严重的。对诊断为低钠血症的患者进行密切监测,每24小时检查一次电解质水平,直到血清钠浓度恢复到正常范围内(图1)。
图1。本研究流程图
要识别潜在的低钠血症的发生相关的危险因素,每个因素由Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验进行比较。的因素是年龄,病理分期,雌激素受体(ER)状态,孕激素受体(PGR)状态,人表皮生长因子受体2型(HER2)状态,在基线血清钠浓度,化疗方案,和止吐剂。的危险因素,还评价与逻辑回归模型[9]的多变量分析。对于风险比的95%置信区间(CI)计算针对独立的预后因素。所有分析EZR进行(版本1.50;埼玉县医疗中心,自治医科大学大学,埼玉,日本)[10]。Statistical significance was defined as a p-value of <0.05.
基线特征
在2010年12月至2012年10月期间,共有97例患者入组。患者基线特征见表1。他们的中位年龄为51.3岁(范围:31 - 65岁),其中32例、41例和24例患者分别患有I期、II期和III期疾病。er阳性72例,阴性25例。pgr阳性61例,阴性36例。29例her2阳性,68例her2阴性。97例患者中62例接受含蒽环类药物治疗(阿霉素和CPA [AC]: 56例,表柔比星和CPA [EC]: 6例)。其余35例患者接受多西他赛和CPA (TC)治疗。患者预处理血钠浓度(均值±SD)为139.9±1.9 mEq/L。
表1。基线时患者特征
年龄段 中位数(范围) |
51.28(31-65) |
阶段登记 I / II / III |
32/41/24 |
激素受体状态 ER +/- PGR +/- |
72/25 61/36 |
HER2状态 her2 +/- |
29/68 |
化疗方案 AC / EC. TC. |
56/6 35. |
助剂 Dexamethazone 格拉斯特鲁克 Aprepitant |
97. 97. 58. |
基础血清钠水平 |
139.9±1.99毫当量/升 |
呃:雌激素受体;PGR:孕酮受体;HER2:人体表皮生长因子受体2型;AC:多柔比星和环磷酰胺;EC:EPIRUBICIN和环磷酰胺;TC:多西紫杉醇和环磷酰胺
低钠血症的发生率
低剂量CPA引起低钠血症是在97名患者(18.6%)(表2)的18找到。这18例患者的中位年龄为40岁(范围:31〜62)。十六,用交流,处理,而其余2给予TC。在这18名患者中治疗CPA后24小时的血清钠浓度(平均值±SD)为138.6±1.7毫当量/升,并没有出现严重的低钠血症。其中,14例患者有他们的血清钠浓度监测48小时以上。在大多数情况下,患者的血清钠水平恢复正常约48小时之内,但长期(直到第5天)低钠血症是在1名患者(患者11)看到。
表2。低钠血症病例
病人 |
年龄 |
阶段 |
方案 |
基钠 |
24小时 |
48小时 |
1 |
47. |
IIA |
AC. |
139. |
130. |
137. |
2 |
62. |
我。 |
AC. |
141. |
134. |
139. |
3. |
53. |
IIB |
AC. |
140. |
129. |
141. |
4. |
37. |
IIIA. |
AC. |
140. |
131. |
135. |
5. |
38. |
IIB |
AC. |
138. |
133. |
137. |
6. |
58. |
我。 |
AC. |
140. |
130. |
135. |
7. |
31. |
IIA |
AC. |
136. |
133. |
136. |
8. |
36. |
我。 |
AC. |
138. |
130. |
- |
9. |
41. |
IIB |
AC. |
140. |
132. |
139. |
10. |
60. |
我。 |
AC. |
140. |
132. |
139. |
11. |
35. |
IIIC. |
AC. |
139. |
130. |
133. |
12. |
37. |
IIIC. |
AC. |
138. |
134. |
135. |
13. |
56. |
IIIA. |
AC. |
139. |
131. |
134. |
14. |
33. |
IIB |
AC. |
140. |
133. |
- |
15. |
47. |
IIA |
AC. |
135. |
134. |
- |
16. |
38. |
IIIC. |
AC. |
137. |
133. |
137. |
17. |
65. |
IIB |
TC. |
138. |
132. |
140. |
18. |
39. |
IIB |
TC. |
136. |
133. |
- |
基钠,在基线血清钠水平
24个小时:24小时;48个小时:48小时
AC:阿霉素和环磷酰胺;TC:多西紫杉醇和环磷酰胺
低钠血症危险因素的临床病理分析
有无cpa诱导的低钠血症患者的临床特征比较见表3。低钠血症患者明显低于无低钠血症患者(45.2±11.0 vs. 52.6±8.4岁,P.= 0.008)。低钠血症患者的基线血钠水平显著低于无低钠血症患者(138.6±1.7 vs 140.2±1.9 mEq/L)。P.= 0.001)。PgR在无低钠血症患者中比低钠血症患者更普遍表达[54例(68.4%)vs. 7例(38.9%),P.= 0.030)。与无低钠血症的患者相比,含蒽环类药物方案与低钠血症患者的相关性更大[16例患者(88.9%)vs. 46例患者(58.2%),P.= 0.015)]。所有患者均给予5 -羟色胺拮抗剂和地塞米松预防CINV。阿瑞吡坦与低钠血症患者的关系更密切[15例患者(83.3%)vs. 43例患者(54.4%)]。P.= 0.032)。
表3。患者与没有低钠血症的患者的比较
|
低钠血症( - ) n = 79. |
低钠血症(+) N = 18 |
假定值 |
年龄 平均值±SD |
52.6±8.4 |
45.2±11.0 |
0.008 |
基钠 平均值±SD |
140.2±1.9 |
138.6±1.7 |
0.001 |
ER +/- |
58/21 |
14/4 |
1 |
PGR +/- |
54/25 |
7/11 |
0.030 |
her2 +/- |
23/56 |
6月12日 |
0.778 |
阶段 一世 II III |
28. 32. 19. |
4. 9. 5. |
0.568 |
方案 AC / EC. TC. |
46. 33. |
16. 2 |
0.015 |
Aprepitant |
36分之43 |
15/3 |
0.032 |
基钠,在基线血清钠水平
呃:雌激素受体;雌、孕激素受体;HER2,人表皮生长因子受体2型;
AC:阿霉素和环磷酰胺;EC:表阿霉素和环磷酰胺:TC、多西他赛和环磷酰胺
低钠血症与无低钠血症患者ER、HER2表达及病理分期无显著性差异。
多变量分析
我们进行了使用的年龄,血清钠浓度的因素的多变量分析在基线,表达孕激素受体,使用蒽环类方案的和使用的阿瑞匹坦(表4)的。没有显著相关性这些因素和低钠血症的发展之间找到;然而,患者谁在基线降低血清钠浓度(OR:0.70,95%CI:0.49-1.00,P.= 0.051)和较年轻的年龄(OR:0.93,95%CI:0.87-1.00,P.= 0.053)趋于与低钠血症的发生独立相关。
表4。低钠血症的多变量分析
因素 |
赔率比例 |
95%CI. |
假定值 |
基钠 |
0.70 |
0.49-1.00 |
0.051 |
年龄 |
0.93 |
0.87 - -1.00 |
0.053 |
蒽氟胺 |
0.13 |
0.01-2.84 |
0.194 |
孕激素受体 |
0.29 |
0.08 - -1.12 |
0.073 |
Aprepitant |
0.48 |
0.03 - -8.59 |
0.620 |
95%CI:95%置信区间
基钠,在基线血清钠水平
PGR:黄体酮受体
我们前瞻性调查发病,临床过程和原发性乳腺癌患者低剂量CPA相关的低钠血症的危险因素。我们的研究表明,其发病率为18.6%,这是比李略高等。发现[8]。这可能是因为我们只在化疗第一疗程评估低钠血症的发生。在这项研究中,低钠血症的无重症病例(<125毫当量/升)被发现,并且患者的临床过程是与在先前的研究[8]描述的一致。我们的研究结果表明,在原发性乳腺癌患者具有良好的性能状态,不需要特别的管理,防止低钠血症在临床实践中发展。然而,由于治疗过程中低钠血症不是一个罕见的事件,已经出现了严重的情况下[9,11-16]报道,这是有意义的,以确定低钠血症的危险因素。到目前为止,还没有风险因素已经建立了低剂量的CPA引起低钠血症的发展。
最初,我们将阿瑞吡坦的使用作为一个危险因素,因为我们之前发现该药物可能与乳腺癌[9]患者的严重低钠血症有关。虽然单因素分析显示阿瑞吡坦的使用与低钠血症的发生密切相关,但多因素分析未将其作为独立的危险因素。另一方面,较低的基线血钠水平和较年轻被证明是独立的可能的危险因素。一项关于顺铂相关性低钠血症危险因素的回顾性研究也报告,较低的基线血钠浓度(<138 mEq/L)是严重低钠血症[17]的危险因素。我们的观察表明,前处理钠浓度较低的患者可能导致低钠血症(<135 mEq/L),即使在给CPA后低渗电解质输注后其水平略有下降。目前还不清楚为什么年轻仍然是低钠血症的候选危险因素。这可能是由于恶心和呕吐的影响,刺激抗利尿激素(ADH)的产生。在我们的数据中,另一项回顾性分析显示,呕吐(CTCAE ver2³)。5)低钠血症组经常发生(数据未显示)。年轻也被认为是增加CINV发生率的危险因素之一[18,19]。
CPA引起低钠血症的机制尚不完全清楚。严重低钠血症患者接受CPA治疗时出现抗利尿激素分泌不当综合征是其发病机制之一[20,21]。然而,其他研究表明,在CPA治疗期间,监测的血清抗利尿激素水平没有改变。此外,一些研究者认为,CPA或其代谢物对肾集小管和/或CPA代谢物的adh样活性具有直接的抗利尿作用[6,23]。由于我们的研究缺乏对CPA的药代动力学和ADH等影响低钠血症的因素的评价,需要进一步的研究来阐明与CPA相关的低钠血症发生的确切机制。
综上所述,低剂量cpa诱导的低钠血症在乳腺癌患者中并不罕见,但在没有特别处理的情况下,其恢复。年龄和前处理血钠水平被认为是低钠血症的独立可能危险因素。然而,本单中心研究样本量小可能导致了选择偏倚。因此,需要进一步的大规模研究来证实我们的观察,并验证乳腺癌患者低剂量cpa诱导的低钠血症的病理意义。
作者感谢三重大学医院所有参与这项研究的医务人员。
作者声明他们没有利益冲突。
这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。
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