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摘要

黄褐斑是一种最常见的色素疾病的特点是对称的色素斑在脸上。它最常影响肤色较深的育龄妇女，并对生活质量有相当大的影响。黄褐斑的发病机制是复杂的，涉及各种危险因素，如遗传易感性、紫外线照射、深色照相和激素影响。考虑到它的慢性和复发过程，以及尽管有许多可用的治疗方法，但没有一种治疗方法被证明对所有黄褐斑患者有效，治疗仍然是一个挑战。本文综述了目前有关黄褐斑治疗的文献，并介绍了一项研究的结果，评估了一种新的有前景的间苯二酚为基础的外用制剂，该制剂比现有的黄褐斑治疗方案更有效和安全。

关键字

黄褐斑，间苯二酚，色素障碍，黄褐斑治疗

介绍

黄褐斑(来自希腊语“melas”意为黑色)是一种后天的皮肤色素沉着，通常影响面部暴露在阳光下的区域，偶尔发生在颈部，很少发生在前臂。术语“黄褐斑”(来自希腊词“chloazein”意为绿色)被用来描述妊娠期间发生的黄褐斑(但由于色素沉着从来不是绿色的，更喜欢使用术语“黄褐斑”)[1,2]。

临床表现为对称的面部色素沉着斑(颜色根据黑色素沉积的深度从浅棕色到蓝灰色不等)。通常有三种类型的受累:中心面(累及脸颊、前额、上唇、鼻子、下巴)、颧骨(累及脸颊和鼻子)和下颌(累及下颌骨)[3](图1)。

图1：显示截鱼的截肢模式的图像参与

这是一种影响全世界数百万人的常见疾病，确切患病率在1.5%到33.3%之间，具体取决于人口。黄褐斑最常见于肤色较深的育龄妇女（Fitzpatrick IV-VI型皮肤），但也可见于男性。在孕妇中，患病率高达70%。妊娠期黄褐斑通常在分娩后一年改善，但色素沉着区域可能永远不会完全消失。考虑到面部受累，黄褐斑对患者的生活质量有相当大的影响[4-7]。

黄褐斑的发病机制是复杂的，仍然不清楚。已知的危险因素包括遗传易感、紫外线(UV)辐射暴露、较暗的照相法、激素影响(怀孕、口服避孕药、促黄体生成素水平升高、甲状腺疾病)和某些药物，如苯妥英钠[5,7]。

众所周知，紫外线能诱导黑素细胞增殖。虽然病变皮肤和病变周围皮肤的黑素细胞数量相似，但黄褐斑可能是由受影响皮肤[8]中生物学上更活跃的黑素细胞引起的。在黄褐斑病变中，纤维母细胞干细胞因子和酪氨酸激酶受体c-kit增加，血管内皮生长因子(VEGF)表达增加。VEGF在黄褐斑发病机制中的直接作用，通过观察黄褐斑病变中血管数量和大小的增加，以及发现人类黑素细胞在体外表达VEGF受体来支持。这就需要研究针对花柱血管成分的新治疗方案[5,9-11](图2)。

图2：使用VISIA分析的图像–在色素沉着的区域，血管的数量和大小增加。

黄褐斑病变的组织病理学显示表皮各层黑色素沉积增加，弹力组织增生和肥大细胞比正常皮肤更明显[12,13]。慢性脂质代谢受各种紫外线照射的影响[14,15]是由多种脂质代谢下调基因引起的。

黄褐斑传统上根据黑色素分布的深度分为三类[16]：

1. 表皮（浅棕色，与木头的光形成对比增强）-黑色素沉积在基底和基底上表皮。对治疗反应良好。
2. 真皮(蓝灰色，Wood光对比度无增强)-真皮浅层和中层富含黑色素的巨噬细胞。对治疗反应不佳。
3. 混合型（深棕色，与木头光形成部分对比增强）-黑色素沉积在表皮和真皮中。对治疗的部分反应。

伍德灯检查可以用来确定色素的位置，但在检测皮肤黑色素组成[16]方面有局限性。黄褐斑的严重程度可用黄褐斑面积和严重指数(MASI)或黄褐斑严重指数(MSI)[17]来评估。

考虑到慢性和复发性褐发质的性质，并且没有被证明对所有患有黑阵患者有效的单一治疗选择，治疗可能是挑战性的。在选择治疗方式之前，建议分析黑质损伤的特性。这可以由Visia或其他类似系统执行。对治疗最敏感的地区是额头，而其他位置和较旧的病变似乎是更难治的。当前的处理选项包括以下内容：

1. 防止紫外线辐射(光防护)．无论选择何种治疗方式，都必须采取防晒措施(避免阳光、戴宽檐帽、治疗期间和治疗后使用广谱防晒霜)。

2. 对苯二酚是治疗表皮黄褐斑的金标准，尽管其效果是可逆的。它通过抑制酪氨酸酶[4]来抑制多巴向黑色素的转化。它被用作不同浓度的外用制剂，浓度在2-5%(高浓度可能更有效，但与红斑、皮肤脱皮、刺激性接触性皮炎、周围皮肤色素降低、milia的发展和外源性色斑[18]有关。它的长期安全性一直备受争议。欧盟已经禁止将其用作化妆品成分，但处方对苯二酚仍可用于患者[19]。
3. 壬二酸来自卵形小孢子虫是一种弱可逆的酪氨酸酶竞争性抑制剂。它具有抗增殖作用和选择性细胞毒性，对过度活跃的黑素细胞，对正常色素皮肤的影响最小。它有20%的乳霜或15%的凝胶配方。有几项研究将其与对苯二酚进行比较，其疗效相似，但副作用明显更多，如红斑灼烧、瘙痒和蜕皮[20-22]。
4. 抗坏血酸(维生素C)由于其螯合铜离子的能力，被报道用于治疗黄褐斑。它不像单一疗法那样有效，它高度不稳定并且氧化迅速。对于不能耐受对苯二酚的患者，由于它引起的刺激较少，因此它可能是一种很好的辅助治疗方法。
5. 曲酸是由答:oryzae和青霉菌。并抑制酪氨酸酶[4]。它与氢醌和乙醇酸组合使用。如果患者对氢醌不耐受[1]，Kojic酸可以替代氢醌。不利影响包括局部刺激和接触皮炎，因为它是一种已知的敏化剂。
6. 局部类通过刺激角质细胞的周转和减少黑素小体的转移。孕期禁忌治疗。

• 维甲酸已证明对黄褐斑有效，但治疗后皮肤色素保持不变。其作为单一疗法的使用不太可能像氢醌或联合疗法那样有效，因为其副作用（包括红斑和刺激）有限[23,4]。
• Adapalene是一种合成类维生素a，比其他类维生素a对皮肤的刺激小，更适合长期使用。

1. 局部治疗结合

• Kligman-Willis公式(5%对苯二酚，0.1%维甲酸，0.1%地塞米松)是30多年前首次开发的治疗色素沉着的联合疗法之一。与单独使用相比，这种组合减少了副作用，并在更短的时间内达到最大效果。
• 三联疗法(TCC)含4%对苯二酚，0.05%维甲酸和0.01%氟苯奈德。它已被证明在黄褐斑治疗中相当有效，但经常出现副作用，如红斑、刺激、灼烧和干燥，以及在皮肤颜色较深的[4]患者中出现炎症后色素沉着(PIH)的风险。
• 其他组合也有不同的疗效(羟基醌、透明质酸、乙醇酸、抗坏血酸、曲酸)，通常比单独治疗效果更好[24-26]。

1. 化学换肤通常建议对患者对皮肤亮化的处理无反应，并显示混血症治疗的混合结果。有三种类型的化学剥皮：浅表，培养基，深（更深的皮肤发生更多的不利影响）。它们主要用于高加索人，并且对于治疗表皮型黑阵最有用，尽管频繁频繁。在患有较深的皮肤类型的患者中，存在PIH的风险。存在各种配方[25]。

• 乙醇酸(GA)在20 - 70%的浓度下使用。它最好与其他局部治疗结合使用。在高浓度情况下，对肤色较深的患者应谨慎使用，但在低浓度情况下，对这类患者是最安全、最有效的去皮。
• 水杨酸具有抗炎、扩散美白作用，但不如对苯二酚[27]有效。
• 三氯乙酸（TCA）在较浅的皮肤类型中，果皮的使用浓度在10-20%之间，效果良好，但在较深的皮肤类型中，应谨慎使用，因为存在感染后色素沉着和瘢痕形成的风险。
• 其他的果皮，如丙酮酸、SA和扁桃酸的组合、植酸、Obagi蓝和氨基酸水果酸，显示出不同的结果，几乎没有发表的证据支持它们用于日常治疗黄褐斑。

1. 激光疗法．大量的研究表明激光治疗黄褐斑疗效良好。主要不良反应有红斑、灼烧、干燥、脱落、水肿、反复性色素沉着、色素降低、色素脱色、物理荨麻疹、痤疮样疹、瘀点和单纯疱疹再激活[29]。目前用于治疗黄褐斑的激光有以下几种[1];

• Q开关nd: YAG(1064nm)在黄褐斑治疗中应用最为广泛。它深入渗透，针对真皮黑色素，并最小限度地损害表皮。所使用的通量小于5 J/cm2，光斑大小6 mm，频率为10 Hz。治疗次数从5次到10次不等，每隔一周进行一次。采用“激光调色”技术，光斑尺寸大(6-8 mm)，通量低(1.6-3.5 J/cm2)，每1-2周用qs1064 nm Nd: YAG激光器进行多次调光，连续几周[1]。
• Q开关红宝石(694nm)对黑色素的选择性更强，所使用的通量为2-7 J/cm2，但研究结果存在争议。
• 问了紫翠玉(755海里)
• 呃：yag.(2940nm)显示PIH[30]的发生率较高，所使用的注量为5-8 J/cm2。
• PDL(585nm)靶向黄褐斑血管成分，复发率低。所使用的流量为7-10 J/cm2。
• 分数激光(1550nm)穿透更深(可针对真皮黄褐斑)，不造成开放性伤口(并发症少，恢复速度快)。

1. 强烈的脉冲光（IPL）使用非相干宽光谱光（500-1200nm）。它对表皮黄褐斑有效，尽管复发很常见[31]。此外，还需要更高的注量，深色皮肤也有患妊高征的风险。
2. 氨甲环酸是一种赖氨酸类似物，已作为抗纤溶剂使用30年。它通过阻止纤溶酶原与角质形成细胞的结合来抑制紫外线诱导的角质形成细胞中的纤溶酶活性，从而导致黑素细胞酪氨酸酶活性降低，从而减少色素沉着[32,1]。它还能抑制胞外基质结合的VEGF转化为其自由形式[33]的纤溶酶。氨甲环酸可口服(250mg, 2次/日)、局部或皮内微量注射[34]。作为一种口服疗法，对74例中国患者进行了疗效调查，评价其对色素沉着的改善率为:优(10.8%)、良(54%)、尚(31.1%)和差(4.1%)。副作用为胃肠道不适和月经少，9.5%的患者出现复发。作为外用制剂，它并没有被证明是非常有效的，但皮内应用显示MASI评分显著降低，副作用极小[36,37]。

1. 寡肽是一类新的酪氨酸酶抑制剂，具有良好的疗效和安全性[38,39]。

1. 水飞蓟素是一种多肽类植物黄酮具有抗氧化性能。它减少紫外线辐射的有害影响，并以剂量依赖的方式抑制黑色素的产生。它是不同浓度的乳霜配方。一项研究显示改善良好，无不良反应[1]。
2. 兰提取物各种各样植物提取物葡萄籽提取物，碧萝芷，芦荟素，绿茶提取物，咖啡浆果，大豆，甘草提取物[41]。

材料和方法

根据协议，在萨格勒布的临床中进行了一项研究，并按照道德指导。该研究包括30例25至45岁的女性志愿者，诊断患有黑阵。志愿者要么治疗幼稚，要么都没有用任何治疗方式用于黑褐斑至少6个月。排除标准包括过去6个月内对黑阵的任何治疗，对间苯二酚或配方，怀孕和任何类型的面部皮肤损伤，疾病或感染的任何其他成分的过敏症。

志愿者在基线访问中获得了基于间苯二酚衍生物的乳脂，并指示每天在睡前的干净脸上涂上少量奶油，在30天内。他们也被指示避免阳光照射并涂过防晒霜。

治疗的效果是通过VISIA图像分析完成的。这些图像在治疗前拍摄，30天后再次拍摄。

后果

一项研究中共有30个志愿者。没有受试者失去随访，所有这些人都报告了对“议定书”的遵守情况。30名受试者中有27项报告的结果与结果满意。其中20个非常满意，7人非常满意。除了超差异的显着降低，他们报告了肌肤质量和质量改善，以及减少皮肤毛孔。30名患者中有2名患者报告的结果适度满意，而1例患者报告说她不满意。

没有严重的副作用报告。只有2名志愿者报告在涂膏后的几天内出现刺激或灼烧感，但几分钟后症状自行消退。大多数客户报告第一次可见的变化和改善是在第7天到第10天。

下面是第1天和第30天使用VISIA的图像(图3)。

图3。第1天和第30天使用VISIA的图像。

使用Visia分析的图像：浅表性高度值降低（图4）。

图4:图像使用VISIA分析:减少浅表色素沉着

使用visia分析的图像：减少深度超差异化（图5）。

图5：图像使用visa分析:减少深层色素沉着

讨论

4-正丁基间苯二酚是间苯二酚衍生物，抑制酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1 (TRP-1)[1]。其降色素作用于1995年首次报道，随后的许多研究证实了0.1%乳膏治疗黄褐斑的有效性和安全性，但使用0.3%乳膏的临床研究尚少。抑制人酪氨酸酶活性的生化分析显示，4 -正丁基间苯二酚比其他降色素剂更有优势[42,43]。许多研究表明治疗花莲有良好的疗效和安全性[44,45]。

结论

尽管有许多可用的治疗方法，由于其慢性和复发过程，治疗黄褐斑仍然是一个挑战。虽然对苯二酚和三联乳膏仍然是治疗的金标准，长期的安全性和可能的副作用值得研究新的，更有效和更安全的治疗方式[46]。

所研究的间苯二酚衍生物的乳膏表明了所有目前可用的局部制剂中的最快的作用发作（通过首先通过第一次报告的改进）。与其他可用的局部准备不同，这款霜可以全年使用（包括夏季），应用程序不受限制（可以连续使用），并且没有明显的副作用（例如红斑或脱落）。大多数情况下，其有效性更好，结果比分数激光更快。不建议怀孕期间的使用，因为没有在这个人口中进行安全研究。

除了其主要目的，还有超差异化的减少，它表现出强烈的复兴效果。因此，使用这种乳膏的其他适应症包括衰老和阳光损伤的过早迹象，例如过度发红，大毛孔或不均匀的纹理。

考虑到其起效快、每天一次的应用以及广泛的适应症，该产品有望成为治疗黄褐斑和皮肤再生的一场革命。

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