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癌症，肿瘤代谢，重金属，自由基，氧化/红毒，酸中毒/碱中毒，好氧糖酵解，钠⁺/小时⁺反转运蛋白系统、碳酸酐酶、高温、维生素C、碳酸氢钠、多酚、生酮饮食、升糖指数、糖酵解抑制剂、综合癌症治疗、肿瘤、肿瘤/代谢、糖酵解/药物效应、重金属、氢离子浓度、抗坏血酸、多酚、生酮饮食、补充疗法

简介

2018年，全球有1810万人患有癌症，其中960万人死于癌症。到2040年，这些数字将几乎翻一番。越来越多的证据表明，这种进化的原因是双重的:一方面，环境、营养和生活方式因素在疾病的病因中起着重要作用，而另一方面，目前大多数的治疗方法都是同时杀死肿瘤细胞和健康细胞，而不是专门针对癌细胞的常见代谢特征。其中，肿瘤细胞内外pH和氧化还原电位的显著变化，肿瘤细胞的能量生成途径依赖于好氧糖酵解、谷氨酰胺水解或脂肪酸氧化，NADPH:醌氧化还原酶的激活，以及肿瘤组织中过渡金属和有机污染物的大量积累伴随若干抗氧化和排毒系统的失活。本文综述了癌细胞的代谢和毒理学标记，并提出了一种新的综合方法。

金属积累在癌症病因和治疗中的作用

近几十年来，铁、铜、镍或铬等过渡金属在Fenton/Haber-Weiss反应中产生自由基、抗坏血酸的自氧化、脂肪酸的过氧化过程和DNA链断裂的形成等方面都有报道[2,3]。为了探索环境和人类癌症生长之间的联系，我们评估了健康和乳腺癌活检组织中过渡金属和铝的积累。我们的原子吸收光谱测定首次显示，与对照活检相比，乳腺肿瘤活检中铁、镍、铬、锌、镉、汞、铅和铝的积累非常显著[4,5]。(图1)。随后的独立研究证实了我们的发现，报告称，与健康周围组织或接受乳房成形术的健康人的样本相比，铁、铝、铬、镍和锌的浓度显著增加[6-9]。

图1所示。20例乳腺癌活检中铁、镍、锌含量分别比对照组高10倍、100倍、25倍[10]

增殖细胞对铁的需求增加，这是通过细胞表面转铁蛋白受体(TfR1)的过表达来实现的。正常的淋巴细胞在有丝分裂因子刺激后，TfR1的密度增加了50倍，转化的淋巴样细胞甚至有1000倍的TfR1数量[10,11]。与我们的研究结果一致[4,12]，临床研究结果显示乳腺癌组织[13]中转铁蛋白受体密度和铁蛋白积累明显较高。此外，培养基中缺铁可导致癌细胞[14]的凋亡。锌转运蛋白(ZIP4, ZIP10, LIV -1)的过表达在癌细胞中也有很好的记录[15-17]。

铁一旦被细胞吸收，一方面被用于合成含铁酶，另一方面被储存为铁蛋白复合物。

细胞内过渡金属的高浓度导致通过Haber-Weiss和Fenton反应产生大量ROS [4](图2),这可能是导致肿瘤细胞在其他外源性ROS来源中存在相当大的遗传变异性/异质性的原因，即使在同一肿瘤内也是如此[18-20]。

图2。依赖于H2O2-和金属的Fenton和Haber-Weiss反应中羟基自由基的产生

鉴于这些事实，为癌症患者提供铁和锌制剂的广泛临床处方似乎适得其反，因为恶性细胞优先提供这些金属。事实上，人们应该尽量抵消多余的铁元素。事实上，螯合铁和同时通过单克隆抗体抑制Tf-TfR1复合物的形成都能在小鼠模型中抑制肿瘤生长，比任何单一药物[21]都有效得多。此外，临床研究也显示铁螯合剂在成神经细胞瘤和白血病患者中具有抗癌治疗的作用[22-25]。

由于镍、铬和镉具有抑制受损DNA修复的能力，它们已被确定为诱变剂和致癌物。此外，它们还能增加直接作用的基因毒性物质[26]的致突变性和致癌性。文献[27,28]描述了镍直接或与有机化合物结合的致癌作用，并在人类恶性前列腺组织[29]中发现铁和镍浓度略有升高。吸入某些形式的六价铬会导致肺癌，在细胞水平上，铬暴露可以抑制细胞凋亡或诱导肿瘤变化[30]。职业性镉暴露可导致肺癌，在增生性前列腺病变中已发现高浓度镉。

在没有雌二醇的情况下，Ni、Cd和Cr会激活雌激素受体[32-34]，从而起到“内分泌干扰物”或“金属雌激素”的作用。因此，接触这些金属会增加乳腺癌风险[35]，并刺激ER+乳腺癌细胞[32]的生长。

金属雌激素也会引起细胞核中基因的雌激素结合位点的改变。在乳腺细胞中，这导致了细胞分裂的增加和DNA扩增的更多错误，增加了癌症[32]的风险。

有趣的是，已有研究表明，锌及其转运体的过表达作为一种必要的微量元素，可以介导并加速肿瘤生长[15,17]，而小鼠和大鼠体内缺乏锌被证明可以抑制肿瘤生长[36-38]。

由于与铝化合物的接触越来越广泛，关于这种轻金属通过其线粒体损伤和雌激素样作用参与肿瘤发育和生长的数据越来越多[39-41]。

大多数人类乳腺肿瘤的病因仍有争议。我们认为，导致氧化应激和脂质过氧化的环境污染物还可能在乳腺癌的发生过程中发挥内分泌干扰因子的作用[35,42]。

因此，过渡金属和/或有机污染物的长期毒性暴露，加上解毒I+II期酶的遗传多态性和转运蛋白或其受体的过表达，可能是这一现象的原因[43]。

恶性肿瘤的氧化还原状态和pH值

氧化还原和pH值的变化定义了生物或化学系统中的电子或质子转移反应。它们的相关规律是:pH越低，氧化还原电位(Eh)越高，pH越高，氧化还原电位越低。Shapiro[44]将再氧化定义为非挥发性还原性等量物(如谷胱甘肽、NADH、半胱氨酸、葡萄糖)的积累，而不是氧化性物质(O₂阿,_3.、卤素、金属氧化态、环境污染物等)，定义为氧化。血液、血浆或组织中氧化还原电位(Eh / mV)的测量反映了样品中所有氧化还原对的总和，通常是还原性谷胱甘肽(GSH / GSSG)和氧化性谷胱甘肽(pO)之间的比值₂对细胞氧化还原状态起决定性作用[45]。Eh与正常细胞的生物学状态相关:-220 mV(再氧化/增殖)，-200 mV(分化)，-170 mV(氧化/凋亡)[46]，而增殖癌细胞表现出永久性的再氧化(-220 mV或更低)，减少谷胱甘肽、NADH、NADPH、半胱氨酸或葡萄糖的积累增加通过过剩转运蛋白[47-51]。

这种再氧化转移可能是由于缺氧状态和/或在相应的解毒和抗氧化保护系统(GST、SOD、过氧化氢酶)失效后，变性组织中亲电性有机物氧化[52-54]和过渡金属[4,42,55]的大量积累[56-61]。在这方面，恶性细胞谷胱甘肽合成的增加被认为是对各种促氧化攻击(重金属或有机毒素积累、化疗、放疗、内源性ROS产生)的适应性反应和抵抗机制，并与它们的增殖倾向有关[4,18,43,62-64]。

肿瘤组织的细胞内和细胞外pH值

正常pO下健康组织的pH值测量₂数值将暂时生长因子诱导的增殖与细胞内碱化和有氧糖酵解增加联系在一起[65-67]。根据现有的再氧化反应，与正常细胞(pHi 6.99-7.20)相比，增殖癌细胞表现出永久性的细胞内碱化(pHi 7.12 - 7.65)[68-70]，并伴有强烈的好氧糖酵解，这在20世纪30年代已被描述为Warburg效应[71-73]。

增殖癌细胞的细胞内永久碱化主要是由于Na+/H+反转运体系统NHE1[74,75]、v - atp酶质子泵[76-78]和MCT乳酸转运体的激活，它们确保了细胞外空间不间断的质子(H+)和乳酸的释放[79]。

缺氧和hif1导致的膜结合和锌依赖性碳酸酐酶CA2、CA9和CA12的高表达已经在许多肿瘤中得到证实[80-83]，以及Cl等阴离子交换剂^-/ HCO_3.^-(AE1)参与疾病进展[84,85]。因此，与正常组织(pHe 7.3 - 7.4)相比，肿瘤组织中存在明显的酸性细胞外环境(pHe 6.2 - 6.9)，明显促进肿瘤生长和转移[68,86]，并阻断免疫活性细胞的活性[87,88]。

好氧糖酵解的激活(Warburg效应)

恶性细胞内pH升高可在正常pO下激活好氧糖酵解₂浓度(69、79、86)。糖酵解酶己糖激酶(HK)、磷酸果糖激酶(PFK)、丙酮酸脱氢酶激酶(PDK1)和戊糖-5-磷酸通路(通过G6PDH和转酮酸酶tktl1)的激活，一方面导致线粒体中OXPHOS的直接抑制，另一方面，通过高丙酮酸浓度，导致缺氧诱导因子(HIF1)的增加[89,90]。后者在葡萄糖转运蛋白(GLUT 1)和糖酵解酶的遗传转录中起关键作用，以及在抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)中起关键作用，减少丙酮酸转化为乙酰辅酶a，并抑制克雷伯斯循环或氧化磷酸化[91,92]。HIF1还能激活肿瘤细胞中的碳酸酐酶CA9，从而维持细胞外酸中毒[80-82]。

癌症代谢特征作为治疗靶点

鉴于已经提到的肿瘤内癌细胞的遗传变异性和对治疗的相关耐药性，上述的基本毒理学和分子生物学特征(图3)对于新的补充治疗方法尤其重要。在体外而且在活的有机体内过去几年的研究和我们自己的治疗经验表明，在肿瘤中有显著的抗增殖和促凋亡作用，通过以下方式:

图3。综合肿瘤学的代谢靶点

• 高剂量维生素C，在存在通过ROS形成的细胞金属浓度增加的情况下具有强烈的促氧化作用[4,10,93]。因此，如先前报道的[94-97]，各种肿瘤中重金属浓度的增加可用于维生素C或多酚的治疗方法。过渡金属从它们的储存或运输蛋白的还原和动员使它们对自由基反应的催化活性极强。
• 上述Fenton和Haber-Weiss反应产生大量羟基自由基，可导致脂质过氧化、DNA链中断和细胞凋亡[3,94,98]。在铁、镍、铬或汞等过渡金属存在的情况下，维生素C的自氧化产生超氧化物和过氧化氢，可以通过化学发光法在人血清中清楚地检测到[99]。在酸性环境(细胞外空间H+过量)中，超氧自由基被转化为H₂O₂并可诱导肿瘤细胞凋亡/坏死。
• 由于肿瘤组织中重金属的高度显著积累，我们首次描述了上述机制，以解释维生素C的促氧化、肿瘤特异性活性[4,10,43,93]。相比之下，健康的、非金属污染的细胞受到维生素C的抗氧化保护。临床研究和我们自己对静脉注射具有药理活性剂量的维生素C的经验证明，这种方法可以导致肿瘤显著缩小，延长患者的生命，提高他们的生活质量[5]。
• 在金属浓度增加的情况下，天然多酚会产生(图4)[10,97,100]或激活的NADPH:醌氧化还原酶、超氧化物和半醌自由基，从而表现出强烈的促氧化作用。如上所述，肿瘤容易积累重金属;微粒体NADPH:醌氧化还原酶的活性已被证明在各种类型的肿瘤中显著增加[101]。通过这两条途径，原位酚类和多酚类药物的生物活化以肿瘤选择性的方式发生[102,103]，导致大量产生超氧化物H₂O₂和半醌自由基，从而选择性增加肿瘤中的氧化还原电位[101]。姜黄素联合经典的化疗药物如顺铂或多西他赛在小鼠头颈部卵巢癌模型中分别抑制了高达96%的肿瘤生长[104,105]。
• 通过促进氧化的方法如高温[99]、短期禁食(3-5天)[106,107]、生酮饮食[108-110]和定期体育锻炼[111]来消除细胞内再氧化。
• 动物模型研究表明，生酮饮食与放疗的结合可以导致肿瘤的完全缓解，甚至在停止生酮饮食后200天，动物仍然没有肿瘤[109]。一种专门用于治疗癫痫的营养配方(KetoCal)可使植入小鼠体内的胶质瘤的生长和血管化减少高达65%，并显著提高其生存率[139]。
• 首次对晚期癌症患者的临床研究表明，具有降低胰岛素作用的生酮饮食可以被认为是安全的，酮体的浓度与疾病的稳定甚至缓解相关[112]。
• 使用碱性溶液如乳酸林格氏液或氢氧化钠_3.以抗炎和抑制转移作用缓冲细胞外酸中毒[113-115]。单纯使用碳酸氢盐灌注可选择性增加瘤内pH值，同时减少新转移瘤的产生，并显著提高阿霉素在小鼠模型中的治疗效率[115]。
• 在b细胞淋巴瘤小鼠模型中，使用奥美拉唑家族的质子泵抑制剂[77,116]可显著减缓肿瘤生长[117]，并显著降低巴雷特食管患者的食管腺癌发病率[118]。此外，v - atp酶抑制剂，如大环类抗生素巴菲霉素A和锥体霉素A导致类似的肿瘤细胞酸化和细胞凋亡[76,119]。这一发现在临床研究中得到了证实:在化疗前接受埃索美拉唑的乳腺癌患者的无进展生存期几乎是接受标准化疗组的两倍(10.7 vs 5.8个月)[120]。
• Na的抑制⁺/小时⁺通过5-HMA和其他阿米洛利衍生物在白血病和肝癌细胞中降低细胞内pHi值和诱导凋亡[121-123]
• 乙酰唑胺[124]，磺胺类[80,81]，香豆素，硫香豆素或羟基肉桂酸[125,126]对碳酸酐酶(CA)的抑制作用。
• 用特定抑制剂抑制好氧糖酵解:己糖激酶(Lonidamine, 2-脱氧葡萄糖，3-溴丙酮酸)，G6PDH(6-氨基烟酰胺)，转酮酶TKTL1(氧硫胺素)，PDK-1(二氯乙酸盐)，甘油醛磷酸脱氢酶(氯丙烷，奥硝唑，砷酸盐)和乳酸脱氢酶A(抗rna)，或通过染料木素，5-巯基葡萄糖和甘露庚糖(图5)(43127 - 130)。
• 选择血糖指数低的适当的营养形式不促进肿瘤的生长。
• 低糖，面粉制品，锌，铁，镍，铬，叶酸，酒精，谷氨酰胺，脂肪过氧化物等[5]。
• 富含omega-3脂肪酸、维生素D3、类胡萝卜素、复合CHOs、高剂量酶制剂、植物蛋白、精选氨基酸混合物、鞘脂、植物甾醇、异黄酮、多酚、L+乳酸和促氧化蔬菜果汁等[131]。

图4。取代酚在Cu存在时表现出促氧化作用^{2 +}或铁^3＋[10]

图5。在综合癌症治疗模型中戊糖-5-磷酸途径和GLUT1的糖酵解抑制剂

结论

日益严重的环境污染(柴油废气、农药、木材防腐剂、邻苯二甲酸酯、溶剂、烟草烟雾、酒精、重金属、防腐剂、染料等)与癌症发病率的持续上升之间的因果关系目前得到了充分的证明。它们在癌症组织中的积累导致氧化应激，随之而来的是DNA突变，从而增加肿瘤内和肿瘤间的遗传变异[19,132]。这种动态异质性是经典肿瘤治疗产生耐药性的主要原因。

由于肿瘤组织中的氧化还原、pH值和糖酵解变化被认为是所有癌细胞的代谢标志物，它们在现代肿瘤学中成为新的治疗靶点。

本文中提到的新治疗方法，本身或与经典的肿瘤治疗相结合，可显著提高预期寿命和生活质量。关于上述战略的详细说明，也涉及谷氨酰胺水解和脂肪酸合成/氧化等替代能源产生途径，将在其他地方发表。

致谢

我们感谢Raluca Constantinescu博士在编辑手稿方面的帮助。

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