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摘要

肥胖症在世界范围内的日益流行是一个严重的问题，因为它引发了其他几种代谢慢性疾病，包括糖尿病，目前全球主要流行病之一。肥胖使胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)的发病倾向增加数倍。脂肪组织衍生的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎细胞因子和其他因素的增加与肥胖个体胰岛素抵抗的发展有关。当胰岛素抵抗伴随着胰岛β细胞功能障碍时，血糖控制恶化导致糖尿病。因此，β细胞功能异常对于确定2型糖尿病的风险和发展至关重要。尽管旨在减少这些疾病的有害影响的临床研究已经进行或正在进行试验，但对这种疾病的分子和代谢基础的详细探索可能会引导我们找到预防和治疗这种疾病的新方法。

简介

肥胖是一种由脂肪组织过度积累引起的复杂性状，受饮食、发育阶段、年龄、体育活动和基因组成的影响。它被认为是一种健康灾难，在发达国家和发展中国家，发病率都在显著上升。它是由于食物摄入和能量消耗之间的不平衡导致脂肪组织的过度积累。据估计，全世界有5亿成年人肥胖，其中150万人超重或肥胖。[4］．体重指数(BMI)被用来定义肥胖，它被定义为BMI 30 kg/m²或大于[5]。肥胖最具破坏性的后果是2型糖尿病(T2DM)，预计其患病率将从本世纪初的1.71亿人增加到2030年的3.6亿人。胰岛素抵抗是肥胖和糖尿病的共同诱因。这是由于脂肪细胞和骨骼肌中胰岛素刺激的葡萄糖运输和代谢减少，以及肝葡萄糖产生的抑制受损。多种病理机制有助于胰岛素抵抗的发展，如外周胰岛素和胰岛素受体相互作用受损，胰岛素信号分子如IRS 1和2的改变，蛋白激酶B (Akt)， C，胰岛素受体表达减少或葡萄糖转运体易位(GLUT)[6]。

糖尿病(DM)是一种改变碳水化合物、蛋白质、脂肪和能量代谢的代谢综合征，是由胰岛素分泌缺乏或外周组织中胰岛素作用缺陷引起的。胰腺β细胞产生胰岛素不恰当和外周胰岛素抵抗是T2DM发病的两个关键因素[8]。胰岛素抵抗可能导致血浆中脂肪酸升高，减少葡萄糖进入肌肉细胞的运输，增加脂肪分解，从而导致更高的肝脏葡萄糖产生。尽管胰岛素抵抗是肥胖和2型糖尿病之间的共同联系，但所有肥胖受试者都不会因胰岛素抵抗而发生高血糖，因为朗格汉斯β细胞会释放适当数量的胰岛素以维持正常的糖耐量。此外，内皮功能障碍和非酯化脂肪酸(NEFAs)也与T2DM患者的肥胖或胰岛素抵抗有关[9-11]。对狗的研究表明，夜间NEFAs的升高可能是β细胞对胰岛素抵抗[12]的适应性反应的基础。脂质灌注引起的NEFA水平升高在活的有机体内促进胰岛素抵抗的发展，也防止人类中预期的补偿性β细胞反应[13]。这种双重效应使它们成为2型糖尿病患者和有患病风险的人群中胰岛素抵抗和β细胞功能障碍的一个很好的候选者。这种脂肪毒性作用还可以与葡萄糖协同作用，产生更大的有害影响，通常称为“糖脂毒性”。

本文试图探讨与肥胖和2型糖尿病相关的代谢危险因素及其预防管理治疗。

肥胖和2型糖尿病的危险因素

肥胖和糖尿病有多种危险因素，包括缺乏运动、久坐不动的生活方式、家族史、高危种族、心血管疾病(CVD)、血脂异常、高血压、睡眠呼吸暂停、肾脏疾病等。在未控制的T2DM[15]患者中，ADIPOQ (rs1501299和rs17300539)、LepR (rs1137101和rs1045895)、IRS2 (rs1805092)、GRB14 (rs10195252和rs3923113)和PPARG (rs1801282)的基因多态性也与超重和肥胖有关。除了基因多态性外，基于人群的长期前瞻性和横断面研究已经确定了T2DM和肥胖的许多危险因素，其中一些如血液中脂肪因子、趋化因子水平的改变、循环促炎细胞因子升高、维生素D缺乏和血脂异常具有明显的代谢意义。神经信号也可能调节β细胞的数量。肥胖和胰岛素抵抗的实验性VMH损伤模型已被发现与迷走神经过度活动和胰岛细胞增殖有关，尤其是β细胞[16]。因此，与饮食诱导的肥胖相关的迷走神经输入增加可能也有助于广泛的神经支配增加β细胞数量和胰岛素敏感性的改变，这是合理的。

趋化因子

趋化因子在肥胖[17]中起主要作用，其受体在内脏和皮下脂肪组织中表达。C-C基程趋化因子配体2/巨噬细胞趋化蛋白-1 (CCL2/MCP-1)是参与巨噬细胞迁移和浸润的关键趋化因子，通过吸引血液中的炎症细胞进入脂肪组织而引发炎症[18,19]。其中一项研究观察到循环CCL2/MCP-1在2型糖尿病患者中更高MCP-1G-2518等位基因与较低的CCL2/MCP-1水平以及胰岛素抵抗和2型糖尿病[20]的发生相关。此外，另一项研究表明MCP-1G-2518基因变异降低2型糖尿病的风险[21,22]。除CCL2/MCP-1外，其他几个趋化因子如CCL5、C-X-C基序趋化因子配体5 (CXCL5)和CXCL14也参与脂肪组织巨噬细胞浸润和肥胖诱导的胰岛素抵抗[23-25]。

促炎细胞因子

促炎细胞因子如TNF-α、IL 6、IL 18也增加了肥胖和胰岛素抵抗的发病机制[26,27]。脂肪组织占人体循环中IL-6水平的10-35%。IL - 6和TNF-α的表达均与胰岛素抵抗呈正相关在活的有机体内而且在体外29日(26日)。高血糖导致IL-6或TNF-α水平升高，IL-6或TNF-α治疗可诱导高血糖和胰岛素抵抗[26,30,31]。il - 6在小鼠中[32]的缺乏也被证明会导致肥胖和胰岛素抵抗。当TNF-α不诱导胰岛素抵抗时il - 6在脂肪组织[33]中被下调。此外，在肥胖受试者中，循环IL-18水平被观察到升高，并随着体重减轻而降低，在代谢综合征大鼠模型中，IL-18的过表达增强了胰岛素抵抗[34,35]。

发病

瘦素是肥胖(ob)基因的一种16 kDa的多肽产物，由我们身体的白色脂肪组织合成和分泌。它参与调节葡萄糖稳态，能量稳态，在体重调节中也有重要作用[36]。瘦素抵抗的发生主要是由于肥胖受试者脂肪组织中循环瘦素水平及其mRNA表达的增加[37,38]。瘦素调节胰腺β细胞功能，改善肝脏和骨骼肌[39]的胰岛素敏感性。瘦素与单核细胞一起诱导促炎细胞因子如TNF-a或IL-6以及CCL2和VEGF[40]的释放。由于瘦素的合成和释放受促炎细胞因子[41]的调控，因此瘦素有助于肥胖患者保持慢性炎症状态。

脂联素是另一种产生胰岛素敏化作用的脂肪细胞因子，可增强肝脏和骨骼肌对葡萄糖的吸收，增加脂肪酸氧化[42,43]。脂联素通过NFκB信号通路[44]抑制免疫系统中T细胞的激活和增殖。脂联素低聚物通过脂联素受体AdipoR1而且AdipoR2降低胰岛素抵抗并介导抗代谢作用[45]。肥胖和糖尿病个体的循环脂联素水平较低，在动物模型中脂联素治疗可提高胰岛素敏感性[46-48]。肥胖中炎性介质如TNF-a或IL-6的浓度增加，导致脂联素表达减少并释放[44]。脂联素缺乏可诱导胰岛素抵抗，而脂联素过表达可改善小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。

抵抗素被认为是一种促炎脂肪因子，它激活了nfkb依赖的细胞因子释放，包括TNF-a或IL-6，在糖尿病及其并发症的发病机制中也发挥着重要作用。它在人类肥胖和胰岛素抵抗中的作用是有争议的。

肥胖和血脂异常

肥胖和糖尿病与血脂异常患病率的增加有关。血浆游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白(HDL)水平降低，低密度脂蛋白(LDL)水平改变，这与心血管疾病的更高风险相关。

皮下脂肪和腹内脂肪的代谢作用不同，这可能是由于脂肪组织分布的差异。此外，腹部脂肪被认为比皮下脂肪更容易分解脂肪，也不容易对胰岛素的抗脂分解作用作出反应，这使得腹内脂肪在引起胰岛素抵抗中更重要，从而导致糖尿病。肥胖人群的体内脂肪酸释放量高于瘦人，因为肥胖人群的脂肪量[51]更大。其中一项研究发现，在肥胖受试者中，内脏脂肪细胞的增大与血脂异常之间的关联与身体组成和脂肪分布无关。在2型糖尿病患者[53]中也发现了类似的联系。许多脂肪产生的炎症分子，包括TNF-α、IL-6、IL-1、血清淀粉样蛋白A (SAA)和脂联素，以及脂肪巨噬细胞的数量，由于巨噬细胞浸润在脂肪组织中，也在血脂异常的发展中发挥重要作用。

维生素D

除了钙稳态和骨代谢外，维生素D的作用已经发现脂溶性维生素与肥胖和2型糖尿病[54]有关。它似乎通过不同的机制增强胰岛素敏感性[55]。此外，维生素D缺乏已被证明会激活炎症、细胞因子释放、核因子上调κB和肿瘤坏死因子α提高血清甲状旁腺激素水平[47,56]。最近的研究发现，维生素D缺乏、肥胖和代谢综合征[57]之间有很强的联系。此外，各种前瞻性流行病学研究和横断面研究表明，血清25(OH)D浓度低与T2DM相关[47,58,59]。人们提出了许多假说来解释肥胖状态下维生素D内分泌系统发生变化的可能机制。可能的机制包括脂肪组织中的隔离、体积稀释或循环中增加1,25-二羟基维生素D的负反馈机制_3.．这些患者通常摄入维生素不足的饮食，这也可能导致观察到的维生素D水平低。

预防和治疗

预防措施是T2DM和肥胖管理的首要关键。关键包括糖尿病和肥胖教育、体育锻炼和体重管理、营养、服药坚持、压力和生活方式管理以及血压调节[60]。在肥胖者和糖尿病患者中有计划地促进运动有多重好处:增加组织中的胰岛素敏感性，促进新陈代谢，改善血糖控制，平衡脂质，心血管健康，缓解心理压力和更好的生活质量[61]。疾病的成功管理取决于患者的决定和他们控制自己生活方式的意志力，尽管卫生保健提供者的建议是很有价值的[62]。最近有两项通过减肥、运动和热量限制来治疗前驱糖尿病和糖尿病的研究，即糖尿病预防计划和展望试验[63]。该研究的临床结果是有意减轻至少7%的体重，这改善了与疾病发病有关的几个危险因素。然而值得一提的是，在给患者开出运动的程度和时间时，应仔细考虑糖尿病或超重相关的并发症，如神经病变、关节炎等。特别是在运动初期应避免影响下肢和关节的负重运动。然而，像适度散步、有氧运动这样的活动已经足够好了。在推荐运动的同时，应在运动前后调整降糖药或胰岛素的剂量，以防止因葡萄糖需求增加而出现低血糖。

老年人每天的热量摄入应在25 ~ 35千卡/公斤之间[64]。蛋白质应提供总热量的15%-20%，脂肪最多30%，避免饱和脂肪和反式脂肪，促进单不饱和脂肪和omega - 3脂肪酸的摄入，在复合碳水化合物基础上碳水化合物的50-55%。建议膳食纤维摄入量约为14克/1000千卡，他们可能还需要钙、维生素D和维生素B12补充剂。

未来的发展方向

糖尿病和肥胖这两种慢性代谢疾病，在当今世界正以惊人的速度增加，并带来了成百上千的并发症和发病率。体重指数与糖尿病和胰岛素抵抗密切相关。在肥胖个体中，NEFA、甘油、激素、细胞因子、促炎物质和其他与胰岛素抵抗发展有关的物质的数量增加。胰岛素抵抗伴β细胞功能损害是糖尿病的发病原因。早年体重增加与1型糖尿病的发展有关。鉴于儿童肥胖的高患病率，必须根据这些事实研究和调查管理和预防肥胖个体糖尿病的新方法。二级预防旨在防止已经超重或肥胖的人的体重进一步增加。三级预防的目标是在已经肥胖和糖尿病的个体中预防因同时发生的健康问题(如2型糖尿病)而引起的并发症。

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