美国弗吉尼亚州诺福克市东弗吉尼亚医学院内科
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东弗吉尼亚诺福克医学院消化病学分部
东弗吉尼亚诺福克医学院消化病学分部
DOI: 10.15761 / GHE.1000199
越来越多的证据表明，胃食管疾病明显受食道微生物群的影响。此外，口咽、胃和结肠的共生微生物组在其发病机制中起作用。正常食管菌群组成的改变，特别是从革兰氏阳性到主要革兰氏阴性的转变，被认为促进了疾病易感性。
食道疾病，包括胃食管反流、巴雷特食管、食管癌、食道运动障碍以及嗜酸性食管炎。这些都以炎症介导的级联反应为特征，这种反应被认为是通过共生微生物的不平衡进行传播的。
除了炎症级联的激活外，失调本身也可能是细菌组成失调变化的结果。细菌素是细菌产生的抑制性多肽，可能通过抑制共生菌群的生长在进一步向非生物状态发展的过程中发挥重要作用。因此，这可能是通过将微生物群落的组成转向一种优生状态来减轻疾病的途径。
针对微生物组的治疗方案，包括益生元、益生菌、抗生素以及细菌素已被研究。这篇综述着重于目前关于食道疾病(最显著的是GERD/Barrett食管癌)中微生物组参与的知识，并确定了正在出现的治疗新概念。
微生物组，胃食管反流病，益生菌，益生元，细菌素，生态失调，巴雷特食管，食管癌，食管炎
胃食管疾病是全球健康和经济成本的主要来源，估计每年为181亿美元。胃食管反流病(GERD)是最常见的食管病理，31%的美国人在过去一周内报告有胃灼热或反流症状[1,2]。食管癌也构成了严重的疾病负担，2020年预计有18000例新诊断和16,000例死亡。在理解食道疾病的分子途径驱动的发病机制的变化，促进了许多治疗方案的发展。
最近有大量文献证明肠道微生物组和生态失调(定义为微生物失衡或适应不良)在胃肠道(GI)疾病[4]发病机制中的重要性。本文综述了与微生物组相关的胃食管疾病的发病机制，并探讨了疾病的缓解策略和未来的研究。
食道微生物群由口腔、口咽和胃形成，这是由于口腔细菌迁移到食道和胃微生物群回流。人们曾多次尝试将健康的食管菌群划分为不同的簇类型。一项评估健康和GERD患者的研究显示了两种微生物组类型，称为I型和II型[5]。I型微生物群落主要由革兰氏阳性微生物组成，主要由大肠杆菌内的革兰氏阳性微生物组成链球菌属。II型微生物群落以革兰氏阴性菌群为主，发生反流相关食管疾病的风险较高。这种效应的一个假设是由革兰氏阴性细菌产物激活toll样受体(TLRs)和随后的炎症级联[6]的繁殖。另一项研究进一步将食道生物群落分为三种群落类型:一种以食道生物群落为主链球菌。，一个接普氏菌。的中等优势链球菌，普氏菌，嗜血杆菌,罗氏菌属spp[7]。
食管菌群的组成与胃、口腔菌群的组成密切相关。流行属之间有显著的相似性，如链球菌，普氏菌，嗜血杆菌，梭菌属,奈瑟氏菌属，它们在胃和口腔中非常普遍[8]。不同地区组成的一个主要区别是幽门螺杆菌在胃里。这种微生物与胃十二指肠溃疡和炎症有因果关系，由于其能够在强酸性条件下生存，因此在食管隔室中不太可能被发现，因此定殖于胃粘膜[9,10]。
众所周知，胃食管反流症是一种影响下食管的炎症性疾病，与短暂或慢性下食管括约肌功能不全有关。胃酸逆行反流伴或不伴胆汁可引起胃食管反流相关症状和炎症改变。GERD最常见的治疗方法是通过质子泵抑制剂(PPIs)或组胺2受体拮抗剂(H2RAs)、抗酸剂以及生活方式改变[11]等酸抑制剂来减少胃酸。未经治疗的GERD可能进一步进展，并表现为糜烂性食管炎、食管狭窄或巴雷特食管(BE)[11]等并发症。
GERD组织学上可见的粘膜炎症通常被认为是胃酸反流直接化学损伤的结果，然而，文献证明了炎症级联介导的发病机制。造成上皮损伤的具体因素主要是胃酸和十二指肠胆盐。对于后续的炎症反应，也有许多保护因素，如层状鳞状上皮的屏障，细胞旁粘连，细胞内缓冲[12]。绕过或压倒这些保护机制导致细胞损伤和炎症级联[12]。在体外和体内实验中，食管下段角质形成细胞暴露于十二指肠酸化胆盐(如十二指肠胃反流的胆盐)可促进局部细胞因子的产生和淋巴细胞(主要是t细胞[13])的迁移。暴露的进展导致粘膜炎症，但上皮细胞层保存，这意味着对粘膜的主要损伤是深层的而不是浅层的。这表明反流性食管炎的发病机制主要是炎症驱动，而不是化学驱动。一项研究检查了用PPIs治疗前后GERD患者的活检，证实t细胞增殖、基底细胞增生和乳头状延伸，而表面细胞[14]没有损伤。这项研究也证实了PPIs在这些组织学变化的可逆性中的作用。
酸暴露后，粘膜产生的各种炎症介质也有助于食管下括约肌(LES)松弛。IL(白介素)-8的产生，以及其他诱导因子，包括瞬时受体电位通道香草素亚家族成员-1、P物质、降钙素基因相关肽和血小板激活因子，刺激免疫细胞的迁移。这些因素还诱导IL进一步活化和随后的NADPH氧化酶产生过氧化氢。这种过氧化物对局部平滑肌的作用导致LES松弛[15]。我们还发现奥美拉唑等PPIs通过核因子κ -活化B细胞轻链增强子(NF-κB)和激活蛋白-1等机制抑制IL-8的产生，这可能是PPIs治疗GERD[16]的一个因素。
可以识别，脂多糖(LPS)在革兰氏阴性细菌[17]的细胞壁中是最丰富的。人体内的TLR-4蛋白位点是介导lps诱导的信号转导的传感受体。在上皮屏障被破坏后，LPS-TLR-4结合的增加激活IL-18的产生，从而诱导级联炎症反应[6]。TLR-4的这种激活对于感染性和非感染性(如过敏性或自身免疫性)相关炎症都是至关重要的，并且是革兰氏阴性菌群[18]发生炎性疾病状态的主要机制。进一步基于tlr的信号传导促进促炎趋化因子的转录，包括IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α (TNF-α)和介质，如一氧化氮合酶。趋化因子和介质促进食管括约肌松弛和环加氧酶(COX)-2活性减慢，导致胃排空延迟[19]。这在文献讨论中得到了例证弯曲杆菌。,特别是弯曲杆菌concisus，仅在食管病理[20]患者中观察到。c . concisus这是一种常见的口腔菌群，在健康的食道中并不常见。然而，在由于GERD和BE引起的组织学改变的部位观察到生物定植，而且两者之间存在很强的相关性c . concisusIL-18水平升高[20,21]。
这种联系表明存在一种生物膜，一种结构有序的植物群落，刺激局部微生物分泌一种环境保护涂层和粘附分子。生物膜已被观察到与胃肠道疾病有关，最显著的是口腔和结肠病理[22,23]。生物膜相关增殖可能为理解食道病理提供了一个框架，但不仅需要进一步研究原生菌群的组成，还需要进一步研究它们的三维组织。
治疗方案，特别是PPIs，已被证明可以改变胃食管和结肠微生物群。在GERD患者中使用PPIs已被证明会降低胃、食管和粪便菌群的多样性[24-26]。目前尚不清楚这是一种保护作用还是一种伤害作用，尽管这可能是增加感染风险的一个因素，并可能在与粪便微生物组相关疾病(如大肠杆菌)的关联中发挥作用艰难梭状芽胞杆菌感染[27]。
的作用幽门螺旋杆菌定殖或感染以及与GERD的关系一直存在争议。尽管病人幽门螺旋杆菌阳性可能不表现出疾病的临床体征，属于“健康”范畴，定殖可能与胃微生物多样性减少有关[28-29]。这种影响对食道疾病的意义尚不清楚。一些研究已经证明了与幽门螺旋杆菌反流相关疾病的感染和严重程度，与工作的支持，建议根除幽门螺旋杆菌与胃食管反流的恶化有关[30-33]。这种影响似乎仅限于特定的促炎亚型，包括与胃炎相关的菌株和表达炎性细胞毒素相关基因A (cagA)[34]的菌株。从理论上讲，减少酸的生产幽门螺旋杆菌胃炎相关菌株可能有助于减少胃反流症状。有一些相互矛盾的数据，因为有一些分析表明没有关联幽门螺旋杆菌与胃反流相关的症状或病理改变的感染，也不能随着胃反流症状的增加而根除感染[35-37]。考虑到与幽门螺旋杆菌相关消化性溃疡疾病，根除仍是目前推荐的[33]。然而，对特定亚型的保护作用背后的炎症机制的进一步研究可能在未来的GERD治疗方法中发挥作用。
理论上，结肠生物群系的代谢活动可能进一步促进胃食管反流的进展[38]。可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAPs)的结肠分解产生短链脂肪酸(SCFAs)，有助于下食管括约肌(LES)松弛[39,40]。其机制可能是通过刺激肽YY (PYY)产生[41]。SCFA和PYY都可以抑制胃运动，放松食管下括约肌张力，导致胃内容物潴留，易发生反流，这与GERD[40]范围内的饮食摄入和结肠微生物组的改变有关。
Barrett 's食管(BE)是一种食管远端上皮的肠化生，其特征是正常分层鳞状上皮结构转变为柱状黏膜[42,43]。这是对继发于反流的粘膜慢性炎症的反应，并具有食管腺癌(EAC)的癌前风险[5,9,44]。
从GERD的发病机制来看，细胞因子IL-1B、IL-6、IL-8与BE化生有密切的因果关系。BE小鼠模型显示IL-1B和IL-6在食管鳞状柱交界处过表达，促进胃心脏干细胞[45]炎症。炎症进一步导致干细胞生态位的改变，并为发育不良的进展提供了一条途径。另一种巴雷特食管小鼠模型揭示了高脂肪饮食(HFD)通过改变微生物组[46]与食管发育不良有关。HFD增加IL-8/C-X-C Motif趋化因子受体1趋化因子的产生，已知在促炎状态下上调，细胞因子刺激食管中未成熟粒细胞细胞的迁移，促进局部炎症反应[46]。
在食管远端，通过增加LPS配体，革兰氏阴性菌占主导地位，如在GERD中所见，通过增加趋化因子/细胞因子的释放，从而产生促炎反应。宿主对增加的革兰氏阴性LPS的反应导致上皮细胞NF-κB活化。NF-κB分子通路是对有害刺激(化学刺激、细菌刺激和病毒刺激)的初始反应步骤，具有上调炎症、先天免疫反应、适应性反应、凋亡抑制、细胞增殖和分化的作用。NF-κB激活的结果是IL-1B和IL-8增加，分泌的细胞因子创建了一个正反馈环，在BE[19]中引发了更强大的先天免疫反应。
正如在GERD患者中所见，BE患者具有独特的微生物组组成[47]。如前所述，II型微生物群与GERD进展为[48]有关。占优势的物种是细孔菌、普雷沃氏菌、嗜血杆菌、奈瑟菌、梭杆菌、罗氏菌、肉芽杆菌、弯曲菌、卟啉单胞菌、梭杆菌和放线菌属。II型微生物群落在链球菌。以及革兰氏阴性厌氧菌/微嗜氧菌的增加，包括细孔菌、普雷沃氏菌、嗜血杆菌、奈瑟菌、罗氏菌、肉芽杆菌、弯曲杆菌、卟啉单胞菌、梭杆菌、而且放线菌spp[5]。从革兰氏阳性到革兰氏阴性优势的转变被认为是食管炎发病的一个促成因素，并推动化生进展为be[48,49]。胃酸也有可能通过杀死食道中的酸敏感细菌[50]来促进I型微生物组向II型微生物组的转化。
这些菌群或细菌壁组分(如LPS)分泌的分子产物与TLRs相互作用，继续反流性食管炎中的炎症级联反应，阻止粘膜变化的消退。在反流性食管炎的持续炎症过程中，局部菌群的变化易使局部鳞状上皮组织化生为柱状上皮。与无菌模型[46]相比，给予HFD的野生型小鼠模型显示杯状细胞患病率和相对中性粒细胞存在增加。这表明，通过微生物产物- tlr结合的局部微生物-上皮相互作用可能是化生过程的一种机制。此外，在这一过程中可能有结肠微生物组的作用，因为增加了厚壁菌门:拟杆菌结肠内的比例见BE[46]。厚壁菌门。将FODMAPs和膳食纤维代谢为SCFAs。如前所述，通过刺激PYY介导的平滑肌效应[40]，SCFA的产生与LES张力的降低以及胃动力的降低有关。
牙周菌群与食管菌群有相当程度的重叠，两者的菌群高度相似厚壁菌门和拟杆菌门比率[51]。据推测，这种成分上的相似性主要是由于微生物在流产方向上的运动。然而，最近的一项研究发现，一种独特的口腔微生物群与BE的存在有关。47这项病例对照研究使用三分类单元模型分析了口腔微生物群，Lautropia，链球菌，和属的未知属细菌性的并将BE患者的微生物区系与健康个体区分开来。该聚类模型预测BE患者的敏感性为97%，特异性为88%。47由于包括饮食在内的各种环境因素会影响口腔微生物群，需要更大的样本量来分离预测效应[52]，因此需要进一步的研究来进一步评估口腔生态失调的作用和BE的诊断意义。
食管癌是世界上最常见的癌症之一。鳞状细胞癌和腺癌包括两个主要的组织学亚型[53]。在全球范围内，食管癌鳞状细胞癌(ESCC)是两者中最常见的，约占食管癌的88%，全球发病率保持不变[52,54]。两种恶性肿瘤的危险因素重叠，其病因和发病率各不相同。
EAC的病因与长期炎症或粘膜损伤有关，如反流性食管炎。导致这种疾病状态的病理生理学是复杂的，涉及环境因素、遗传易感性和宿主动态之间的相互作用。然而，大约80%的病例可归因于胃反流病、吸烟、肥胖和水果蔬菜摄入量低。胃食管反流是EAC最强的危险因素，与症状持续时间和频率密切相关。其他危险因素包括BE、食道运动障碍、其他恶性肿瘤、药物和环境暴露[57]。BE是与EAC相关性最强的危险因素，据估计BE以每年0.5%至0.9%的速度发展为高度发育不良[58]。然而，EAC就像上面讨论的胃食管反流的并发症一样，可以在没有前期症状的情况下出现。如前所述，GERD的发病机制遵循炎症介导的级联反应，而不是通过直接的粘膜损伤。相反，GERD不是ESCC的危险因素，ESCC还与年龄、社会经济地位和人乳头瘤病毒有关。
最近的流行病学研究发现，食道腺癌的发病率在西方国家呈上升趋势，仅在美国就增长了6倍。最近在西方世界发病率的上升表明环境病因在起作用。研究探索了饮食、吸烟、肥胖、幽门螺旋杆菌感染和抗生素等因素。
食管鳞状细胞癌是一种复杂的疾病，有许多易感因素，既涉及遗传因素，也涉及环境因素。该病的发病率受环境暴露的影响，但暴露的性质存在区域差异。发病率最高的地区包括东亚、非洲东南部和南美洲东南部。在较富裕人群中，吸烟和烟草使用是最常见的危险因素，而热饮、饮食致癌物和不良齿列足以导致发病率，因此贫困本身就是发病的一个危险因素[54,60,61]。有越来越多的文献评估遗传易感性可能会增加环境触发的癌变[54]。
ESCC的发病机制与炎症介质的过表达有关。NF-κB的持续产生和TLR-4的激活均被证明存在于早期ESCC中，并随着进展到晚期而减少[62]。TLR-4尤其能激活先天性炎症反应，随后激活急性至慢性炎症级联[63]。这表明，影响局部粘膜-微生物相互作用的外部因素的存在导致了局部炎症反应，这种炎症的持续存在加上遗传易感性引发了鳞状组织的过度增殖并发展为癌。
有越来越多的证据调查微生物组和食管癌之间的关系[64]。食管癌前体中的微生物群发生改变，如异常II型微生物群中富集革兰氏阴性菌，主要与GERD和BE相关。这种微生物群的改变可能与癌变有关。食管癌组织的微生物群被认为深受口腔微生物群和牙周病物种的影响。口腔微生物组成与EAC和ESCC的风险相关[64]。事实上，大量研究表明口腔细菌与口腔癌、食管癌、胃癌和其他胃肠道癌症的病因有关[65]。由于细菌的迁移，口腔和胃微生物群形成了食管微生物群，因此可能有助于食管癌的发生[64]。然而，ESCC和EAC之间的微生物区系也存在差异。
EAC的微生物组的主要特征是源自口腔微生物组的牙周病种:梅毒denticola，链球菌,链球菌anginosus[66]。这表明牙周炎和口腔卫生不足可能与食管癌风险增加有关[67]。特别是碎片美国anginosus已在头颈部癌以及食管癌和胃癌的早期发育不良改变中分离出来[68]。这意味着美国anginosus与许多上消化道恶性肿瘤有关。这一过程背后的确切机制尚未阐明。然而，炎症细胞因子的诱导感染美国缓和的而且美国anginosus已被证明[66]。其他牙周疾病与食管癌有关。64例如，已经发现牙周病原体Tannerella连翘，韦永氏球菌属，硒单胞菌和密螺旋体与EAC的高风险相关[69,70]。
相反，几种牙周物种也与EAC风险降低有关[64]。这说明特定的细菌可以降低恶性转化。这种负相关的进一步证据是较低的EAC风险与感染有关幽门螺旋杆菌[64]。在一项研究中，正常受试者和EAC的微生物组的特征比be比较更相似，其相对丰度增加双歧杆菌，拟杆菌，Fusobacteria，韦永氏球菌属，葡萄球菌而且乳酸杆菌和减少的相对丰度弯曲杆菌与BE样品[20]相比较。其他保护性因素，如类胡萝卜素的细菌生物合成也与抗EAC有关[64]。一种可能的解释是，特定的细菌感染通过合成维生素或阻止共生物种变化中的病原体入侵来抑制化生过程。
然而，较低的EAC风险也与某些细菌的消耗有关。例如，共生属的耗竭奈瑟氏菌属64还有物种链球菌引起的肺炎与较低的EAC风险相关[71]。其他研究也证实了这一点，其中微生物多样性也显示出下降[70,72]。据推测，一旦癌变开始，链球菌使细胞侵入周围组织[71]。此外，与EAC相关的微生物群可能会根据肥胖等其他风险因素而变化，这使研究结果复杂化。
toll样受体(TLRs)是一类在先天免疫系统中起关键调节作用的蛋白质。微生物组参与致癌的一个潜在机制是通过TLRs[70]。TLRs 1-3、6、7和9在EAC中显著上调[71]。TLR-4和TLR-5也被认为是从反流疾病发展到EAC的潜在介质。这表明TLR信号通路与改变的微生物组之间存在关联。在食管组织活检中，与正常食管[50]相比，EAC和BE中TLR-4(其天然配体为LPS)的表达显著增加。此外，TLR-4-NF-κB通路的激活在反流性疾病中是明显的，可能有助于恶性转化[19]。因此，在革兰氏阴性菌占优势的异常II型微生物群中，TLR-4的过度刺激可能引发更大、更致癌的炎症级联。此外，LPS-TLR-4-NF-κB通路下游基因COX-2亚型的表达在食管癌中升高。研究发现，在EAC通路中，COX-2在从低级别发育不良到高级别发育不良的过程中升高[73]。 This implies that the activation of the LPS-TLR-4-NF-κB pathway may contribute to malignant transformation. This theory has been experimentally tested in a murine model wherein the presence of大肠杆菌诱导TLRs激活参与EAC[71]。
与食管腺癌一样，ESCC已被证明与牙周病原体和口腔卫生不良有关[54,63]。具体来说，就是牙周病原体的丰度Porphyromonas gingivalis随着ESCC风险的增加呈上升趋势[74]。在一项研究中，口腔健康不良被报道为食管鳞状增生的危险因素[75]。在这一点上，口腔鳞状细胞癌也与口腔卫生不良有关，与口腔微生物组的变化有关(厚壁菌门，链球菌，放线菌,罗思氏菌属)，与正常组织相比明显减少[76]。口腔鳞状细胞癌已被证明伴有消化道其他鳞状细胞癌[77]。有研究表明，上皮细胞的某个区域可能会受到致癌改变的影响[78]。
ESCC患者也显示出微生物多样性下降[63]。有趣的是，这种微生物多样性的减少在胃肠道系统的其他解剖部位也得到了复制，如胃炎患者的胃[65]和结直肠癌患者的结肠[79]。胃微生物群的变化也与ESCC有关梭菌属的而且Erysipelotrichales订单尤其受到牵连[80]。
在食管炎和溃疡性结肠炎中，已经描述了神经运动功能的改变导致粘膜炎症反应的胃肠动力障碍[81]。在GERD患者中，观察到细胞因子和趋化因子如IL-1B、IL-6、IL-8、IL-10、干扰素-γ、单核细胞趋化蛋白-1和活化调节、正常t细胞表达和可能分泌(RANTES)的增加[82]。IL-6是一种因粘膜损伤而释放的细胞因子，影响食管下三分之一的圆形平滑肌细胞，最终扰乱肌肉收缩力。虽然细胞因子对神经传入细胞作用的确切机制尚不清楚，但有研究认为，GERD胃反流暴露产生的细胞因子数量增加，IL-6等细胞因子能够改变食管收缩力，导致食管运动障碍[83]。
虽然目前还没有研究直接评估局部微生物组在食管动力障碍发病机制中的作用，但有一些研究已经在贲门失弛缓症、恰加斯病和系统性硬化症等结缔组织疾病中描述了微生物组的特征。此外，大量文献描述了局部菌群对胃肠道其他部位平滑肌的影响，特别是结肠。
虽然恰加斯病是一种公认的感染热带寄生虫病的后果鲁兹锥体在美国，从恰加斯相关巨食管患者中培养的菌群样本显示亚硝酸盐和硝酸盐还原细菌占优势[84]。对贲门失弛缓症和巨食道患者的进一步研究表明，食管过度生长链球菌。，其中许多可作为亚硝酸盐/硝酸盐发酵剂[85]。如前所述，I型食管微生物群通常被视为“正常”菌群，主要由链球菌。在各种巨食管状态下，食道和胃菌群之间相互作用的减少可能导致这些I型菌群的过度生长，尽管这还没有明确的特征。此外，亚硝酸盐/硝酸盐发酵的增加，加上食品食管滞留的增加，可能有助于鳞状细胞癌的发展，并可能解释这些患者的风险增加[60,85]。
如前所述，与GERD和BE相关，粪便增加厚壁菌门和拟杆菌门比率对应于的增加厚壁菌门发酵产物，特别是短链脂肪酸。SCFA和相关的PYY对胃平滑肌的下游作用导致收缩降低[40]。这种短链脂肪酸在结肠发生变化后起介导作用厚壁菌门:拟杆菌在结肠运动性降低导致便秘的病例中也证实了比例[86]。虽然它们在回肠末端的作用似乎主要是刺激回结肠反流后的蠕动，但在胃肠道其他地方的作用似乎主要是降低运动张力[87]。需要更多的研究来分离SCFA的产生对食管蠕动的影响。
结缔组织疾病与肠道生态失调有关[88]。最值得注意的是，系统性硬化症可导致胃肠道肌肉层纤维化和随后的运动障碍，最常表现在食道[89]。多项调查结肠菌群组成变化的研究表明，共生菌群的减少，如拟杆菌，梭状芽胞杆菌,Faecalibacterium，入侵菌群增加[90-93]。虽然生物失衡导致纤维化的机制仍需进一步研究，但人们认为上皮屏障功能障碍导致微生物炎症级联激活可能发挥了作用[93]。
嗜酸性食管炎(EoE)是一种慢性免疫介导疾病，内窥镜下表现为食管环固定、食管狭窄和粘膜脆弱，活检发现食管粘膜嗜酸性浸润可诊断[94]。它常与特应性疾病相关，最常发生在男性患者中，最初的治疗方法是联合抗炎方案，最常用的是局部皮质类固醇，并改变饮食以去除潜在的过敏原。94
EoE是一种多因素疾病，具有多种遗传成分，通常与特应性疾病相关，以及被认为影响发病机制的环境因素。这些不同因素在EoE发展中的作用仍在研究中，对其炎症起源有几种解释。一种理论认为易感个体重复暴露过敏原可能导致嗜酸性粒细胞驱动的炎症[95]。一些数据强调了这一点，这些数据表明，儿童PPI与EoE在理论上可以减少过敏原消化并延长暴露时间[96]。
EoE的进展被认为是上皮屏障的遗传或环境破坏，使下层粘膜组织暴露于局部过敏原和细菌产物。这些产物刺激IL-1、IL-8的分泌和t辅助细胞2 (Th2)的迁移，后者产生IL-5并刺激嗜酸性粒细胞的募集和激活，以及IL-13，后者刺激凝血素-1的下调，凝血素-1是维持上皮屏障不可或缺的细胞粘附分子[97,98]。嗜酸性粒细胞的局部活化导致毒性脱粒，进一步模拟局部炎症和转化生长因子(TGF)的表达，TGF介导结构蛋白沉积，并导致特征性的内窥镜和组织学纤维化[97,99]。
食管粘膜嗜酸性粒细胞增多症及其相关疾病以局部微生物群的改变为特征[100]。例如，据报道，在活跃的EoE患者中，微生物组中含有显著的增加嗜血杆菌spp[100]。此外，对GERD和健康受试者中发现的微生物组进行EoE标准治疗后，这种变化得到缓解。此外，与健康对照组相比，EOE和GERD患者的细菌负荷增加，而不是多样性增加[100]。然而，在另一项研究中，EoE活跃的患者有显著的增加奈瑟氏菌属。而且棒状杆菌属。与采用EoE标准治疗后效果减轻的对照组相比[101]。
更近端菌群的组成也可能有助于EoE的发病机制。一项对儿科患者唾液微生物组的研究表明，与非EoE对照组相比，EoE患者的细菌组成存在显著差异[102]。更确切地说，这与嗜血杆菌。活动性疾病，类似于食道样本的变化。这表明两个地点的菌群之间存在密切的相互作用，唾液生态失调的特征可能是EoE疾病活动的替代标记物[100,102]。
细菌素是细菌在应激反应中表达的小肽分子。它们的主要作用被认为是抑制竞争性的局部菌群，但它们在人类胃肠道内微生物群的调节中发挥更大的作用。传统上，它们在国际食品工业中被用于保存，但它们与抗生素结合的作用以及它们在抑制致癌作用方面的作用仍在发展[103]。这些细菌产物通常根据杀菌活性的性质、遗传结构、大小和生产方法进行分类，并可根据革兰氏阳性菌群或革兰氏阴性菌群的表达情况分别进行分类[104]。
细菌素的明确直接作用包括直接抗生素作用或作为佐剂加入当前抗生素生产中。这些抑制作用导致当地菌群组成的变化。对共生菌群的局部胁迫可能会诱导革兰氏阴性菌素的产生，并使当地菌群组成更多地以革兰氏阴性菌为主，或向II型微生物群发展。这可能导致食管生态失调，与反流相关疾病的进展相关。
细菌素的另一个潜在作用是抗肿瘤作用。到目前为止，大多数关于其作用的研究都是在结直肠腺瘤-腺癌途径上。在这一途径中，来自革兰氏阴性细菌的细菌素的增加，特别是微霉素和colicins，已被证明与疾病的进展相关。这种细菌素浓度的增加主要是由革兰氏阴性衍生colicins和microcins的特异性表达引起的[103]。这些小多肽既能抵御竞争菌群，也能促进对局部肿瘤细胞的直接细胞毒作用，尽管这种作用仍在研究中。103在EAC途径中，细菌素产生的类似转变可能有助于局部细胞毒作用，尽管仍在确定特定的细胞因子介导的途径。
越来越多的证据表明，饮食摄入对微生物群的平衡有着深远的影响。这种效应在减少与失调相关的炎症信号级联诱导中起着关键作用[105-107]。由于对微生物群，特别是革兰氏阳性/革兰氏阴性比率在胃食管疾病发病机制中的作用的认识不断发展，这为通过利用细菌素为基础的疗法进行治疗干预提供了一个有前途的途径。正如前面提到的，细菌素是细菌多肽产物，针对窄谱的竞争菌群和抑制生长。它们也被酶降解灭活，降低毒性和限制弥漫性抑制作用。包括麦芽糖-低聚异麦芽糖(MIMO)在内的益生元旨在改善革兰氏阳性/革兰氏阴性比率。低聚异麦芽糖已被证明在增加革兰氏阳性菌群的数量，特别是乳酸菌。理论上，这种革兰氏阳性的增加与抑制革兰氏阴性菌群增殖的细菌素的增加相一致。在一系列病例中，已评估该干预类型在减少或消除胃食管反流症状方面具有一定潜力[108]。
使用益生菌来改变肠道微生物组已在多种胃肠道疾病状态下进行了试验，并且有几项关于使用益生菌来减少胃食管反流症状的调查。益生菌制剂主要包括属内的菌株乳酸菌而且双歧杆菌属已进行研究，并已证明作为单一疗法使用可减轻症状[109-112]。然而，许多研究由于实验设计的限制而受到质量的限制，例如生产足够的安慰剂作为对照[113]。采用随机对照研究枯草芽孢杆菌而且肠球菌都有效与单独使用PPI相比，使用PPI可减少腹泻症状和小肠细菌过度生长，但不能减少GERD症状或治愈率[114]。此外，最近的证据表明，尽管口服益生菌可以保持活性，但宿主可能会对黏膜定殖产生明显的抵抗[115]。
鉴于抗生素在胃肠道感染性疾病治疗中的疗效，抗生素也是一种可能的治疗方法。虽然还没有研究常规使用抗生素治疗食道疾病，但它已成功用于胃肠道其他地方的生态失调相关疾病状态。小肠细菌过度生长(SIBO)是一种小肠内共生菌群增殖的疾病，口服生物利用度较差的抗生素如利福昔明已被用于治疗，但关于全身使用抗生素的数据有限[116]。鉴于新出现的细菌耐药病原体的影响和风险梭状芽孢杆菌结肠炎时，这种方法不太可能适用于食管疾病[117,118]。
另一种可能的干预途径是直接利用和输送细菌素。如前所述，细菌素通过两种机制具有潜在的用途，即对肿瘤细胞的直接抗生素作用和细胞毒性作用。虽然这是一个活跃的研究领域，和抑制菌株的目标甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌[119]和耐万古霉素肠球菌[120]已被分离出来，对于主要针对革兰氏阴性菌的产品以及后续文献，还需要更多的研究来评估其疗效和安全性[120]。细菌素作为治疗药物可能有两个潜在的弱点，一是由于产品在到达目标部位之前的早期消化而降低疗效，二是对非目标组织的细胞毒性作用。幸运的是，一种很有前途的解决方案是利用类似的方法将靶药物递送、包封或附着在细菌素上到基于大分子的、金属的或基于聚合物的纳米颗粒[121]。这增加了通过将佐剂附着在相同的纳米递送颗粒上调节或增加预期效果的潜力。
食管内局部菌群失调与各种胃食管疾病的进展有关，包括胃食管反流性疾病、反流性食管炎、Barrett食管、食管腺癌途径，以及食管鳞状细胞癌、运动障碍和嗜酸性食管炎。这种生态失调通过各种机制表现出来，包括通过改变肠道-微生物相互作用而上调炎症通路，以及通过分泌细菌素和随后的局部杀菌和细胞毒性作用而改变成分。进一步了解这些相互作用可能会提出潜在的治疗方案。目前，益生元和直接细菌素疗法对食道疾病最有潜力。
Marcel CC Machado
巴西大学
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收稿日期:2020年3月2日
接受日期:2020年3月19日
出版日期:2020年3月23日
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D’souza SM, Cundra LB, Yoo BS, Parekh PJ, Johnson DA(2020)微生物组与胃食管疾病:发病机制和治疗意义。胃肠醇肝内皮5:doi: 10.15761/ geh .1000199
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