编辑
Lon蛋白酶属于ATP依赖性蛋白酶家族。Lon蛋白酶最初是由加州大学的阿尔弗雷德·戈德堡教授描述的大肠杆菌在1981年[1]。从那时起,几乎所有的活细胞中都发现了它,除了一些寄生虫锥虫属brucei. 在真核生物中,Lon主要定位于线粒体,然而过氧化物酶体和叶绿体都有自己的Lon蛋白酶。虽然一些真核生物可以不使用Lon蛋白酶而生存,但对于哺乳动物来说,Lon蛋白酶是一种必需的酶,其功能障碍已在许多疾病中被确定。这一关键线粒体成分的下调与衰老有关。Lon蛋白酶在需要适应新能源的恶性转化中也起着重要作用,并且与缺氧有关。这就是为什么Lon在侵袭性肿瘤中高表达的原因[2]。
这种非凡的蛋白酶是如何起作用的呢?它利用ATP促进其结构改变,底物展开和底物移位到其特定的蛋白水解腔进行降解。Lon对底物的识别和降解与其他蛋白水解酶有很大的不同。它不仅识别一个特定的切割位点,而且第一次正确折叠的、功能正常的线粒体蛋白优先发生在位于高电荷区[3]内的疏水氨基酸之间。Lon蛋白酶也具有伴侣活性,尽管不像其他atp依赖的蛋白酶。它不能展开已经聚集的蛋白质,但可以参与一些OXPHOS复合物的组装,如F1F0ATP酶与细胞色素c氧化酶[4]。Lon与其他线粒体伴侣协同作用,保护线粒体免受氧化应激。在线粒体中,Lon定位于线粒体基质和反映其蛋白酶活性的线粒体类核内。在基质中,Lon负责降解氧化损伤的蛋白质[5]它还调节多个蛋白质或蛋白质亚单位的水平,从而维持进口和线粒体合成的蛋白质和蛋白质成分之间的平衡。在线粒体类核中,它保证线粒体DNA的稳定性,同时促进这一大型蛋白质-DNA复合物的动力学,使其达到平衡LOW线粒体DNA的复制和转录。Lon还直接将线粒体DNA[6]特异性结合到可形成G-四联体二级结构的富含G的区域。这一特征的确切作用尚不清楚。
Lon蛋白酶的功能和水平在体内受到多种不同方式的严格调控,在哺乳动物中似乎是器官特异性的。这一关键的蛋白酶在表达水平、翻译后修饰水平以及与伴侣等特定伴侣的相互作用水平上受到调控。此外,它在很大程度上取决于生物体所处的环境。
虽然Lon蛋白酶可能被认为是最简单的ATP依赖性蛋白酶,仅由相同的亚单位组成,人类有6个亚单位,酵母有7个亚单位,但事实并非如此。低温电子显微镜研究表明,Lon具有柔性结构,当ATP或ADP结合时会发生重排。最近,人类Lon的3D结构显示,蛋白酶和ATP酶结构域形成一个具有伪六重对称性的桶状“头”。“头”缩小为一个紧密的三聚体颈部,并继续作为六个Lon单体形成三对“腿”,属于N端结构域,作为二聚体的三聚体从颈部出现。在ATP类似物和ADP存在的情况下观察到的Lon AP结构域六聚体现有结构的多种排列反映了其灵活性,这是其变构操作所必需的[7]。
Daniela a . Bota和Kelvin J. a . Davies[5]将Lon蛋白酶称为Janus-like蛋白质。这种联系完全符合它的功能。朗属于健康和生命细胞的守护者。这种关键酶的任何失调都会对细胞的稳态造成严重后果,并导致诸如癌症、衰老和细胞死亡等病理状况。
承认
作者得到了斯洛伐克赠款机构(VEGA 2/0075/18)和斯洛伐克研发机构(APVV-15-0375)的支持。非常感谢Nina Kunová和Jacob Bauer提供的有用意见。
参考文献
- Chung CH, Goldberg AL(1981)大肠杆菌lon (capR)基因的产物是atp依赖的蛋白酶,蛋白酶La。美国科学院学报78: 4931-4935.(Crossref)
- Gibellini L、Losi L、De Biasi S、Nasi M、Lo Tartaro D等(2018年)LonP1以不同方式调节原发性和转移性结肠癌细胞的线粒体功能和生物能。正面肿瘤防治杂志8: 254。[交叉参考]
- OndrovicováG,Liu T,Singh K,Tian B,Li H,et al.(2005)通过ATP依赖的lon蛋白酶在折叠底物内切割位点选择。J临床生物化学280: 25103 - 25110。(Crossref)
- Rep M, van Dijl JM, Suda K, Schatz G, Grivell LA, et al.(1996)通过蛋白水解不活性酵母促进线粒体膜复合物组装。科学274: 103 - 106。[交叉参考]
- Bota DA,Davies KJ(2016)人类疾病和衰老中的线粒体Lon蛋白酶:包括Lon相关疾病和障碍的病因学分类。自由基生物医药100: 188 - 198。[交叉参考]
- Ambro L, Pevala V, Bauer J, Kutejová E (2012) atp依赖性蛋白酶对各种核相关过程的影响。J结构生物学287: 22450-22462. [交叉参考]
- Kereïche S,Kovácik L,Bednár J,Pevala V,KunováN等人(2016年)N末端结构域在全长人类线粒体Lon蛋白酶的结构中起着关键作用。Sci代表6: 33631。