看看最近的文章

摘要

莫达非尼是一种多巴胺再摄取阻滞剂，通过中枢神经系统的活动提高清醒度。经美国食品和药物管理局（FDA）批准对于发作性睡病的治疗，莫达非尼已在术后用于治疗引起嗜睡或迟钝的觉醒障碍。虽然莫达非尼未经FDA或制造商批准用于18岁以下儿童，但莫达非尼已在临床上使用，并在许多儿科研究中有报道。莫达非尼已用于注意缺陷多动障碍（ADHD）儿童的临床研究和嗜睡症。本报告描述了一例11岁儿童接受脑干肿瘤切除术。术后，尽管术中生理学检查正常，但患者并未醒来。术后躯体感觉诱发电位（SSEP）、运动诱发电位、颅神经测试和脑干听觉诱发反应（BAER’s）重复检查，结果正常。脑电图（EEG）显示delta波和theta波减慢。磁共振成像未显示任何明确的出血或缺血。中脑后部和下丘脑尾部出现水肿。开始莫达非尼试图刺激网状激活系统。在48小时内，患者开始睁开眼睛并遵照命令。莫达非尼最终在一家儿科康复医院住院期间停用。手术后几个月，患者仍然保持清醒和警觉。

关键词

莫达非尼，多巴胺再摄取阻滞剂，脑电图

介绍

莫达非尼被推荐作为成人多动症、嗜睡症、阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍的可能治疗药物，但FDA或制造商不推荐将其用于儿科患者，因为在临床研究中观察到一些副作用[6]。在成人中观察到的副作用包括但不限于严重皮疹、抑郁、幻觉、狂躁、心律不齐和呼吸困难[1]。在儿童中，临床研究发现的副作用包括但不限于敌对行为、白细胞计数低、肌张力突然丧失增加、图雷特氏综合征和自杀念头增加[1]。目前还没有很多临床研究测试给儿童开莫达非尼的有效性和安全性，尤其是作为治疗嗜睡症和多动症的药物。虽然FDA并不推荐莫达非尼，但在脑部手术后，莫达非尼偶尔也被用于治疗觉醒障碍。

尽管目前莫达非尼的作用机制尚不清楚，但它被认为与安非他明类兴奋剂相似，尽管其药理特征不同[1]。在下丘脑泌素受体神经元的结节乳头状核，一个与觉醒和觉醒有关的大脑区域，莫达非尼被发现激活神经元活动[2]。据报道，莫达非尼的半衰期为15小时，在食物对其生物利用度[1]没有总体影响的情况下，其峰值吸收时间为2至4小时。尽管缺乏对生物利用度的影响，食物可能会延迟达到消耗高峰的时间。

我们报告一个不寻常的情况下，儿童术后昏迷和RAS水肿谁反应良好莫达非尼。同样有趣的是，当莫达非尼被暂时停用时，他又恢复了无反应。在重新使用莫达非尼后，孩子又醒了。

病例报告

一名11岁男性因严重头痛一周及垂直眼震约两年就诊急诊。患者有多动症病史。生命体征稳定。经神经系统检查，病人警觉且配合。他确实有眼球震颤，轻度运动障碍和运动障碍。患者在去急诊室的前一天曾看过眼科医生，并对大脑进行了核磁共振成像(MRI)，其中有对比的也有没有对比的。

术前MRI成像

MRI显示梗阻性脑积水，由于肿块病变在第四脑室，阻塞Sylvius导水管。这个物体的尺寸大约是3厘米× 2.5厘米× 2厘米。由于肿瘤内部和位置的囊性改变，神经放射科医生认为病变是室管膜瘤。肿块使侧脑室的颞角充盈。讨论的选择包括手术切除肿块以及手术的风险和好处。

病人接受了第四脑室肿瘤的选择性切除术。术前行左额外脑室引流术(EVD)以处理术中梗阻性脑积水。在解释了所有手术的风险和好处之后，获得了患者母亲的知情同意。采用双极、吸、空化超声(CUSA)联合显微镜下切除肿瘤。取多个标本进行病理检查。手术病理诊断为神经胶质瘤，但最终被归类为i级毛细胞星形细胞瘤。该肿瘤实际上起源于中脑顶盖，沿中脑背侧有一圈无法切除的残余肿瘤。

术中进行术中生理监测。基线读数均显示良好、可靠的反应，整个过程的读数考虑了麻醉和手术室温度的影响。躯体感觉诱发电位(SSEP)读数显示，在整个过程中，所有测量的电位均无显著变化。脑干听觉诱发电位(BAEP)读数也显示在手术期间没有显著变化。没有明显的肌电图(EMG)读数，除了一些突发和训练的活动。虽然这种爆发声和火车声表明神经受到了轻微的刺激，但它们并不一定表明神经系统有缺陷。在任何时候或手术完成后都没有持续的肌电活动记录。

手术后，病人立即失去了知觉。他的瞳孔固定并放大。他没有角膜眨眼反应。他没有呕吐反射。他没有自主呼吸，也没有触发呼吸机。他对疼痛没有运动反应。对疼痛没有自主反应。紧急术后CT扫描显示颅内空气存在，但无颅内出血。后续MRI显示，沿上脑干网状激活系统(RAS)周围约有2-3%的残余肿瘤和广泛水肿。未见缺血或梗死。 Comprehensive post-operative neuro-physiological examinations were conducted in order to determine the etiology of coma and to see if studies were similar to those performed during surgery. SSEP reading were equal bilaterally and normal. Transcranial motor evoked potentials (tcMEP) were measured and determined to be normal and consistent. Auditory brainstem responses (ABR) were present in both ears after stimulation of the auditory nerve. The response on the right was decreased in comparison with the left but was not determined to be significantly decreased. Electroencephalography (EEG) data was recorded and displayed theta and delta waves. In summation, the physiological data was consistent with baselines and was normal, except for deep coma documented on EEG.

在病人难以唤醒或恢复清醒几天后，医生决定让病人每天服用75毫克的莫达非尼，200毫克的咖啡因，每天一次，100毫克的金刚烷胺，每天两次。病人开始睁开眼睛。一周后，患者BUN和肌酐分别升高26和1.3。由于剂量增加，万古霉素和金刚烷胺均被停用。随后2天，患者BUN肌酐水平持续升高，分别徘徊在25和1.5左右。因此，医生决定停止服用莫达非尼和咖啡因，直到患者的尿素氮和肌酐水平恢复正常。

大约10天后，重新启动莫达非尼以帮助患者恢复清醒。大约10天后，为了进一步提高清醒程度，他们重新摄入了咖啡因。莫达非尼逐渐从每天25毫克增加到每天75毫克，而咖啡因则保持每天200毫克。这些药物在一周后出院后就停止了使用，因为病人非常清醒和警觉。服用莫达非尼后，患者的神经功能得到改善，表现为患者保持清醒、警觉和能够听从命令的能力。虽然病人的情况有所改善，他可以自发地睁开眼睛并听从命令，但他仍然有明显的张力减退和语言障碍。他也开始口若悬河。患者确实出现了一些轻微的皮疹，很可能是莫达非尼的副作用。

讨论

尽管Provigil的适应症超出了FDA的规定，但FDA和Cephalon公司建议不要将Provigil用于儿童，因为目前它还没有被批准用于儿童[1]。临床研究表明，与苯丙胺类兴奋剂[3]相比，它在成人中的滥用风险更低。与莫达非尼联合使用的药物包括但不限于抗抑郁药[4,5]。在成人中，药物消除半衰期为15小时，但据信在儿童中要短得多，主要通过肝脏[1]消除。

莫达非尼引起清醒的机制目前尚不清楚，但有人认为它与安非他命等兴奋剂类似，尽管其药理特征相当不同[1]。人体对莫达非尼的吸收峰值在2到4小时之间，食物对其生物利用度没有整体影响。然而，似乎莫达非尼影响和/或调节与正常觉醒相关的大脑区域，包括但不限于下丘脑和相关的皮层通路[2]。

涉及莫达非尼治疗多动症或嗜睡症的临床研究占了莫达非尼用于儿童的绝大多数临床研究。多项一级研究已经测试了莫达非尼治疗儿童多动症的有效性和安全性[6-12]。这些研究都认为莫达非尼可以作为一种耐受性良好且有效的治疗小儿多动症的方法。一个二级研究也支持这一说法，但被归类为二级研究，因为该研究是非随机的，是回顾性[13]。一项一级研究发现，莫达非尼是一种有效的治疗方法，但可以替代对其他兴奋剂[14]反应不佳的患者。莫达非尼也被推荐作为儿童多动症的替代治疗，当患者患有厌食症，限制了兴奋剂[15]的安全使用。

多项研究表明，莫达非尼似乎可以有效治疗嗜睡症和嗜睡症[16-26]。特别是在成人中，莫达非尼已被证明对治疗嗜睡症、嗜睡症和其他相关疾病有效，并被FDA和制造商推荐为一种治疗形式[1,21,22,25]。然而，人们发现莫达非尼和咖啡因一样有效，后者是一种更容易获得和更便宜的兴奋剂[26]。尽管不建议在儿科病例中使用莫达非尼，但基于临床经验的三级证据和数据表明，莫达非尼已显示出改善觉醒[16,19]。来自9名医生的数据显示，他们的患者年龄在4岁至18岁之间，每天给莫达非尼的剂量在50-600mg之间，这表明患者病情的改善足以建议进一步调查，以确定小儿患者[19]的正确剂量和使用。在另一项回顾性研究中，医生检查了莫达非尼对51例儿童患者的有效性，发现它是有效的，并将推荐给所有年龄的儿童使用。在儿童中使用莫达非尼治疗嗜睡症的其他证据来自病例报告，其中医生看到了快速改善[23,24]。非随机研究的治疗日间极度嗜睡(EDS)发现莫达非尼是儿童有效的尤其是规定与某些其他药物包括抗抑郁药和呼吁进一步临床试验更密切地观察儿童莫达非尼的机理以及所扮演的角色莫达非尼在年轻的觉醒障碍患者中起作用，尤其是EDS[18]。

有时，如果患者出现或出现清醒障碍，脑手术后会使用莫达非尼。在这些情况下，在儿科患者中使用莫达非尼的报道很少[20]。在成人中，使用莫达非尼治疗或管理觉醒障碍的研究越来越多，其中发现莫达非尼可改善患者状况并促进脑手术后的觉醒[27-29]。研究发现，恢复时间加快，患者术后更加警觉。虽然已经发现莫达非尼能促进清醒，但还没有发现它能改善精神运动技能[27]。在其中一个病例报告中，一名11岁男孩接受了星形细胞瘤切除手术，手术结束后处于持续植物人状态[20]。患者的病情在两个月内没有改善，直到服用200mg莫达非尼，之后病情显著改善[20]。

结论

尽管由于副作用，莫达非尼不推荐用于儿童，但研究表明，莫达非尼是治疗多动症和嗜睡症的有效且耐受性良好的治疗方法。根据临床经验，莫达非尼对脑肿瘤切除术后的儿童植物人状态的唤醒是有效的。为了更好地了解莫达非尼在儿童中的作用机制，以及莫达非尼在唤醒术后儿童觉醒障碍方面的潜在用途，还需要进行进一步的研究。

工具书类

1. 头孢隆公司（2015）处方信息：普罗维吉尔（莫达非尼）片剂PRO40011。宾夕法尼亚州弗雷泽：美国赛法隆公司。
2. 斯坎梅尔·特、埃斯塔布鲁克四世、麦卡锡山、切梅利RM、柳泽M、，et al。(2000)在莫达非尼诱导的觉醒过程中，下丘脑唤醒区域被激活。J >20: 8620 - 8628。［Crossref］
3. Heinzerling KG、Swanson AN、Kim S、Cederblom L、Moe A、，et al。(2010)莫达非尼治疗冰毒依赖的随机、双盲、安慰剂对照试验。药物依赖酒精109:页。［Crossref］
4. MA Menza，Kaufman KR，Castellanos A（2000）莫达非尼增强抗抑郁药治疗抑郁症。中国精神病学61: 378 - 381。［Crossref］
5. Vendrame M, Havaligi N, Matadeen-Ali C, Adams R, Kothare SV(2008)儿童嗜睡症:单中心临床经验。小儿神经科38: 314 - 320。［Crossref］
6. Amiri S, Mohammadi MR, mohammad M, Nouroozinejad GH, Kahbazi M，et al。(2008)莫达非尼治疗儿童和青少年注意缺陷/多动障碍:一项双盲随机临床试验。神经精神药理学生物精神病研究32: 145-149. [Crossref］
7. Biederman J, Swanson JM, Wigal SB, Boellner SW, Earl CQ，et al。(2006)每日一次和分剂量莫达非尼治疗注意缺陷/多动障碍儿童的比较:一项随机、双盲和安慰剂对照研究。中国精神病学67: 727 - 735。［Crossref］
8. Biederman J, Swanson JM, Wigal SB, Kratochvil CJ, Boellner SW，et al。(2005)莫达非尼薄膜包膜片对儿童和青少年注意缺陷/多动障碍的有效性和安全性:一项随机、双盲、安慰剂对照、弹性剂量研究的结果。儿科116: e777-e784。［Crossref］
9. Boellner SW, Earl CQ, Aroa S(2006)莫达非尼治疗儿童和青少年注意缺陷/多动障碍:一项初步的8周开放标签研究。Curr Med Res Opin22日:2457 - 2465。［Crossref］
10. Greenhill LL、Biederman J、Boellner SW、Rugino TA、Sangal RB、，et al。(2006)莫达非尼薄膜包膜片在注意缺陷/多动障碍儿童和青少年中的随机、双盲、安慰剂对照研究。儿童青少年精神病学45: 503 - 511。［Crossref］
11. Kahbazi M, Ghoreishi A, Rahiminejad F, Mohammadi M, Kamalipour A，et al。(2009)莫达非尼治疗注意缺陷和多动障碍儿童青少年的随机、双盲、安慰剂对照试验。精神病学Res168: 234 - 237。［Crossref］
12. Swanson JM, Greenhill LL, Lopez FA, Sedillo A, Earl CQ，et al。（2006）莫达非尼薄膜包衣片治疗儿童和青少年注意缺陷/多动障碍：突然停药后的随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究结果。中国精神病学67: 137 - 147。［Crossref］
13. Rugino TA, Copley TC(2001)莫达非尼对儿童注意缺陷/多动障碍的影响:一项开放标签研究。儿童青少年精神病学40: 230 - 235。［Crossref］
14. Goez HR, Scott O, Nevo N, Bennett-Back O, Zelnik N(2012)使用注意变量检验来确定莫达非尼对注意力缺陷多动障碍(ADHD)儿童的有效性:一个前瞻性的苯甲酸甲酯对照试验。J孩子神经27日:1547 - 1552。［Crossref］
15. Rugino TA，Samsock TC（2003）莫达非尼治疗儿童注意缺陷多动障碍。Pediatr神经29: 136 - 142。［Crossref］
16. 阿兰A，艾宁M，林L，普拉齐G，西诺S，et al。(2010)儿童嗜睡-猝倒的临床和治疗方面:对51名儿童的回顾性研究。睡眠33: 1457 - 1464。［Crossref］
17. 迈克尔·乔丹，马佐拉·梅，内西马洛娃·S，坎纳德·C，路易斯·J，et al。(1994)儿童嗜睡症。睡眠17: S17-S20。［Crossref］
18. Ivanenko A, Tauman R, Gozal D(2003)莫达非尼治疗儿童日间过度嗜睡。睡眠医学4: 579-582. [Crossref］
19. Lecendreux M, Bruni O, Franco P, Gringras P, Konofal E，et al。（2012）临床经验表明，莫达非尼是治疗儿童发作性睡病的有效和安全的方法。J睡眠Res21日:481 - 483。［Crossref］
20. Marcus CL，Trescher WH，Halbower AC，Lutz J（2002）患有脑肿瘤的儿童继发性嗜睡症。睡眠25日:435 - 439。［Crossref］
21. Mitler MM, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C(2000)莫达非尼(PROVIGIL)治疗与嗜睡症相关的日间过度嗜睡的长期疗效和安全性。睡眠医学1: 231 - 243。［Crossref］
22. Moldofsky H, Broughton RJ, Hill JD(2000)一项关于莫达非尼治疗嗜睡症的长期持续疗效和安全性的随机试验。睡眠医学1: 109 - 116。［Crossref］
23. Peraita-Adrados R, García-Peñas JJ, Ruiz-Falcó L, Gutiérrez-Solana L, López-Esteban P，et al。(2011)儿童和青少年嗜睡-猝倒的临床、多导睡眠图和实验室特征。睡眠医学12: 24 - 27日。［Crossref］
24. Plazzi G Parmeggiani A Mignot E Lin L Scano MCet al。(2006)与青春期早熟相关的嗜睡-猝倒症。神经学66: 1577 - 159。［Crossref］
25. Teitelman E(2001)莫达非尼的适应症外使用。美国精神病学杂志158: 1341。［Crossref］
26. Wesensten NJ, Belenky G, Kautz MA, Thorne DR, Reichardt RM，et al。(2002)在睡眠剥夺期间保持警觉和表现:莫达非尼对咖啡因。精神药理学159: 238 - 247。［Crossref］
27. Galvin E Boesjes H, Hol J, Ubben F, Klein J，et al。(2010)莫达非尼可减少镇静/镇痛后患者报告的疲劳，但不能改善患者的精神运动技能。麻醉学报54: 154 - 160。［Crossref］
28. Larijani GE, Goldberg ME, Hojat M, Khaleghi B, Dunn JB，et al。（2004）莫达非尼改善全身麻醉后的恢复。Anesth Analg98: 976 - 981。［Crossref］
29. Rivera VM(2005)莫达非尼治疗脑外科术后患者反应减弱。大脑Inj19日:725 - 727。［Crossref］