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摘要

尽管外科治疗、放疗、化疗和靶向治疗取得了进展，但肺癌仍是世界范围内死亡的主要原因。人们普遍认为，癌症的发病机制涉及多种分子异常随着时间的积累，导致获得性细胞能力，可分为以下功能群:原癌基因突变导致的生长信号自给自足，肿瘤抑制基因突变导致的抗生长信号不敏感，炎症微环境，抗凋亡或凋亡前分子上调或下调导致的凋亡逃避，端粒酶激活导致的无限复制潜力，持续的血管生成，组织侵袭和转移。分子生物学和遗传学的发展以及现代微阵列技术有助于阐明肺癌的病因和发病机制，大量研究表明，在疾病发病过程中积累了20多种不同的遗传和表观遗传改变。上述导致突变积累的改变是由抑制细胞凋亡和其他途径的基因组不稳定性促进的。

关键字

肺癌，流行病学，分子生物学，成人

介绍

肺癌(LC)主要有两种类型，小细胞肺癌(SCLC)更罕见，其生长更快，转移发展更频繁，并且在诊断过程中已经存在;非小细胞肺癌(NSCLC)更常见，但其发展缓慢。非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、大细胞癌、腺癌(包括支气管肺泡癌)、腺鳞癌和肉瘤样癌。LC的组织学类型，鳞状细胞癌、未分化的SCLC、未分化的大细胞癌、AC和腺鳞癌，也被称为“支气管源性癌”或“支气管癌”。这种类型是最常见的，大多数死亡都是由它引起的[1]。该病的发病机制可归因于多种分子畸变随时间的积累。这些分子异常导致获得的细胞功能可分为以下功能群:原癌基因突变导致的生长信号自给自足、肿瘤抑制基因突变导致的抗生长信号不敏感、炎症微环境、抗凋亡或凋亡前分子上调或下调导致的逃避凋亡、端粒酶激活导致的无限复制潜力、持续的血管生成、组织侵袭和转移[2]。

肺癌分子生物学

吸烟约占NSCLC病例的85%，占SCLC病例的98%。烟草烟雾中含有7000多种化学物质，其中包括70多种已知的致癌物质，如亚硝胺酮和多环芳烃(PAH)，它们会因与DNA形成复合物而导致基因突变。这种形成是由上述致癌物代谢的激活引起的，由细胞色素P450、CYP家族酶和谷胱甘肽- s转移酶(GSTs)对上述致癌物的代谢引起的。在许多LC信号通路中，上述酶的功能已经改变。它们大多受癌基因调控，导致细胞出现恶性表型，增殖失控，逃避凋亡[3]。

上述分子变化涉及癌基因和抑癌基因，由于DNA序列的改变(点突变)、杂合性的丧失(LOH)、DNA片段的扩增或整条染色体的丧失或获得，同时伴有基因不稳定和微卫星DNA的变化，这些分子变化可能发生在上游或下游基因调控水平上[4,5]。分子生物学和遗传学的发展以及现代微阵列技术为阐明LC的发病机制做出了贡献，大量的研究表明，LC的发病过程是一个多阶段的克隆过程，积累了20多种不同的遗传和表观遗传改变。上述导致突变积累的条件是基因组不稳定通过抑制细胞凋亡和其他途径促进的[6-8]。

迄今为止，研究最多的变化是肿瘤抑制基因的失活突变和缺失以及诱导肿瘤生长的癌基因的过度表达。近年来，人们观察到肿瘤抑制基因因启动子超甲基化而发生表观遗传失活。在吸烟或几种致癌物损伤的肿瘤前支气管上皮中观察到的早期克隆遗传异常也已被确定。同样，SCLC和NSCLC病例之间以及以不同临床结果为特征的肿瘤之间也存在分子差异[9]。

在SCLC患者中，多种酪氨酸激酶受体过表达，并通过改变活性氧(ROS)和激活下游信号转导分子参与细胞增殖、迁移和存活[10]。此外，在SCLC患者和患有其他上皮性肿瘤的患者中发现了反映遗传不稳定性的多条染色体异常。大多数SCLC患者表现出多个染色体位点的缺失，特别是含有肿瘤抑制基因(包括p53)的3p、5q、13q和17p的缺失。比较基因组杂交分析已经记录了SCLC患者在1p、2p、9p、5p、8q和19p区域的大量潜在获益。这些区域负责编码已知的致癌基因，如Myc和K Ras。SCLC细胞系显示1p、2p和3q基因扩增，18q基因缺失，这与该疾病更具侵袭性的表型相关[11]。

染色体3p等位基因丢失是90% SCLC患者的常见事件，被认为是clc发病的早期事件[12]。已确定的其他损失区域包括3p21.3、3p12、3p14.2和3p24[10]。这些基因座上的各种基因在肿瘤抑制作用中发挥作用，并经常通过表观遗传机制失去表达。3p21区域的肿瘤抑制基因包括RASSF1A、FUS1、SEMA3B和SEMA3F，而FHIT(脆性组氨酸三联体)基因位于3p14.2位点，3p24区域含有RARβ基因，这些基因在LC发病中都起着重要作用[13]。

致癌基因刺激细胞生长

蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是重要的细胞内信号转导通路调节剂，介导细胞生长和“细胞间”通信。他们的行为通常受到控制和调节。突变和其他遗传改变引起的PTKs信号紊乱有助于恶性转化。许多生长因子及其受体由LC细胞或邻近的基质细胞表达，产生由原癌基因编码的自分泌或旁分泌生长刺激回路，可在LC发育过程中被激活[9]。

细胞周期蛋白调节因子Cyclin D1[14]、Cyclin E[15]、Cyclin B1[16]的过表达可增强细胞增殖，降低细胞凋亡潜能，在非小细胞肺癌的组织学样本中较多发现[9]。

表皮生长因子受体(EGFR)，被称为ErbB-1，是一个密切相关的蛋白家族的成员。EGFR属于具有酪氨酸激酶活性(RTKs)的受体家族，被称为HER/ErbB家族，由4个已知受体组成:EGFR或HER1-4/ErbB1-4。它被合适的配体激活，如EFG、双调节蛋白、肝素结合EGF等，导致受体胞内酪氨酸激酶结构域被激活，该结构域发生自磷酸化，并可触发一系列胞内事件。特别是直接导致Ras-Raf激酶(MEK)、mapk激酶、Akt-RT3K激酶、mtor蛋白等重要细胞内信号通路的激活。Ras-Raf-MEK-MAPK通路调节多种细胞过程，如转录、G2/S期细胞周期进程和细胞增殖，而PI3K通路调节抗凋亡机制。EGFR能够激活更多的通路，如STAT蛋白和蛋白激酶C通路，然而，EGFR在分子水平上的作用尚未完全确定。在50-80%的非小细胞肺癌病例中，已经发现EGFR过表达或EGFR通路激活活性增加，可归因于以下机制:

1. 癌细胞膜中受体蛋白水平的增加，基因表达水平是否相应增加，
2. EGFR突变可以在没有合适配体存在的情况下导致持续激活，
3. 适当的配体如EGF或TFG-α(转化生长因子α)水平升高[17]。

受这些受体调控的信号通路是复杂的，其激活的任何中断都会导致致癌过程。这些过程包括抑制凋亡、不受控制的细胞增殖、对抗生长信号不敏感、血管生成、组织浸润和转移[18]。

另一项研究显示，62%的NSCLC病例中存在EGFR过表达，且常与预后不良及对顺铂等化疗药物耐药有关[19]。在许多类型的癌症中都观察到EGFR信号通路的失调，而SCLC是没有观察到该受体过表达的实体肿瘤之一。HER-2/neu (ErbB-2)基因位于染色体17p21上，编码一种与EGFR高度同源的跨膜糖蛋白(p185HER-2/neu)。HER-2/neu在大约30%的NSCLC病例中过表达，特别是在AC中，并且与多药耐药表型和更高的转移率相关[9]。在664位的谷氨酸(Glu)被缬氨酸(Val)取代的点突变通常被发现，并有助于恶性细胞转化。her2 /neu基因的改变和扩增在非小细胞肺癌病例中有报道[18]。

Myc基因家族编码细胞核DNA结合蛋白c-、N-和L-Myc作为转录因子，调控细胞增殖、凋亡和分化[20]。这些基因在15-30%的SCLC病例中出现扩增，在NSCLC病例中出现扩增的比例更低[3,21]。由于基因扩增或转录失调引起的Myc激活，在SCLC病例中观察到蛋白过表达[22]，在18- 31%的nsclc病例中发现了蛋白过表达[23]，并与生存率降低有关[10]。Myc磷酸化蛋白位于细胞核[24]，其转录调控是通过与MAX、MAD或MX11等蛋白的异二聚化介导的[25]。Myc-MAX异源二聚体与下游靶基因邻近区域的E-box元件特异性DNA序列结合并激活其转录。另一方面，Myc-MAX复合体抑制转录激活。已发现MAX与MAD和mxi至少两种蛋白相互作用，导致转录抑制，拮抗Myc功能并促进细胞分化[18]。研究发现Myc基因的分子异常或其转录失调是LC发病的重要分子机制[15]。

基因扩增或无扩增的基因过表达是LC中涉及Myc成员的最常见异常。在80-90%的SCLC病例中发现了c-Myc基因的过表达，无论是否扩增，而在10%的NSCLC样本中发现了c-Myc基因的扩增。然而，在超过50%的NSCLC样本中发现c-Myc基因过表达而无扩增。在大多数SCLC患者中，c-Myc基因过表达被发现是LC发病的延迟事件[24]。来自转移性肿瘤的细胞系c-Myc扩增的发生率较高，这一发现可能解释了c-Myc扩增与不良临床预后之间的关系[26]。

占主导地位的RAS原癌基因在促进细胞增殖的信号转导中起着极其重要的作用。RAS癌基因家族包括HRAS、KRAS 2和NRAS基因，是信号转导的SOS-Ras-Raf-MAPK有丝分裂级联的一部分[2]。在恶性细胞中，RAS基因的点突变可使RAS蛋白固有的GTPase活性缺失，使其持续处于受激状态，并在细胞核内发出能够刺激细胞增殖的信号[27]。

Ras突变在SCLC病例中很少或不存在，但在15-20%的NSCLC病例中可以发现它们。大约50%的AC出现RAS突变[28]，通常影响KRAS密码子12(85%)，很少影响HRAS密码子13或N RAS密码子61[25]。大多数(高达70%)的突变是由香烟烟雾中含有的二苯并芘二乙基醚(BPDE)、亚硝胺和其他dna损伤剂引起的G→T转化。这被认为是导致预后不良的NSCLC患者吸烟史与RAS突变发生频率相关的原因[29]。

LC中另一个不受调控的途径是ALK激酶(间变性淋巴瘤激酶融合蛋白)，其中在7%的NSCLC病例中观察到EML4基因(棘皮微管相关蛋白样4)与ALK基因之间的融合，这导致ALK蛋白激酶结构域的激活。这一发现通常在从不吸烟的患者中发现，可能在RAS的激活中起作用[3,21]。

TTF1通路(甲状腺转录因子1)是外周气道发育所必需的重要转录因子，当被RNA干扰(RNAi)抑制时，可抑制肿瘤生长和凋亡[3,21]。

对抗生长信号不敏感:肿瘤抑制基因异常

肿瘤抑制基因在细胞抗增殖功能中起着至关重要的作用，也参与细胞对DNA损伤的反应和随后的补救程序。在LC的发病和进展过程中，肿瘤抑制基因的频繁丢失已经被记录下来，在许多上皮性癌症中也是如此。肿瘤抑制基因的失活可归因于遗传或表观遗传机制，如染色体上一个等位基因的丢失，即LOH，第二个等位基因的失活是由基因突变或启动子超甲基化引起的。LC中最常受LOH影响的染色体区域为1p、3p、4p、4q、5q、8p、9p (p16 TSG位点)、9q、10p、10q、13q (rb -位点)、15q、17p (p53位点)、18q、19p、Xp和Xq3。染色体3p等位基因丢失是LC发病中最常见、最早期的遗传事件之一，在96%的癌症病例和78%的肿瘤前支气管上皮病变中均有发现[30]。在以往的研究中，已经在许多细胞系和肿瘤样本中观察到高的比率LOH和频率增加纯合子缺失。这一观察结果表明，很少有潜在的肿瘤抑制基因位于该染色体区域[25]。此外，3p等位基因丢失的频率和程度与组织病理学癌前/浸润前病变的严重程度相关。许多其他候选肿瘤抑制基因位于染色体3p上，其等位基因的丢失可能是LC发病过程中最早获得性遗传异常[9,31]。

FHIT基因位于染色体3p14.2上，编码一种名为p FHIT的蛋白质，已被证明是大多数人类癌症的肿瘤抑制基因。失去FHIT会导致DNA复制缺陷，并导致进一步的DNA断裂。FHIT是专门针对和调节死亡受体(博士)基因。临床前研究表明，FHIT野生型感染LC细胞可诱导凋亡[32]。

免疫组织化学分析显示，49%的NSCLC样本中pFHIT蛋白表达降低，而100%的SCLC病例中存在纯合缺失[33]。pFHIT在大量早期非小细胞肺癌病例和一些慢性吸烟者的肿瘤前病变中表达显著降低。吸烟与pFHIT表达之间的关系提示了该基因的作用及其与吸烟致癌的关联[18]。研究表明，FHIT野生型恢复抑制LC生长在体外裸鼠(胸腺)的致瘤性在活的有机体内[25]。

RARβ基因(维甲酸β受体)位于染色体3p24，是一个候选肿瘤抑制基因。据报道，在LC细胞系和原发性肺肿瘤中，RARβ低表达或缺乏表达的频率很高[25]。上述发现似乎源于RARβ基因启动子异常甲基化，并在40%的原发性SCLC病例中观察到。在另一项研究中，发现RARβ基因在72%的SCLC病例中甲基化，并导致其表达缺失。RARβ基因调控上皮细胞生长、肿瘤抑制和肿瘤发生[34]。

肿瘤抑制基因TP53 (p53)位于17号染色体(17p13.1)的短臂上，编码一种核蛋白，该核蛋白作为dna结合的转录因子，激活基因表达，并与G1期细胞周期阻滞或基因毒性应激下的细胞死亡有关。它的作用是保护基因组的完整性，作为《卫报》的在DNA损伤、缺氧和致癌基因激活引起的细胞应激过程中，基因组的变化。它还通过抑制进入有丝分裂所需的CDC2细胞周期蛋白依赖性激酶，阻止DNA受损的细胞进入细胞周期的G2期。p53有效抑制细胞增殖或诱导细胞凋亡的能力可被HDM2蛋白(MDM2蛋白的人类同源物)抑制。HDM2蛋白阻断p53靶基因的调控，并通过蛋白酶体增强其裂解作用[35]。另一方面，p53通过直接连接和激活HDM2启动子来上调HDM2的表达，从而下调自身的表达。这种自我调节回路使p53在正常细胞中保持在几乎低水平或检测不到的水平[2]。TP53基因比人类基因组中的任何其他基因更频繁地发生突变，是人类基因组中最重要的事件之一信用证。其突变与暴露于致癌物，尤其是香烟烟雾有直接关系[3,21]。

无义突变，主要是集中在基因中间密码子157、245、248和273处的G→T转位，能够使该蛋白作为抑制蛋白的活性丧失，延长p53突变蛋白的半衰期，这很容易被免疫组织化学检测到。对LC患者的p53基因突变进行了广泛的研究，发现75%的SCLC病例和50%的NSCLC病例中p53失活[18,33]。在90%的SCLC病例中观察到失活突变，其中大多数是DNA结合域的非义突变，少数是纯合缺失[12]。在40-70%的SCLC病例中记录到p53蛋白的异常表达[33]，而其突变与吸烟有关，特别是GC àΤΑ转化是由烟草中的致癌物苯并(a)芘引起的[10]。

密码子157的突变在LC病例中是独特的，而密码子248和273的突变，特别是“热点”突变，也存在于其他癌症中，如结肠癌、肝癌和前列腺癌。非吸烟的LC表现出完全不同的p53突变随机分组[24]。肿瘤抑制基因Rb位于染色体13q14上，其产物核磷酸化蛋白首次在儿童视网膜母细胞瘤中被发现。Rb蛋白与p53在细胞周期调控、转录水平、细胞分化与增殖平衡等方面发挥协同作用。Rb蛋白磷酸化状态及其与转录因子E2F的相互作用在G0/ g1过渡的调控中起关键作用[36]。

LC病例Rb基因异常包括反义突变、致病性剪接变异和染色体缺失。超过90%的SCLC病例和15-30%的NSCLC病例Rb蛋白异常或不表达[24]。

虽然Rb蛋白在LC发病中起重要作用，但其状态在NSCLC患者中无预后意义[18]。磷酸酶和紧张素同源基因(PTEN)位于染色体10q23上，编码一种脂质磷酸酶，该酶能使PIP3去磷酸化并具有肿瘤抑制活性在体外和在活的有机体内。在一些LC细胞系和肿瘤样本中发现了该基因的突变或缺失[25]。

转化生长因子-β (TGF-β)是一种多功能蛋白，通过与大量细胞受体结合抑制大多数上皮细胞的增殖。它包括一个参与细胞周期调节的抑制检查点，促使细胞在细胞周期的g1期停止增殖。免疫细胞化学方法发现NSCLC样本中TGF-β表达水平降低[24]。

恶性脑肿瘤中缺失1基因(DMBT1)是一个候选肿瘤抑制基因，位于染色体10q25-26上，在LC中经常下调，偶尔也会出现同质缺失[25]。

P16INK4(或CDKNA2)是一种肿瘤抑制基因，位于染色体9p21上，可编码两种蛋白，α-转录可翻译成p16 (P16INK4)， β-转录可翻译成p14arf蛋白。p14ARF或p53是LC中常见的遗传改变，它们的缺失导致了c-Myc的积累，从而促进了细胞的增殖和转化。p14ARF蛋白似乎在致癌信号和p53之间架起了桥梁，因此p14ARF介导的激活对于导致细胞凋亡至关重要[24,35]。

p16INK4基因在NSCLC病例中的表达常因启动子甲基化异常而改变，在25%的病例中，纯合缺失或点突变在10-40%的病例中[25]。

人们已经发现，p16/Rb和p53这两种通路的失调，对老年痴呆症至关重要
增强非小细胞肺癌细胞系的增殖。在LC中，p16与Rb呈反向关系，SCLC患者中Rb基因突变，p16基因完整，而NSCLC患者中p16基因表达中断，Rb基因通常完整[24]。此外，在SCLC病例中，介导细胞周期从G1期过渡到S期的p16INK4A-Cyclin D1-CDK4-Rb通路中最常见的异常与Rb基因有关。Rb基因突变的类型包括缺失、反义突变和剪接异常[37]。在90%以上的SCLC病例中发现该基因完全缺失或突变形式[38]。

p19ARF结合MDM2-p53并阻止p53的切割。p19ARF缺失在具有神经内分泌特征的肺肿瘤中更为常见[25,35]。

在许多人类恶性肿瘤中已经观察到RASSF1A基因甲基化相关失活[13]。该基因编码一种类似于RAS效应蛋白的蛋白质，在90%以上的SCLC病例中处于激活状态[14]。RASSF1A还参与细胞周期通路、凋亡和微管稳定[39]。

在100%的SCLC病例中发现FUS1蛋白表达缺失[40]。野生型基因诱导G1期阻滞和细胞凋亡[12]。

逃避凋亡

细胞凋亡或程序性细胞死亡是一种基因控制的过程，对胚胎发生过程中组织的重塑和细胞功能过程中维持细胞数量的稳态平衡至关重要。在许多人类癌症中，细胞死亡途径的失调参与了肿瘤的发生、发展和对治疗的抵抗，是癌症的主要特征之一[2,41]。

调控细胞凋亡过程的主要基因有肿瘤抑制基因p53和Bcl-2基因家族。Bcl-2家族成员是凋亡过程的主要调节因子，而半胱天冬酶是主要的效应因子[42,43]。Bcl-2家族包括抗(Bcl-2、bcl-X、mcl-X)和促凋亡蛋白(bax、bak、bad)，它们调节细胞死亡和凋亡、坏死、自噬等机制[44]，而其表达的改变导致恶性肿瘤的发病和进展[45]。BAX蛋白与Bcl- 2相关，促进细胞凋亡，是p53的下游转录靶点。Bcl-2蛋白与BAX异源二聚体并抑制细胞凋亡。肿瘤细胞经常逃避凋亡，这是当肿瘤细胞暴露于细胞病变和DNA病变时的正常生理反应。抗凋亡Bcl-2蛋白在许多恶性肿瘤中通常过表达，其表达通常与药物敏感性有关[46,47]。

免疫组织化学检测的Bcl-2过表达在75-95%的SCLC病例、25-30%的鳞状细胞癌病例和10%的AC病例中被发现[48,49]。在SCLC病例中，Bcl-2过表达的频率明显更高，这是出乎意料的，因为这些肿瘤对诱导凋亡反应的化疗药物更敏感。有趣的是，BAX和Bcl-2蛋白表达与神经内分泌癌呈负相关，而在大多数SCLC病例中发现Bcl-2高表达和BAX低表达，这在识别p53表达方面存在不足[9]。

LC中Bcl-2蛋白表达对总生存率的重要性尚不明确，但已发现Bcl-2表达与非小细胞肺癌患者更好的预后相关，这可能与较低水平的肿瘤血管化有关[18,50]。

核因子NF-kB被炎症细胞因子(TNF-α， IL-1β， IFN-γ)和细菌产物(LPS)激活，是炎症反应的重要效应因子，并参与逃避程序性细胞死亡。如前所述，它被化学致癌物激活与上皮细胞和巨噬细胞有关，而抑制它可使化学致癌物减少58%[51]。

由于端粒酶的激活，无限的复制潜力

端粒是位于每条染色体末端的特定染色质结构，用作保护帽，在维持染色体完整性方面发挥作用，能够可逆地抑制邻近基因的转录，防止染色体“端到端”融合或分裂[52]。

由于传统的DNA聚合酶无法复制5΄-terminal DNA，在细胞分裂过程中，正常人类体细胞的端粒会缩短，这种现象被称为“末端复制问题”。这种缩短并不会导致基本基因的丢失，因为每条染色体都被端粒覆盖。人类端粒由高度重复序列(TTAGGG)组成[53]，据估计，每个细胞分裂周期损失50-100 bp[54]。还观察到，人类细胞有可能经历大约50-70次分裂。超过这个限度后，细胞生长中断并进入衰老阶段。端粒的维持需要蛋白质、端粒DNA和其他细胞因子之间复杂的相互作用。端粒完整性对染色体稳定性也至关重要，端粒缩短促进癌细胞的进展，导致“端到端”染色体融合和非整倍体的发展。应用遗传或药物方法抑制长生癌细胞的端粒酶，导致端粒缩短，最终阻止细胞增殖[55]。

端粒酶是一种核糖核蛋白酶复合物，它以一种天然RNA分子为模板，延长和维持真核生物染色体的端粒，从而延长细胞分裂的次数[56]。换句话说，它是一种依赖rna的DNA聚合酶，可以通过在能够分裂的细胞中合成端粒复制来弥补这些DNA序列的损失。端粒酶逆转录酶(hTERT)是端粒酶RNA组分(TERC)的催化亚基，是端粒酶复合物中最重要的单位[57]。

端粒酶活性在成人大多数正常细胞中不存在，但在肿瘤生长过程中会增加[58]。在分化的细胞中，端粒酶的活性是沉默的。细胞获得不朽表型是通过端粒酶的再激活来补偿端粒重复的缺失[59]，从而导致细胞持续分裂。鉴于90%以上的人类肿瘤细胞表现出端粒酶活性的增加，人们普遍认为这是癌症的主要特征之一，并且与癌症中的分子异常有关。端粒酶在恶性肿瘤中的表达决定了这些细胞无限增殖的能力，从而决定了这些细胞的长生不老。高端粒酶活性检测几乎100%的SCLC病例和80%的NSCLC样本使用PCR技术。此外，研究发现原发性NSCLC患者端粒酶活性高与细胞增殖率升高和病理分期进展相关[60]。研究还发现，超过98%的SCLC病例端粒酶活性上调[57,61]。

最近，端粒缩短被发现是支气管上皮癌变的早期分子异常，在大多数侵袭前病变中观察到端粒酶表达和p53/Rb失活[62]。

基于端粒酶活性与恶性肿瘤生长相关的事实，端粒酶活性可以作为LC检测的一个指标，也可以作为新的治疗方法的一个重要靶点[25]。

肿瘤血管生成

新血管的形成，即新生血管的形成，对于直径超过3000毫米的肿瘤的发展是必要的，并且对转移能力至关重要。不同的诱导剂和抑制剂调节内皮细胞的增殖和迁移，并参与血管生成过程。已发现的刺激血管生成的生长因子有血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(b FGF)、血小板衍生内皮细胞因子(PDEGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)[9,25]。

VEGF是一个由VEGF- a、B、C、D、F因子和VEGFR 1-3受体组成的因子家族。VEGF信号通路导致内皮细胞增殖、迁移和侵袭增加，介导肿瘤血管生成。自分泌VEGF/VEGFR信号通路调节细胞增殖和转移发生[63]。

在SCLC患者中发现了高水平的VEGF，并与肿瘤分期、进展、化疗耐药和预后不良有关。SCLC细胞表达VEGFR-1和vegfr -2，参与肿瘤生长和浸润[64]。

血管生成因子的产物影响LC患者的临床预后，即VEGF血浆水平与NSCLC病例的血管化程度有关，而VEGF表达与NSCLC患者总生存率和无病生存率降低有关[65]。

碱性成纤维细胞生长因子(bFGF或FGF-2)在SCLC病例中显示出生物学作用[64]。SCLC患者血清中bFGF水平升高与预后不良和血管生成活跃相关[66]。此外，bFGF促进SCLC细胞的发育并导致对化疗药物的耐药[67,68]。免疫化学研究表明，bFGF是LC患者的预后标志物，因为bFGF阳性患者的5年生存率明显较低，而其侵袭性临床行为与PDGF上调有关[25]。

组织浸润和转移

导致原发性LC细胞浸润邻近组织并扩散到远处区域和器官的分子机制尚不清楚[9]。这一过程包括基底膜的降解、环境层、血液或淋巴管的浸润、无附着的发育能力、血管生成、细胞增殖和迁移[2]。少数不同的基因及其蛋白产物已被确定为重要的组织浸润过程和肿瘤细胞的转移能力。E-钙粘蛋白是一种主要由上皮细胞表达的细胞粘附分子。在大多数上皮癌的发病过程中，其功能因其基因或β-Catenin基因的突变失活以及转录抑制或增强的蛋白质裂解而丧失。这一过程导致e - cadherin介导的“细胞间”粘附减少，并使恶性肿瘤细胞浸润组织并进入血液或淋巴管[69]。因此，E-Cadherin基因被称为“浸润抑制基因”[70]，研究还发现，LC病例中E-Cadherin的缺失与转移能力增加有关[71]。

基底膜和细胞外基质可以被蛋白酶降解，这一过程对局部浸润和血管或淋巴转移至关重要。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是蛋白酶的主要家族之一，尤其是钙依赖性含锌内肽酶，促进肿瘤的浸润、转移和血管生成。相比之下，基质金属蛋白酶(TIMPS)抑制剂在临床前模型中被发现可以抑制肿瘤的生长和扩散。因此，尚不清楚为什么所有LC病例都不表达MMPs，而关于MMPs在LC中表达的预测意义，人们发现了相互矛盾的选择[72]。

发现坍缩是反应的中介蛋白质-1 (CRMP-1)是一种可以介导坍缩效应的蛋白，在更具侵袭性和转移性的LC样品中表达减少[73]。这种下调可以增强细胞迁移能力，这对转移过程很重要。这些crmp -蛋白和其他坍缩蛋白/信号蛋白家族的成员可以调节细胞的运动[74]。

层粘连蛋白和整合蛋白是参与通过基底膜浸润邻近组织的蛋白质，并负责LC的广泛传播。肺肿瘤组织中层粘连蛋白α-链(α3和α5)的表达降低可导致基底膜的断裂，这是癌细胞浸润所必需的[75]。

在许多人类肿瘤和LC的转移细胞中都发现了整合素表达的改变[2,76]。近年来研究发现，编码层粘连蛋白β3链的lam3基因仅在NSCLC细胞中表达，而在SCLC细胞中不表达。在同一研究中，层粘连蛋白- 5的特异性结合受体α6β4整合素仅在NSCLC细胞中表达，而在SCLC细胞中不表达。这一观察结果表明，层粘连蛋白-5可能在非小细胞肺癌的发展中起着关键作用[77]。

酪氨酸激酶受体(rtk) - SCLC中的生长因子

c-Kit受体是PDGF/c-Kit RTKs家族的成员。在配体结合后，即干细胞因子(SCF)，细胞的生长和分化始于JAK/STAT、PI3K和MAP-kinase通路的激活[62]，从而参与SCLC的发病机制[78]。在79-88%的SCLC细胞系中发现c-Kit表达，而在57-76%的SCLC细胞系中发现c-Kit和干细胞因子(SCF)同时表达[10]。c-Met RTK被其配体肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)激活，并激活阳离子分子，如grb2(生长因子受体结合蛋白2)，PI3K的p85亚基，STAT3和Gab1 (grb2相关结合物-1)。在LC细胞中发现c-Met过表达和扩增，而较高水平的HGF与不良预后相关[10,62]。HGF/c-Met通路促进SCLC中更具侵袭性的肿瘤类型，c-Met/HGF通路的调节导致细胞迁移和迁移的变化[79,80]。

IGF-1受体(Insulin-like growth factor-1 receptor，胰岛素样生长因子-1受体)是RTKs超家族的成员，被IGF-1和igf -2配体激活，诱导丝裂原信号转导，并与抗凋亡和转化活性相关。IGF-1R受体及其配体在SCLC细胞系中高水平表达，而超过95%的SCLC病例发现igf -1蛋白水平升高[10,62]。此外，在SCLC病例中，IGF-1R受体激活PI3K-AKT信号通路，参与疾病的发展和化疗耐药[62]。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是RTKs家族的一员，包含4种不同的亚型(FGFR1-4)。在与成纤维细胞生长因子(FGFs)结合后，该受体与多种信号蛋白相互作用，激活Ras/Raf/MEK/Erk 1,2和PI3K-AKT信号通路[81]。

LC的表观遗传改变

表观遗传改变是指在不改变DNA序列的情况下调节基因表达的分子机制，包括组蛋白修饰和DNA甲基化，这是主要的表观遗传机制。DNA甲基化对正常发育和基因调控至关重要。在癌症的发病机制中可能起关键作用的3种形式的异常甲基化，即肿瘤抑制基因的高甲基化、低甲基化和甲基化可以调节一些微rna (mi- rna)的表达。在LC患者中，由于引物的甲基化，发现许多基因不表达。甲基化是LC发病的早期事件，在不典型增生患者的痰液中检测到甲基化可视为该疾病出现的高危指标。此外，DNA甲基化检测可能是NSCLC 1期早期复发的预后因素[82]。

另一种分子机制是mi-RNA，这是一种小的非编码RNA分子，它含有大约22个核苷酸，通过碱基之间的相互作用参与特定mi-RNA靶点的活性，从而调节基因表达。许多mi- rna根据组织类型有特定的表达。在许多癌症中，包括LC，它们的表达通常是不正常的，而当它们被癌细胞释放到血液循环中时，它们可以发挥生物标志物的作用。有趣的是，一些mi-RNA可能具有致癌基因或肿瘤抑制基因的功能[83]。

NOTCH在LC中的作用

它是一个高度保守的发育途径，在组织形成、细胞分化和形态发生中起着重要作用。有迹象表明，它在几种恶性肿瘤中起重要作用，并可根据细胞类型作为癌基因或肿瘤抑制基因发挥作用。Notch通路对皮肤、胰腺等组织以及中枢神经、血管、造血、肌肉等系统的细胞功能起着至关重要的作用。在大多数组织中，通过引起第二次分化或维持细胞处于非未分化状态来抑制初始细胞分化。它被描述为对抗分化的守护者[84]。

Notch家族是具有膜受体和转录因子双重功能的跨膜蛋白。在哺乳动物中，Notch家族有4个受体和5个受体配体，Delta 1、3、4和Jagged 1和2。当配体与其受体结合时，该途径被激活，TACE金属蛋白酶(肿瘤坏死因子a转换酶)和γ-分泌酶复合物通过蛋白水解降解受体。由γ-分泌酶活性产生的受体部分将Notch的胞内部分(NICD)释放到细胞质中，然后从细胞质转移到细胞核，激活靶基因的转录。该信号通路的主要靶基因为he和Herp两个转录因子家族，其他靶基因为Cyclin D1、p21、NF-kB、preTa、GATA3、NRAPP、c-Myc和Deltex1[85]。

表1。LC的信号通路及主要基因类型

细胞信号通路	腺癌 涉及基因(%)	鳞状上皮细胞癌 涉及基因(%)	小细胞癌 涉及基因(%)
TP53	50 P53, MDM2	80 TP53	80 - 90 TP53
RAS /皇家空军	25 Kras, nf1，勇敢，nras	22 Nf1, kras, hras, nras, rasa1, braf
PI3K / AKT	10 - 12 Pik3ca pten akt1	59 Pik3ca, pten, akt1-3, tsc1-2	10 PTEN
MYC	30. MYC		30 Myc, mycn, mycl
RTK	50 Egfr, alk, ret, erbb2, ros, met	27 Egfr, fgfr1-3, erb2 /3, ddr2	6 FGFR1
RB1 / CDKNA2	15 - 20 CDKNA2	79 CDKNA2, RB1	One hundred. RB1, CCNE1
表观遗传调控	22 Smarca4, arid1a, setd2	20. MLL2	19 Ep300，嗯，crebbp
对氧化应激的反应	10 扣留1	Keap1, cul3, nrf2
发展的途径	20 NKX2.1 / TTF1	44 Sox2, notch1/2, ascl4, foxp1, tp63	20. EPHA7, SLIT2

表2。LC的主要体细胞遗传改变

基因	信号通路	像差	腺癌(%)	鳞状上皮细胞癌 (%)	小细胞癌 (%)
表皮生长因子受体	RΤΚ	变异放大	20 - 30 > 20	罕见的 7
ROS	RTK	突变	1.5
见过	RTK	突变、扩增后 用EGFR抑制剂治疗	5 20.
ERBB2	RTK	突变,放大	2 - 4 5 - 10
ERBB3	RTK	突变		2
碱性	RTK	与EML4的融合等。	3-13
受潮湿腐烂	RTK	KIF5B易位等。	1 - 2
FGFR1	RTK	放大	1 - 3	22	6
IGF1R	RTK	超表达			95
LKB1	LKB1 / AM PK	突变	15 - 30	2
CDKNA2 / p16INK4	RB1 / CDK	删除，沉默，突变	> 20	72
RB1	RB1 / CDK	突变	罕见的	7	One hundred.
CCNE1	RB1 / CDK	拷贝增益	12

表3。LC的主要体细胞遗传改变(续)

基因	通路	像差	腺癌 (%)	鳞状上皮细胞癌 (%)	小细胞癌 (%)
喀斯特	拉	突变	30.	5
NF1	拉	突变	8 - 10	11
极品	拉	突变		3.
国家管制当局方面	拉	突变	＜1	＜1
RASA1	拉	突变		4
BRAF	英国皇家空军	突变	6	4
PIK3CA	PI3K	突变	罕见的	16
PTEN	PI3K	删除	罕见的	8
AKT1 2 3	PI3K		罕见的	16(ΑΚΤ3) 20所有基因
TSC1 2	PI3K			6
TP53	TP53	突变，基因拷贝数丢失	50 20.	80	70
MDM2	TP53	放大	20.
MYC	转录调节因子	放大	31	罕见的	16
MYCN	转录调节因子	放大
MYCL	转录调节因子	放大
SOX2	发展 通路	放大,过度		21
TP63	发展的途径	放大, 超表达		16
NOTCH1	发展的途径	突变		8
NOTCH2	发展的途径	突变		5

Notch通路控制着不同组织中细胞分化的几个阶段，并可能参与不同类型肿瘤的发展。几项调查表明，它与肺癌、卵巢癌、乳腺癌和白血病有关。它还与ras信号通路密切相关，其激活可能是ras通路介导的肿瘤发生的结果。一旦Notch通路被ras通路激活，它可以反向触发ras-raf-mek- mapk通路，该通路是ras信号通路的一部分[86]。

Notch信号通路对正常胚胎发育也起着至关重要的作用。鉴于肿瘤发生和器官发生具有相同的机制，人们推测与人类发育和生长相关的细胞信号通路如Notch、Wnt和Hedgehog在癌细胞的发育和增殖中发挥作用。高侵袭性癌细胞具有胚胎干细胞的许多特征，并利用Notch信号通路存活[87]。

Notch通路的功能障碍与许多类型的癌症有关，并且已被证明可能具有致癌或肿瘤抑制作用，这取决于表达的组织或器官的位置。途径本身的激活在不同的细胞类型中导致两种不利影响的方式仍然未知。对这种矛盾行为的一种可能解释是，Notch通路激活/灭活特定基因取决于细胞类型或信号通路，这些信号通路决定了Notch通路对细胞的最终影响。综上所述，该通路在维持细胞增殖、存活、凋亡和分化的平衡中发挥关键作用，影响许多器官的发育和功能。该通路的功能障碍也会阻止分化并导致恶性转化[85,86]。

关于该信号通路在LC中的作用，其功能可以遵循两种模式，一种与相邻细胞的通讯及其不同的进化有关，另一种与Notch受体的自主活动有关。在非小细胞肺癌细胞中，已有研究表明Notch 3促进肿瘤生长[88]。

另一项研究表明，Notch 1在NSCLC病例中表达不足，AC细胞中自我活性Notch 1的表达导致细胞死亡。有趣的是，缺氧条件下的Notch1过度暴露，这对LC患者的细胞存活很重要，仍然表明氧气浓度决定了Notch1在LC中的生物活性。在AC A549和SPC-1细胞系中Notch 1和3的表达也有类似的观察结果。Notch胞内结构域(NICD)的过表达会抑制AC A549细胞的生长在体外通过诱导细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤生长[89-91]。这些观察结果表明Notch通路可能在交流细胞中具有肿瘤抑制活性。相比之下，在SCLC细胞中，Notch1和2表达不足，而其过表达抑制癌细胞的发展。

LC的信号通路

PI3-K / AKT / mTOR通路

磷酸肌肽-3激酶(PI3Ks)是一类脂质蛋白激酶，可调节细胞增殖、存活、移动、粘附和分化等细胞功能。当pi3k被rtk激活时，g蛋白偶联受体将多种生长因子和细胞因子的信号转化为细胞内信号，形成磷脂，激活阳离子效应通路，包括AKT(蛋白激酶B)，一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[10]。

PI3-K/AKT通路的主要阳离子效应物之一是mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)，它磷酸化并激活核糖体蛋白s6 -激酶(S6K1)和真核翻译起始因子4e结合蛋白1 (4ebp1 -真核翻译起始因子4e结合蛋白)，调节蛋白质合成[92]。PTEN是一种肿瘤抑制基因，是上述信号通路的主要负调控因子，可拮抗PI3K[93]。

PI3-K/AKT/mTOR通路在SCLC细胞中被破坏，因为肿瘤细胞表现出PI3K和PTEN的活跃突变[94]。AKT在70%的SCLC病例中被磷酸化[62]，而与肺泡上皮II型细胞相比，mTOR和S6K1以及磷酸化的4EBP1的蛋白表达水平在SCLC细胞中升高。这种改变导致SCLC患者的肿瘤生长、生存和化疗耐药[95]。

发展的途径

当干细胞异常激活时，Hedgehog、Notch和Wnt等调节其自我更新的发育通路可导致肿瘤增殖，这是肿瘤发生的早期事件[96]。

NSLC表现出特有的神经内分泌表型，表达神经元和内分泌标志物，如synaptophysin、chromogranin和CD-56[91]。神经内分泌细胞是肺发育过程中气道上皮中最早可识别的分化细胞[88]。

神经内分泌细胞从下层内胚层分化受Notch通路调控，这些细胞的异常可导致细胞间隔延长。有证据表明，SCLC是呼吸道最未分化的上皮性肿瘤，其特征与肺早期形成的特征相似[97]。SCLC的发展依赖于Notch的异常和Hedgehog通路的激活。靶向这些通路可以消除SCLC克隆细胞，并获得更持久的治疗效果[98]。

Sonic Hedgehog通路在早期肺发育和上皮-间充质相互作用中起重要作用[99,100]。已经描述了人体器官中三种已知的配体，Sonic Hedgehog (SHh)， Indian Hedgehog (IHh)和Desert Hedgehog (DHh)。信号转导级联始于Hh在一种由12个片段组成的跨膜蛋白- - -1受体(Ptch-1)中的结合。在Hh配体缺失的情况下，Ptch-1抑制7种跨膜蛋白Smoothened (Smo)，导致该通路失活。然而，Hh与Ptch-1的连接导致Smo的释放受到抑制，然后一个蛋白复合物被激活，导致Hh靶点在细胞核中下游转录，包括gli -1和Ptch-1。激活的Hedgehog通路导致气道损伤后再生过程中上皮细胞群的扩展[100]。上皮内细胞群中Hedgehog通路的激活直接主导气道神经内分泌细胞的发育[101]。在SCLC病例中，已经观察到Hedgehog通路的配体依赖性激活，而邻近细胞表达SHh[96,98,100]。

Notch通路调节各种框架细胞的生长和分化[10,102]。最重要的功能是维持组织内未分化的多能细胞[103]，在气道上皮发育的调控中起关键作用，尤其参与神经内分泌或非神经内分泌细胞的分化[88]。

Notch受体的过表达导致细胞周期阻滞，抑制SCLC的发展。因此，激活Notch通路可能是治疗SCLC患者的有效策略[91]。

Wnt通路包括蛋白，这是一个具有多种表达类型的分泌分子家族，具有细胞增殖、分化、存活、凋亡和细胞移动等一系列功能[104]。三种Wnt信号通路已被确定。第一种是正常信号，通过结合Fz (Frizzled)配体和ldl -蛋白相关受体(LRP)激活，导致胞浆稳定和β-Catenin的核易位，用于靶基因表达(Wnt/β-Catenin通路)[105]。第二种途径涉及钙/钙调素依赖性蛋白激酶II和蛋白激酶C的激活，这是一种非典型途径。第三种途径被称为非规范平面细胞极性途径，它通过RhoaA和Jun激酶(JNK)等小gtp酶起作用，参与细胞骨架和细胞极性的重排[106]。

在肺形态形成过程中，需要一个特殊的Wnt信号来维持正常的上皮-间充质相互作用。当Wnt通路被解除管制时，毒性效应就会出现。在成人肺中，Wnt信号的所有成分都以可检测的水平存在。支气管-肺泡干细胞共表达Clara，上皮细胞的蛋白标记物被Wnt信号维持和激活[107]。当支气管细胞暴露于香烟烟雾中时，Wnt通路被激活，导致细胞增殖和肿瘤生长[108]。在NSCLC样本中，Wnt分子通过上调Wnt蛋白(如Wnt 1和2)和降低Wnt调节剂(如WIF1 (Wnt抑制因子1))的表达而有所不同[107]。

细胞内分子伴侣热休克蛋白(HSP-90)

热休克蛋白是一个高度同源的伴侣蛋白家族，参与蛋白质成熟、蛋白质沿膜转位、内质网蛋白质质量控制和正常蛋白质迁移[109]。热休克蛋白90是一种表达的细胞蛋白，在肿瘤细胞中，在应激条件下，由于蛋白质突变和失调、氧化损伤、缺氧或低营养环境的存在，热休克蛋白90的表达量增加[110]。

这些蛋白还包括许多致癌成员，如AKT、MET、bcl-2、端粒酶、survivin和Apaf-1，因此可以促进细胞存活、生长和转移，从而能够实现持续的蛋白质翻译和细胞增殖[111]。因此，抑制Hsp-90可能会影响这些恶性肿瘤和转化细胞中对应伴侣蛋白的功能，导致癌基因和多种信号通路的破坏[110]。在SCLC病例中，观察到抗凋亡蛋白的过度表达和凋亡前分子的减少，导致细胞凋亡的失调。Hsp-90是SCLC病例中主要的细胞凋亡抑制剂，与其他细胞系统不同[111]。临床前研究表明，在SCLC细胞中抑制Hsp-90可释放Apaf-1，导致Apaf-1和caspase-9凋亡复合物的形成。该复合体仅在被线粒体释放的Cyt C激活后才会引起明显的凋亡，并通过抑制Hsp-90同时使AKT失活而激活。当AKT被下调时，BAD被去磷酸化。然后BAD与选择性抗凋亡Bcl-2家族成员异源二聚或激活凋亡前Bax和Bak蛋白，导致线粒体去极化[96111]。很明显，Hsp-90作为Apaf-1的负调节因子，通过控制PI3K-AKT的存活通路，调控SCLC病例的凋亡[111]。

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