意大利那不勒斯费德里科二世大学皮肤科临床医学部
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意大利那不勒斯费德里科二世大学公共卫生系
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DOI: 10.15761 / JTS.1000317
雷帕霉素的机制靶点(mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与广泛的生物过程，包括细胞代谢、生长、增殖和存活。它是在20世纪90年代初作为抗真菌药物雷帕霉素[1]的靶点被发现的。
mTOR对许多环境信号都有反应，最近发现它在脂肪生成和糖异生[1]中也有作用。
MTOR激酶作用于两个功能不同的复合物，MTOR复合物1 (mTORC1)和two (mTORC2)，其活性和底物特异性受复杂辅助因子[2]的调节。
mTORC1蛋白复合体由丝氨酸/苏氨酸激酶mTOR和mTOR调控相关蛋白(Raptor)等多种成分组成。三种被高度研究的mTOR上游调节剂是磷脂酰肌醇3激酶(pi3k)，蛋白激酶B (Akt)。PI3K和肿瘤坏死因子(TNFa)调节Akt。PI3K、Akt和TNFa的表达增加也会放大mTORC1的活性(图1)[3,4]。
图1所示。PI3K/AKT1/MTOR信号的示意图。(改编自《选择抑制点:PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂的比较综述》，Rodrigo Dienstmann, Jordi Rodon, Violeta Serra和Josep Tabernero)
过去20年的大量研究已经证实mTOR参与了一些疾病的进展，如癌症、糖尿病和许多炎症性皮肤病。
在这篇综述中，我们报道了mTOR在一些无效炎症性皮肤病中的作用的最新进展。我们还讨论了靶向治疗mTOR在临床实践中的现状和未来展望。
米托;皮肤炎性疾病
在这篇综述中，我们搜索了以下数据库中关于mTOR在皮肤病中的发表数据:PubMed, Embase, Cochrane Library, Scopus。本文介绍了mTOR在银屑病、特应性皮炎、寻常型天疱疮、痤疮、化脓性汗腺炎中的作用。
这篇文章是基于以前进行的研究。
已有研究表明，mTOR通路参与了一些皮肤疾病的发病机制，如上皮性肿瘤、黑色素瘤、蕈样肉芽肿、硬化症结节、银屑病、痤疮、伤口愈合和最近的化脓性汗腺炎[5]。在免疫系统方面，mTOR表现出重要的调节作用。事实上，雷帕霉素抑制mTOR抑制T淋巴细胞对IL-2的反应能力，从而抑制T淋巴细胞在抗原刺激下增殖。因此，mTOR减少T调节性淋巴细胞，并可能影响树突状细胞的功能。此外，据Delgoffe等人研究，mTOR可能抑制T调节淋巴细胞的转录因子FOXP3(叉头盒P3)的表达，调节Th1、Th17和Th2[6]中T辅助性细胞的分化。此外，蛋白激酶B (Akt)能够激活T辅助性淋巴细胞，并限制调节性T细胞的分化，在自身抗原和外部环境抗原[7]的免疫耐受中发挥关键作用。关于致癌性，已有报道称mTOR通路与UVA和UVB暴露引起的皮肤黑色素瘤和其他皮肤癌[8]有关。特别是mTOR在黑色素瘤中起着关键作用。在最近的一项调查中，107个黑素瘤中的76个S6K1磷酸化水平有中度到重度的升高，而只有3/67个良性痣显示这种磷酸化[9]水平有中度升高。
这些证据支持mTOR通路在炎症性皮肤病中发挥重要作用的观点。
健康表皮的内稳态表现为角化细胞干细胞的不对称分裂，角化细胞离开基底层，发育为棘层、颗粒层和角膜层，其特征是角蛋白和其他标记物如渐开线蛋白、氯霉素、聚丝蛋白或转谷氨酰胺酶[10]的有序表达。角化细胞增殖和分化之间的平衡在某些皮肤病中是失调的，如牛皮癣[11]。银屑病是一种慢性皮肤炎症性疾病，涉及遗传、环境和免疫因素[12]的复杂相互作用。这是一种常见病(患病率估计高达总人口的3%)，临床表现为手掌大小、界限分明的红色鳞状斑块。表皮增生、炎症和血管新生常见于银屑病。皮肤活检显示不规则角质层伴角化不全，表皮增厚伴棘皮，无颗粒层。这是由角化细胞过度增殖引起的，这些细胞无法正常启动表皮分化程序[13]。
银屑病是一种免疫疾病，其特征是先天免疫系统和适应性免疫系统之间的密切相互作用。银屑病炎症的中心轴包括Th17/Th22细胞、核因子kb、干扰素g和白介素(IL)-23信号通路以及抗原呈递[14]。
mTOR在皮肤内稳态和形态发生中起着至关重要的作用，特别是在调节角质形成细胞分化和表皮分层[15]方面。严重斑块型银屑病患者的Punch活检显示基底层磷酸化mTOR (P-mTOR)水平升高，基底上层磷酸化mTOR下游靶点S6K1水平升高。这提示mTORC1在银屑病的发病机制中发挥作用[16,17]。此外，PI3-K/mTOR通路可能在银屑病[18]发病机制中Th1-Th2-Th17失衡中发挥作用。mTORC1调节下游靶点p70S6K和4E-BP1的激活，导致蛋白质合成和细胞生长[19]。事实上，牛皮癣的关键病理转归是角质形成细胞[20]的“不受控制的增殖”。Buerger等人发现，在健康条件下，当角质形成细胞从增殖过渡到末端分化时，mTOR信号被去激活。炎症细胞因子(IL-1β， IL-17A, TNF-α)诱导mTOR活性异常，导致增殖增强和分化减弱。相反，如果mTORC1信号被阻断，则可以恢复正常分化。在细胞分化模型中，雷帕霉素抑制mTORC1信号时，在蛋白水平上增加了分化标志物如总磷脂的表达。 Thus, inactivation of mTORC1 signaling is a prerequisite for the progression of differentiation. Furthermore, it was found a hyper-activation of different components of mTOR signaling in psoriatic skin with several localizations over the lesional skin epidermis but especially intense phosphorylation in the basal layer and increased activity in healthy skin. IL-1β, IL-17A and TNF-αstrongly activated the mTOR kinase, PRAS40 and the downstream targets of mTOR activity. The effect of psoriatic cytokines on mTORC1 prevents proper epidermal stratification. In summary, these results not only identify mTORC1 as an important signal integrator pivotal for the cells fate to either proliferate or differentiate, but emphasize the role of inflammation dependent mTOR activation as a psoriatic pathogenesis [11]. Mitra et al. have studied the potential therapeutic role of 1a; 25-dihydroxyvitamin D3-3-bromoacetate (BE), a Vit D analog, finding that BE is significantly more potent than an equivalent concentration of Vit-D in inhibiting growth and survival of human keratinocytes [21]. The antimitotic effect of BE is due to the inhibition of phosphorylation of serine/threonine protein kinase (AKT) and its downstream target, mTOR. In the reconstructed human epidermal model (RHE), BE reversed IL-22-induced psoriasiform changes more effectively than Vit-D. Moreover, the number of cells returning in the granular layer of the epidermis with BE treatment were more than that observed with Vit-D treatment, confirming regulation of AKT/mTOR pathway behind its antiproliferative effect. The mechanism for the antimitotic effect of Vit-D is quite complex and it may differ according to the anatomical site and kind of cells; particularly, in psoriatic keratinocytes it induces apoptosis [22,23]. This suggests that both BE and Vit-D may be potential therapeutic agents for psoriasis through inhibition of Akt/mTOR inhibition. These cell culture findings warrant further examination in animal and human tissue to assess the clinical significance [24,25].
特应性皮炎(AD)是一种常见的慢性炎症性皮肤病，以瘙痒性和湿疹性皮损为特征，通常与个人或家族过敏性疾病史有关，包括AD、哮喘、过敏性鼻炎[26]。AD在显微镜下表现为海绵状皮炎伴中度皮肤免疫细胞浸润。皮肤炎症被认为是由于活化的Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞[27]之间复杂的相互作用。尽管近年来AD的免疫或遗传异常已经很明显，局部应用糖皮质激素仍然是最有效的治疗方法，也是许多指南中的标准治疗方法，但仍需要更有效的替代疗法，而不存在糖皮质激素[28]的负面副作用。很少有数据分析mTOR在特应性皮炎发病机制中的作用，这些研究大多是研究能够抑制mTOR的不同分子的治疗效果，改善AD患者的临床疗效。
在AD中，嗜碱性细胞和肥大细胞介导慢性过敏性炎症，这依赖于I型高亲和力免疫球蛋白E (IgE)受体(FcεRI)。在对IgE的反应中，这些细胞迅速释放细胞内介质，如白细胞介素、白三烯和组胺。FcεRI的主要下游通路包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号相关激酶(ERK)通路和磷酸肌醇3激酶(PI3-kinase)/Akt通路[29]。Luskova等人强调，mTOR和p70核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)， PI3激酶下游信号分子，被认为是与激活的嗜碱性粒细胞和肥大细胞或肥大细胞异常生长相关的疾病(如AD[30])的潜在治疗靶点。最近，Yang等人通过在NC/ Nga小鼠皮肤上反复应用沙棘果粒体(Dfb)提取药膏，评估了雷帕霉素对AD小鼠模型的作用。雷帕霉素是一种著名的第二代免疫抑制剂，它与亲免疫素fk506结合蛋白-12结合，抑制mTOR的激活，防止细胞周期从G1期推进到S期，从而抑制T淋巴细胞活化和抗体产生。此外，选择性抑制mTORC2导致与炎症相关的肥大细胞增殖减少。与未治疗组或对照组相比，雷帕霉素可改善治疗小鼠的皮肤病变，减少抓挠，抑制损伤皮肤中的神经生长因子(NGF)表达(该因子反映瘙痒和皮疹的严重程度)，减少表皮厚度和真皮层浸润细胞数量。这些结果表明，雷帕霉素治疗能改善dfb诱导的特应性皮炎小鼠[32]的瘙痒和抓挠。Osada-Oka等人通过抑制人嗜碱性细胞和角化细胞中的mTOR/p70S6K信号通路，评估了红参甲醇提取物(RGE)对AD皮肤的治疗效果，研究了RGE的抗过敏机制与AD小鼠[33]中mTOR/p70S6K信号通路之间的关系。 Many previous studies have shown that red ginseng inhibits PI3-kinase, Akt, and MAP kinase signaling pathways [34]. This one instead revealed that, RGE, inhibited p70S6K phosphorylation induced by FcεRIa in basophils and IFN-g in keratinocytes, identifying RGE as a potential therapeutic agent against inflammatory responses involving activation of p70S6K signaling in AD [35]. The pathogenesis of AD is immunologically complex, T helper type 2 (Th2) cytokines are important for the development of AD, while the T helper type 1 (Th1) cytokine IFN-γ in the maintenance of the chronic stage of AD [36]. Regulatory T cells (Tregs) have a curative role in the pathogenesis of AD and the severity of the disease is negatively correlated with the percentage of Tregs [37]. Being the foxp3+treg对减少皮肤炎症至关重要，这种细胞群的扩大可用于治疗AD。Min-Jung Bae等人研究了PG102，一种从可食用水果枣果中提取的水溶性提取物，根据韩国传统医学的理论，可以减少过敏反应的特征能量的无调节溢出，如果口服，可改善由粉皮果提取物(DfE)诱导的AD过敏症状，以及PG102对Treg生成是否有影响。PG102降低了临床评分，从而防止炎症细胞因子浸润真皮。此外，PG102口服可诱导CD4þFoxp3þ treg的生成，并抑制炎症区DfE对Th1、Th2和Th17细胞的激活。这些体外和体内数据清楚地表明，PG102可能作为一种有效的免疫抑制或AD[38]。
新的生物制剂包括抗ige (omalizumab)、抗il -5 (mepolizumab)、抗cd11a (efalizumab)最近被用于治疗AD。Hamilton等人表明，抗il - 4r (dupilumab)能够抑制与T细胞激活、嗜酸性粒细胞、炎症途径和th2诱导趋化因子[39]相关的基因表达。现在人们对atp竞争抑制剂有浓厚的兴趣。这些小分子的活性与其他小分子不同，它们阻断了S6K1依赖于mtorc1的磷酸化和AKT Ser473残基依赖于mtorc2的磷酸化。这些mTOR抑制剂可能显著改善患者对AD治疗的反应[40]。
寻常型天疱疮(PV)是一种自身免疫性粘膜-皮肤疾病，其特征为表皮内水泡和抗桥粒体钙粘蛋白脱粘蛋白(Dsg) 1和/或3[41]的自身抗体。
在PV[42]患者的血清中检测到其他非脱纤凝蛋白自身抗体(乙酰胆碱受体，e -钙粘蛋白或抗线粒体自身抗体)，它们也与棘溶过程有关。
不同的研究表明棘溶性PV细胞[43]的凋亡机制被激活。
Pretel M等研究表明，mTOR磷酸化在注射寻常型天疱疮IgG小鼠的基底细胞中高度定位，在注射正常人血清小鼠的基底细胞中分散。注射PV IgG并接受雷帕霉素治疗的小鼠没有出现基底上棘溶解的迹象，这表明mTOR活性有助于寻常型天疱疮病变的发展[44,46]。PV- igg在基底细胞内引起的Akt / mTOR活性失衡可能为PV细胞凋亡和棘溶解的发展提供了必要的细胞内信号。这种Akt / mTOR失衡可能取决于HER受体亚型的激活和随后在基底细胞中触发的下游细胞内信号通路。此外，基底细胞中HER受体的激活和基底细胞中Akt的缺失可能解释了PV中棘皮溶解限制在表皮基底层的原因。这些证据创造了一种新的治疗天疱疮的方法，其基础是干扰或阻断导致起泡的信号通路和酶过程。
痤疮是一种复杂的毛囊皮脂腺慢性疾病，其发病机制与脂脂过多、毛囊皮脂腺管角化过度、痤疮丙酸杆菌定植和毛囊周围炎症[47]等多种因素有关。近年来，痤疮的发病机制与内分泌信号也受到西方饮食的影响之间出现了明确的联系。高血糖饮食和嗜胰岛素食物可以增加血清中胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (IGF-1)的水平，容易导致皮脂腺活性失调，引发高脂血症和肩流漏斗角化细胞增殖。虽然低血糖，但饮食似乎可以改善临床表现[48,49]。Fabbrocini等人证实，对常见治疗方法产生耐药性的男性痤疮患者可能存在代谢谱和胰岛素抵抗[50]的改变。同样的作者表明，在代谢谱改变的选定病例中，二甲双胍减少痤疮损害[51]。在这种情况下，一个决定性的作用被归因于保守的丝氨酸/苏氨酸激酶mTORC1的高度活性。
2017年，Mastrofrancesco等人证实，在脂肪细胞中，胰岛素信号通路激活了磷脂酰linositide 3-kinase-Akt (PI3K/Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，进而诱导高蛋白/脂质合成，增加细胞生长和增殖以及炎症[52]。此外，Tuo等人在体外证实ALA-PDT通过mTOR-p70 S6K信号抑制脂质细胞的生长，并通过mTOR-SREBP-1/PPARγ信号降低脂肪生成。ALA-PDT后皮脂腺萎缩和皮脂分泌减少可能是由于脂肪生成和抑制了皮脂细胞[53]的细胞生长。我们的小组已经证明了mTOR在体内的改变。与健康患者皮肤活检相比，10例痤疮患者的NLS或LS皮肤中mTOR基因表达分别显著增加17.96倍和20.77倍(平均值)。从HS到LS [54] mTOR逐渐升高。这是一项初步研究，有少量患者，提供了第一个证据，表明mTOR基因表达增加，S6K1在痤疮患者中被激活。证实了mTORC1信号在痤疮复杂炎症过程中的作用。Agamia等人已经证实FoxO1、mTOR、血清IGF-1和高血糖负荷的饮食可能在痤疮发病机制中发挥作用。事实上，他们分析了60名参与者，40名痤疮患者和20名[55]对照组。 A significantly higher serum IGF-1 level was observed in the patients with acne than in the controls. Skin biopsies in lesional skin have shown the cytoplasmic expression of FoxO1 was significantly greater in the acne group, whereas in the control subjects this expression was likely to be nuclear. Both the cytoplasmic expression and the nuclear expression of mTOR were significantly more intense in the patients with acne than in the controls. Moreover, excess consumption of a high-glycaemic-load diet, evaluated trough a diet questionnaire, was significantly associated with higher serum levels of IGF-1 and cytoplasmic expression of FoxO1 and mTOR. Melnik evidences that insulin-IGF-1 signals extrudes FoxO1 into the cytoplasm, whereas nuclear FoxO1 suppresses hepatic IGF-1 synthesis and thus impairs somatic growth. FoxO1 attenuates androgen signalling, interacts with regulatory proteins important for sebaceous lipogenesis, regulates the activity of innate and adaptive immunity, antagonizes oxidative stress and most importantly functions as a rheostat of mTORC1. Thus, FoxO1 links nutrient availability to mTORC1-driven processes: in particular, cell differentiation including hyperproliferation of acroinfundibular keratinocytes, sebaceous gland hyperplasia, increased sebaceous lipogenesis, insulin resistance and increased body mass index. mTORC signal is involved in therapeutic response to acne treatment such as isotretinoin or metformin; in fact, it acts by up regulating FoxO transcription factors [56-59]. Evidence indicates that isotretinoin induces the expression of the transcription factor p53. p53 induces the expression of FoxO1 and PTEN, but inhibits the expression of IGF-1 and androgen receptors, resulting in impaired IGF-1/mTORC1 and androgen signalling [60,61]. All these data confirm that mTOR signalling is involved in the complex pathogenesis of acne and that an high-glycaemic-load diet can be associated with hyper-expression of mTOR. Deeper insights into the molecular interplay of FoxO1/mTORC1-mediated nutrient signalling are thus of critical importance to understand the impact of western diet on acne and to evaluate therapeutic response to acne treatment.
HS是一种慢性、炎症性、复发性、使人衰弱的滤泡性皮肤病，通常在青春期后出现，在身体顶泌腺承载区域出现疼痛的深层炎症病变。痤疮和化脓性汗腺炎(HS)都是毛囊的病理，先天炎症被认为是这两种疾病的主要驱动因素[62]。
如前段所述，mTOR失调在不同炎症条件下均有发生，在代谢性和自身免疫性疾病中也有改变。最近，Monfrecola等人首次研究了mTOR与HS之间的关系。他们发现在HS患者的皮损和非皮损皮肤中mTOR增加。mTOR基因表达与HS严重程度有统计学相关性。本研究还探讨了mTOR与胰岛素抵抗的关系。此外，胰岛素抵抗HS受试者在OGTT 30和60 min时血清胰岛素与mTOR基因表达之间也存在密切的相关性。他们认为mTOR可能代表与HS相关的分子标记，并可能指示相关的胰岛素抵抗。此外，观察到抗TNFa治疗可能调节mTORC1信号[63]。近年来，除了研究HS、代谢综合征与mTOR之间的关系外，mTOR在免疫系统调节中的作用以及在HS发病机制中的作用也成为人们关注的焦点。事实上，mTOR通路在Th17细胞的分化中起着基础性作用，而Th17细胞在HS发病机制中起着核心作用[64,65]。
此外，巨噬细胞的活化和增殖以及促炎细胞因子的分泌在HS的发病中起着至关重要的作用。特别是，巨噬细胞是HS浸润中数量最多的炎症细胞，并释放大量促炎细胞因子，如白介素(IL)-23、IL-1b和肿瘤坏死因子(TNF)- α。特别是mTORC1信号似乎在巨噬细胞的代谢和激活的控制中起着至关重要的作用。事实上，根据一些作者的研究，mTORC的改变可能与HS中巨噬细胞的失调有关[65,66]。mtorc1介导的蛋白质合成增加支持激活巨噬细胞产生高水平的促炎细胞因子、趋化因子和其他因子。所有这些数据表明，mTOR可能是一种与HS严重程度相关的分子标记，并指示相关的胰岛素抵抗、肥胖和免疫系统改变，但也提示了一些治疗HS的药物(如二甲双胍和异维甲酸)可能的作用机制[67]。
对mTOR调控和信号的深入研究可能有助于皮肤科医生更好地理解西方饮食在不同炎症性皮肤病发病机制中的核心作用。这些发现足以为mtor相关的皮肤疾病推荐一种营养疗法:使总热量摄入正常化，降低血糖负荷，限制总乳制品蛋白的摄入，特别是乳清蛋白的滥用。
mTOR通路参与多种皮肤疾病的发病机制。本文分析的所有证据都支持mTOR通路在与代谢改变相关的炎性和增生性皮肤病中发挥重要作用的观点。mTOR作为血糖代谢障碍的生物标志物及其修饰作为不同皮肤病的治疗靶点的潜在作用有待进一步研究。
没有宣布
所有投稿作者都没有任何利益冲突，包括与稿件主题或讨论材料相关的具体经济利益关系和隶属关系。
特里Lichtor
Tsuyoshi Hirata
Shinya美津浓
Giacomo柯拉
评论文章
收稿日期:2019年1月24日
录用日期:2019年2月13日
发布日期:2019年2月18日
©2019 Cacciapuoti S.这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可协议的条款发布，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、发布和复制，前提是注明原作者和来源。
Cacciapuoti S, Marasca C, Luciano MA, Masarà A, Donnarumma M, Balato等人(2019)炎症性皮肤病的mTOR:文献综述和我们的经验。《地球物理学报》6:DOI: 10.15761/JTS.1000317
意大利那不勒斯费德里科第二大学临床医学和外科，皮肤和性病科，Via Pansini 5
图1所示。PI3K/AKT1/MTOR信号的示意图。(改编自《选择抑制点:PI3K/AKT/mTOR途径抑制剂的比较综述》，Rodrigo Dienstmann, Jordi Rodon, Violeta Serra和Josep Tabernero)
