龈颊区口腔鳞状细胞癌(OSCC-GB)是印度次大陆男性最常见的癌症,在女性中排名第五[1]。在全世界每年出现的35万新病例中;2018年印度新增病例119,992例[2]。我们之前已经确定了OSCC-GB中的核驱动基因[3]、染色体中的重要结构变异[4]和潜在的药物通路[5]。我们也报道了口腔癌患者mtDNA中存在体细胞驱动突变[6,7]。在本报告中,我们提供的信息可能有助于破译nDNA和mtDNA在肿瘤发生中的相互作用。为了了解这一点,我们研究了89例龈颊口腔癌患者体细胞mtDNA突变与核驱动基因体细胞突变的相关性。
在知情同意的情况下招募OSCC-GB患者[3]。利用大规模平行测序(NGS)数据,从89名患者的肿瘤和匹配血液的配对DNA样本中鉴定出线粒体和核DNA突变。本研究中使用的样本BAM文件保存在欧洲基因组表型档案中,登录代码为EGAS00001001901 (WGS), EGAS00001000249和EGAS00001001028 (WES)和EGAD00001004987 (mtDNA序列)。
十个核基因(Tp53、fat1、casp8、usp9x、mll4、notch1、hras、unc13c、arid2和TRPM3)在OSCC-GB中经常发生突变,此前已有报道[3]。在89例患者中,55例(61%)患者存在体细胞突变TP53.FAT1或CASP8在26名患者中分别发生了突变,然后是NOTCH1(19例)。这些患者的线粒体基因组突变分为17个特征,如下:13个线粒体编码基因作为13个个体特征,2个rnas (12S和16S)和D-loop每个区域作为一个特征,所有线粒体trna作为一个特征。我们发现突变发生在ARID2与基因突变正相关D-loop, mt-tRNA和ND4。
四个核驱动基因的体细胞突变,CASP8, NOTCH1, USP9X和TRPM3与线粒体基因突变呈正相关Cox3 nd5 nd1和COX2分别。突变TP53与线粒体12S rRNA和COX3基因。此外,我们观察到TP53突变与基因突变呈负相关NOTCH1,极品和USP9X.因此,NOTCH1和USP9X同时似乎与。负相关TP53与一些线粒体基因突变呈正相关(图1A)。其余驱动基因的突变,也就是Fat1, hras, un13c和MLL4与体细胞mtDNA突变无显著相关。
我们还在我们的数据集中研究了核驱动基因突变负荷与mtDNA突变负荷之间的关系。我们对3组患者的核驱动基因突变负担进行了分类;突变负担在所有驱动基因中,突变负担在TP53而突变负担在其他9个非TP53司机的基因。同样,mtDNA的总体细胞突变负荷可分为4组;线粒体蛋白编码基因的累积突变负荷,线粒体蛋白编码基因的突变负荷D-loop由于这是mtDNA转录和翻译的控制区,所有非编码区的突变负担包括D-loop, 2个线粒体rnas和22个线粒体tRNAs,以及综合上述所有类别的总突变负担(图1B)。各核突变组与单个mtDNA突变组之间进行Spearman相关检验。9种非线粒体dna编码突变负荷和突变负荷TP53驱动基因呈显著正相关(P = 0.02087)。
图1:(A)线粒体与核突变的相关性:红圈为负相关,蓝圈为正相关。只有显著相关的基因被报道。(B)相关突变负荷组示意图:线粒体突变负荷D-loop将区域、非编码基因、编码基因以及所有这些突变组合与核驱动基因的突变负荷进行比较。TP53基因和所有基因除外TP53在基因组水平上分析核分裂相互作用。
在这项研究中,我们还研究了与线粒体和mtDNA编码呼吸复合体基因的结构和功能相关的1701个核编码基因的共表达。该分析并没有揭示可能与口腔癌相关的逆行信号通路(结果未显示)。这可能归因于线粒体RNA加工的转录后调控,这促进了13种线粒体转录物的丰度差异[6,7],尽管它们被转录为单一的多顺反子RNA[8]。此外,细胞核和线粒体基因的翻译调节调节线粒体和细胞核的OXPHOS蛋白水平,这可能是电子传递链的各种亚基以特定化学计量比组装所必需的[9]。上述报告和我们的观察都指出,在RNA水平上,基因表达数据作为有丝分裂核相互作用的替代可能存在缺陷。虽然线粒体和细胞核OXPHOS基因表达的改变是独立的,但可能表明肿瘤代谢的潜在重编程[10]。
我们观察到,患者携带其他核驱动基因突变,如Hras, notch1, usp9x等等,更有可能在线粒体基因中隐藏突变。我们还发现,大多数携带基因突变的患者TP53更不可能在mtDNA中隐藏突变。这些观察结果表明,在没有突变的情况下TP53在这种情况下,mtDNA和其他驱动基因的突变可能以一种互补的方式帮助癌症的进展。mtDNA编码突变和9非突变的可能机制TP53驱动基因在缺乏驱动基因的情况下有助于肿瘤进展TP53功能突变的丧失需要进一步的研究。该手稿的一个版本已存放在bioRxiv (doi:https://doi.org/10.1101/714519).
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编辑信息
主编
Hiroshi宫本茂
罗切斯特大学医学中心
文章类型
的角度来看
出版的历史
收稿日期:2019年9月11日
录用日期:2019年10月26日
发布日期:2019年10月29日
版权
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引用
张建军,张建军,张建军,等(2019)龈口腔肿瘤细胞核驱动基因与线粒体DNA的相互作用。综合癌症科学治疗6:DOI: 10.15761/ICST.1000323。
相应的作者
Arindam Maitra博士
国家生物医学基因组学研究所(NIBMG)副教授,P.O. NSS,印度西孟加拉邦纳迪亚区Kalyani - 741251。
电子邮件:bhuvaneswari.bibleraaj@uhsm.nhs.uk