看看最近的文章

龈颊区口腔鳞状细胞癌(OSCC-GB)是印度次大陆男性最常见的癌症，在女性中排名第五[1]。在全世界每年出现的35万新病例中;2018年印度新增病例119,992例[2]。我们之前已经确定了OSCC-GB中的核驱动基因[3]、染色体中的重要结构变异[4]和潜在的药物通路[5]。我们也报道了口腔癌患者mtDNA中存在体细胞驱动突变[6,7]。在本报告中，我们提供的信息可能有助于破译nDNA和mtDNA在肿瘤发生中的相互作用。为了了解这一点，我们研究了89例龈颊口腔癌患者体细胞mtDNA突变与核驱动基因体细胞突变的相关性。

在知情同意的情况下招募OSCC-GB患者[3]。利用大规模平行测序(NGS)数据，从89名患者的肿瘤和匹配血液的配对DNA样本中鉴定出线粒体和核DNA突变。本研究中使用的样本BAM文件保存在欧洲基因组表型档案中，登录代码为EGAS00001001901 (WGS)， EGAS00001000249和EGAS00001001028 (WES)和EGAD00001004987 (mtDNA序列)。

十个核基因(Tp53、fat1、casp8、usp9x、mll4、notch1、hras、unc13c、arid2和TRPM3)在OSCC-GB中经常发生突变，此前已有报道[3]。在89例患者中，55例(61%)患者存在体细胞突变TP53．FAT1或CASP8在26名患者中分别发生了突变，然后是NOTCH1(19例)。这些患者的线粒体基因组突变分为17个特征，如下:13个线粒体编码基因作为13个个体特征，2个rnas (12S和16S)和D-loop每个区域作为一个特征，所有线粒体trna作为一个特征。我们发现突变发生在ARID2与基因突变正相关D-loop, mt-tRNA和ND4。

四个核驱动基因的体细胞突变，CASP8, NOTCH1, USP9X和TRPM3与线粒体基因突变呈正相关Cox3 nd5 nd1和COX2分别。突变TP53与线粒体12S rRNA和COX3基因。此外，我们观察到TP53突变与基因突变呈负相关NOTCH1，极品和USP9X．因此,NOTCH1和USP9X同时似乎与。负相关TP53与一些线粒体基因突变呈正相关(图1A)。其余驱动基因的突变，也就是Fat1, hras, un13c和MLL4与体细胞mtDNA突变无显著相关。

我们还在我们的数据集中研究了核驱动基因突变负荷与mtDNA突变负荷之间的关系。我们对3组患者的核驱动基因突变负担进行了分类;突变负担在所有驱动基因中，突变负担在TP53而突变负担在其他9个非TP53司机的基因。同样，mtDNA的总体细胞突变负荷可分为4组;线粒体蛋白编码基因的累积突变负荷，线粒体蛋白编码基因的突变负荷D-loop由于这是mtDNA转录和翻译的控制区，所有非编码区的突变负担包括D-loop， 2个线粒体rnas和22个线粒体tRNAs，以及综合上述所有类别的总突变负担(图1B)。各核突变组与单个mtDNA突变组之间进行Spearman相关检验。9种非线粒体dna编码突变负荷和突变负荷TP53驱动基因呈显著正相关(P = 0.02087)。

图1:(A)线粒体与核突变的相关性:红圈为负相关，蓝圈为正相关。只有显著相关的基因被报道。(B)相关突变负荷组示意图:线粒体突变负荷D-loop将区域、非编码基因、编码基因以及所有这些突变组合与核驱动基因的突变负荷进行比较。TP53基因和所有基因除外TP53在基因组水平上分析核分裂相互作用。

在这项研究中，我们还研究了与线粒体和mtDNA编码呼吸复合体基因的结构和功能相关的1701个核编码基因的共表达。该分析并没有揭示可能与口腔癌相关的逆行信号通路(结果未显示)。这可能归因于线粒体RNA加工的转录后调控，这促进了13种线粒体转录物的丰度差异[6,7]，尽管它们被转录为单一的多顺反子RNA[8]。此外，细胞核和线粒体基因的翻译调节调节线粒体和细胞核的OXPHOS蛋白水平，这可能是电子传递链的各种亚基以特定化学计量比组装所必需的[9]。上述报告和我们的观察都指出，在RNA水平上，基因表达数据作为有丝分裂核相互作用的替代可能存在缺陷。虽然线粒体和细胞核OXPHOS基因表达的改变是独立的，但可能表明肿瘤代谢的潜在重编程[10]。

我们观察到，患者携带其他核驱动基因突变，如Hras, notch1, usp9x等等，更有可能在线粒体基因中隐藏突变。我们还发现，大多数携带基因突变的患者TP53更不可能在mtDNA中隐藏突变。这些观察结果表明，在没有突变的情况下TP53在这种情况下，mtDNA和其他驱动基因的突变可能以一种互补的方式帮助癌症的进展。mtDNA编码突变和9非突变的可能机制TP53驱动基因在缺乏驱动基因的情况下有助于肿瘤进展TP53功能突变的丧失需要进一步的研究。该手稿的一个版本已存放在bioRxiv (doi:https://doi.org/10.1101/714519）.

参考文献

1. 国家癌症预防和研究所。［http://cancerindia.org.in/oral-cancer/(2019年4月26日获取)。
2. Globocan 2018。[］http://gco.iarc.fr(2019年4月26日查阅)。
3. 国际癌症基因组联盟印度项目组(2013)龈-颊口腔鳞状细胞癌的突变景观揭示了新的复发突变基因和分子亚群。Nat Commun4: 2873。［Crossref］
4. Biswas NK, Das C, Das S, Maitra A, Nair S等。(2019)口腔癌淋巴结转移与染色体不稳定性和DNA修复缺陷密切相关。恶性肿瘤145: 2568 - 2579。［Crossref］
5. 陈建军，陈建军，陈建军，等(2014)花生四烯酸代谢途径基因突变对口腔癌治疗后无病生存的影响。Nat Commun5: 5835。［Crossref］
6. Rorbach J, Minczuk M(2012)哺乳动物线粒体RNA转录后生命。物化学J444: 357 - 373。［Crossref］
7. 杨建军，杨建军，杨建军，等。(2018)口腔鳞状细胞癌患者线粒体DNA的基因组变化及其与疾病进展的关系。线粒体46: 361 - 369。［Crossref］
8. Mercer TR, Neph S, Dinger ME, Crawford J, Smith MA等。(2011)人类线粒体转录组。细胞146: 645 - 658。［Crossref］
9. covillion MT, Soto IC, Shipkovenska G, Churchman LS(2016)同步线粒体和细胞质翻译程序。自然533: 499 - 503。［Crossref］
10. 李建平，王强，李建平，等(2017)线粒体呼吸系统基因在肿瘤中的表达。Elife6: e21592。［Crossref］