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摘要

在未来，检测乳腺癌(BC)和其他癌症的高/中度易感基因的基因检测将推广到整个人群。在此之前，重要的是改进目前的生殖系检测选择标准。我们研究了133例BC患者(32例女性双侧BC: 165例BC)的遗传改变，以确定导致其癌症家族性聚集的分子改变。我们发现44名女性的乳腺癌易感基因1基因和34BRCA2基因。我们比较了一系列的BRCA1/2 -阳性BC患者和其他BC患者。基于在我们的系列中发现的差异，我们建议当前的生殖系指导方针BRCA1/2测试还应包括以下标准:1）所有具有特定组织学亚型的BC患者:髓质性和化生性，以及那些通常被病理学家归类为“无特殊类型浸润性导管癌”的特定肿瘤类型，但我们将其确定为“浸润性导管癌伴行坏死”(因为它具有特殊且易于识别的组织学特征):细胞呈索状和实巢状分布，大面积坏死，大量非典型有丝分裂，细胞核高度多形性);2）所有至少有一位亲属患有多发性癌症的家庭:特别是当与BC相关的癌症是妇科(乳腺癌易感基因1)或消化道癌症(BRCA2)，考虑是否存在任何其他类型的低患病率癌症(胶质瘤、白血病、黑色素瘤);3）分子亚型为三阴性的BC患者(乳腺癌易感基因1)，如果有家族性癌症聚集(BRCA2）.

关键字

乳腺癌、遗传性乳腺癌和卵巢癌、BRCA1、BRCA2、选择标准、种系检测、髓样乳腺癌、化脓性乳腺癌、行状坏死浸润性导管乳腺癌、三阴性乳腺癌、多发性原发癌

介绍

大多数乳腺癌(BC)是散发性的，只有5-10%的人有从父母一方遗传的突变(遗传性BC)。种系突变具有高外显率乳腺癌易感基因1和BRCA2(BRCA1/2)基因最常与遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC)综合征相关。HBOC综合征是一种暗示更大易感性的综合征，主要是BC和/或卵巢癌。这些突变在有BC家族史的15-20%的女性和有BC和卵巢癌家族史的60-80%的女性中检测到[1]。

BRCA1/2基因是在20世纪90年代被发现的，它们参与DNA修复，保持基因组的完整性，这就是它们被考虑的原因看守型肿瘤抑制基因。BRCA1/2 (HBOC)种系突变的家族呈现常染色体显性遗传模式，癌症发病年龄早，双侧性和男性BC。

尽管BRCA1/2突变与乳腺癌和卵巢癌的风险是明确的，与其他癌症的联系是不一致的。由乳腺癌联系会还发现这些突变与前列腺癌和胰腺腺癌等之间存在关联[2,3]。这些关联随后被其他研究证实[4]。

本文的目的是研究BRCA1/2并确定我们是否可以检测到与其他bc相比的差异，以便在一般人群中更好地选择遗传性bc。

材料与方法

本研究纳入了BC基因研究阳性的病例BRCA1/22000年至2020年期间，在维戈保健区的几家医院(维戈综合大学医院、梅克泽罗医院、Álvaro孔奎罗大学医院和波维萨医院)就诊。

这些年来对变量进行了回顾性和前瞻性研究，包括:个人资料、家族史、基因检测、诊断、分期和BC类型。每位患者的个体化临床随访使我们能够收集有关局部复发和远处转移的信息，以及多原发癌症的诊断。

在这项研究中获得的数据被输入到一个用微软Excel程序开发的计算机数据库中。采用SPSS-PC统计软件进行统计分析。

结果

我们研究了133名BC患者的遗传改变，以确定导致他们强烈的癌症家族聚集的分子改变。32名女性有双侧BC，因此研究的BC总数为165个。我们发现44名女性的乳腺癌易感基因1基因和34BRCA2基因(表1)。

表1。基因检测(133例BC患者)

中大量删除和重复的分析BRCA1/2MLPA (Multiplex lig- dependent probe amplification)技术:试剂盒P002B用于分析乳腺癌易感基因1基因和P045B进行分析BRCA2。

*完整的遗传面板:通过NGS(离子质子)测序整个编码区和侧翼内含子区寻找突变乳腺癌易感基因1(NM_007294.3),BRCA2(NM_000059.3),PTEN(NM_00314),TP53(NM_000546.5),背景(NM_004360.3),RAD51C(NM_058216),RAD51D(NM_001142571),一种(NM_001258274),MSH2(NM_ 000251),MSH6(NM_000179),PALB2(NM_02675),CHEK2(NM_001142571) (NM_00657194) (NM_00116194) (NM_00116194) (NM_006194) (NM_000455)基因。

78例BC患者(58.5%)BRCA1/2突变携带者从133名女性中被挑选出来进行基因研究，我们将研究重点放在了她们身上。其中19例患者被诊断为双侧BC，因此最多的病例BRCA1/2阳性bc为97。

表2至表4描述了我们研究的突变类型:乳腺癌易感基因1，BRCA2以及其他与BC风险增加相关的因素。我们强调致病变异乳腺癌易感基因1330A> G，被称为加利西亚变种，因为它在加利西亚最流行;这也是我们系列中最常见的。

表2。类型的乳腺癌易感基因1在我们的系列中发现了突变

序列变异命名法:HGVS(人类基因组变异学会)

表3。类型的BRCA2在我们的系列中发现了突变

表4。本系列中发现的其他类型bc相关突变

诊断时的平均年龄BRCA1/2bc阳性为46.9年(SD 11.8);明显低于其他bc: 57.6岁(SD 13.7)(表5)。图1和2使用直方图显示了年龄分布。

图1所示。诊断年龄直方图BRCA1/2阳性的BCs

图2。不包括诊断年龄的直方图BRCA1/2阳性的BCs

表5所示。遗传性bc (BRCA1/2 +)与其他bc的诊断年龄

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

患者BRCA1/2BC阳性患者双侧性比例更高:24.4%比5.9% (p <0.001)。然而，我们在比较时没有发现统计学上的显著差异乳腺癌易感基因1与BRCA2阳性患者(表6)。

表6所示。双边性:遗传bc (BRCA1/2+) vs.其他bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

即使我们排除双侧BC患者，患者BRCA1/2BC阳性的女性患多种癌症(BC和不同部位的另一种癌症)的频率高于其他BC女性(分别为21.8%对5.9%)(表7)。当我们纳入双侧BC患者时，这些差异仍然增加:(41%对14.5%)所有其他BC(表8)乳腺癌易感基因1与BRCA2BC阳性患者。

表7所示。多发性癌症(不包括双侧BC):遗传性BC (BRCA1/2+) vs.其他bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

表8所示。多发性癌症(包括双侧BC):遗传性BC (BRCA1/2+) vs.其他bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

在更详细的分析中BRCA1/2(表9)我们可以观察到前面已经提到的双侧BC的高频率，引起我们注意的是44例中有5例乳腺癌易感基因1阳性患者诊断为乳腺癌和卵巢癌，另有3例乳腺癌易感基因1阳性患者还出现某种类型的恶性子宫瘤变。在BRCA2多癌阳性患者中，仅有1例被诊断为妇科癌(子宫内膜腺癌)。

表9。多发性癌症:与遗传性bc相关的原发性癌症类型(BRCA1/2艾滋病患者)

CRC:结直肠癌

当我们根据组织学分级研究BC的分布时，我们被阳性患者中低分化癌的高频率所震惊BRCA1/2-阳性Bs占69.3%，其他bc占37.8% (p < 0.001)。的组织学分级比较BRCA1 vs。BRCA2，我们发现乳腺癌易感基因1BCs阳性的高级别癌高达82%，相比之下，BCs阳性的高级别癌为52.6%BRCA2-阳性bc (p = 0.002)(表10)。

表10。组织学分级:BRCA1/2-阳性的bc和其他的bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

在研究分子亚型的分布时(表11)，我们发现了显著和显著的差异BRCA-阳性的白血球和其他的白血球。大约一半(47.9%)的brca阳性bc被归类为三阴性癌，而其他所有bc中这一比例仅为15%。在其他bc中，主要亚型为Luminal A(31.8%)和Luminal b样HER2阴性(29.7%)。三阴性bc主要集中在brca1阳性bc中(60.9% vs. 25.9%)BRCA2阳性的BCs)。brca2阳性的主要亚型为Luminal b样HER2阴性(48.1%)和三重阴性(25.9%)(表11)。

表11所示。分子亚型:遗传性bc (BRCA1/2+) vs.其他bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

根据Nottingham Prognostic Index研究BC分布时，差异无统计学意义(p> 0.05)(表12)。

表12。诺丁汉预后指数:brca1 /2阳性bc与其他bc

显著性水平:p > 0.05

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

在根据诊断时的TNM分期研究肿瘤分布时，我们也没有发现差异(表13)。

表13。TNM分期:遗传性bc (BRCA1/2 +)与其他bc

显著性水平:p > 0.05

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

根据组织学类型分析不同肿瘤的分布(表14)，我们可以看到浸润性导管癌NOS(未另行说明)也称为浸润性无特殊类型癌(NST)在这两个系列中最常见，占三分之二的肿瘤。然而，我们发现与其他特定组织学类型相关的显著差异(p <0.001):髓样癌，浸润性导管癌伴行和坏死，化生癌与BCRA -阳性bc (6.5% vs. 1.4%;8.6% vs 1.7%;分别为3.2%和0.8%，并与所有其他bc进行比较)。相比之下，浸润性小叶癌(7.9% vs 1.1%)和黏液癌(2.7% vs 1.1%)在所有其他bc系列中出现的频率更高(BRCA- bc)。比较两组间的组织学类型分布(表14)乳腺癌易感基因1伴,BRCA2-阳性的bc，发现的微小差异没有达到统计学意义。

表14。组织学类型:BRCA1/2-阳性bc与其他bc //乳腺癌易感基因1vs。BRCA2阳性的BCs

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

我们将一种特殊类型的癌归类为“浸润性导管癌伴行坏死”，其组织学表现如下:分布在索状和实性细胞巢中，具有丰富的非典型有丝分裂和非常多形性的细胞核。许多实性区域显示大面积的地理坏死(图3 - 6)。通常，表现出这种外观(排列和坏死)的乳腺浸润性癌被诊断为无特殊类型的浸润性癌（望远镜)。当重新评估随机选择的由431个bc组成的连续系列的组织学外观时，我们观察到其中10%表现出这种特定的模式(表15)。

图3和图4。浸润性导管癌伴行性坏死的组织学图像。它们显示大面积的坏死组织和肿瘤细胞带，没有小管分化

图5和图6。浸润性导管癌伴行性坏死的组织学图像。高倍镜下，肿瘤细胞具有明显的核多形性和许多非典型有丝分裂象，排列成合胞体模式(行或带)，与广泛的坏死区域相邻

表15。随机选择431个连续系列的bc进行重新评估，以识别以下类型的bc:浸润性导管癌伴行性坏死

在研究局部复发的百分比时，我们在建立遗传性bc与所有其他bc之间的比较时，没有观察到统计学上的显著差异(p > 0.05)(表16)。当我们比较一系列的乳腺癌易感基因1艾滋病患者和BRCA2阳性的BCs。

表16所示。局部复发:遗传性bc (brca1 /2阳性)与其他bc

注:我们排除了其他基因的遗传性BC突变和不确定意义的变异。

在我们的全部女性bc系列中，我们评估了符合SEOM选择标准的女性百分比(西班牙肿瘤医学学会种系检测临床指南[5]。SEOM指南包含以下建议BRCA1/2测试:1）不论家族史:患有同步或异时性乳腺癌和卵巢癌的女性，BC≤40年;双侧BC(首次诊断≤50年)，三阴性BC≤60年，高级别上皮性非粘液性卵巢癌(或输卵管癌或原发性腹膜癌)，男性BC，始祖突变，在任何类型的肿瘤中检测到BRCA体细胞突变，等位基因频率> 30%(如果已知)，转移性her2阴性BC患者适合考虑PARP(聚adp - rna聚合酶)抑制剂治疗;2）两个或两个以上一级亲属具有以下高危特征的任意组合:双侧BC +另一个BC < 60年，BC < 50年且前列腺癌或胰腺癌< 60年，乳腺癌和卵巢癌，2例50岁前诊断为BC;3）三个或三个以上直系亲属患有BC(至少一个绝经前)和/或卵巢癌和/或胰腺癌或高Gleason(≥7)前列腺癌。

在表17中，我们显示了仅分析SEOM生殖系检测指南三部分中的第一部分标准的结果(无论家族史如何)。在分析整个系列时，我们观察到12.9%的BC患者(3483例中的451例)符合这些标准。在研究患者时BRCA1/2与其余患者(12.2%)相比，BCs阳性患者的这一比例上升至46.8%，这些差异具有统计学意义(p < 0.001)。但比较无差异(p > 0.05)乳腺癌易感基因1 -积极与BRCA2艾滋病患者。

表17所示。SEOM选择BRCA1/2检测标准(不论家族史)

显著性水平:p < 0.001

其次，我们独立评估了表18中SEOM标准的第二部分(两个或多个一级亲属具有以下高风险特征的任意组合)。的百分比BRCA1/2符合这些标准的BC阳性患者为22.4%，而其余患者为3.7% (p <0.001)。三分之一的人符合这些标准乳腺癌易感基因1-阳性的患者只有十分之一BRCA2阳性患者(p = 0.04)。

表18。SEOM选择标准(两个或多个一级亲属具有以下高风险特征的任何组合)BRCA1/2测试

显著性水平:p < 0.001

最后，我们评估了SEOM标准的第三部分(三个或更多直系亲属患有BC和/或卵巢癌和/或胰腺癌或前列腺癌)(表19)。我们观察到BRCA1/2-阳性BC患者符合这些标准的比例为55.6%，而其余患者为7.2% (p < 0.001)。然而，当我们比较时，我们没有观察到差异乳腺癌易感基因1与BRCA2阳性患者(p > 0.05)。

表19。SEOM选择标准(三个或三个以上直系亲属患有BC和/或卵巢癌和/或胰腺癌或前列腺癌)BRCA1/2测试

显著性水平:p < 0.001

的选择标准BRCA1/2SEOM指南(2020)采用的基因检测包括表17、18和19中已经提到并分别分析的三组标准。当我们把它们作为一个整体来分析时;也就是说，将所有符合上述三个部分中包含的多个标准中的至少一个标准的人包括为“积极”(表20)，我们观察到四分之一(75%:76人中有57人)BRCA1/2-阳性BC患者呈阳性，而在所有其他BC患者中只有15%(3348例中的515例)呈阳性(p <0.001)。然而，当比较乳腺癌易感基因1艾滋病患者和BRCA2阳性患者(77.3% vs. 73.5%)，差异无统计学意义(p > 0.05)。

表20。SEOM的选择标准BRCA1/2生殖系测试

显著性水平:p < 0.001

讨论

BRCA1/2种系突变最常与HBOC综合征相关。在有BC家族史的15-20%的女性和有乳腺癌和卵巢癌家族史的60-80%的女性中检测到它们[1,6]。

我们知道已经发现了更多的基因，但仍有50%的遗传性bc不知道病因。由于对癌症的遗传基础有了更深入的了解，基因检测的适应症已扩展到高危家庭。目前，新的基因诊断技术的实施和与遗传性癌症综合征相关的多基因面板的应用，允许同时分析几种不同遗传综合征的患者，并包括对HBOC风险中中等外显率的其他基因的研究，能够确定8-10%以上的家庭的遗传原因，而不仅仅局限于我们自己BRCA1/2基因[7]。

乳腺癌和卵巢癌易感等位基因根据其在人群中的出现频率及其所赋予的相对危险度(RR)可分为高外显(人群中罕见，RR> 5)、中显(低频率，RR = 2-4)和低显(频繁，RR <1.5)[8]。一)高外显率基因：BRCA1/2基因很突出;其致病变异的人群频率估计为1/400 - 1/800，导致大多数HBOC，但仅占遗传性BC病例的15%[6]。没有血缘关系的bcBRCA1/2，一部分与其他高外显率基因突变引起的罕见综合征相关，其中BC只是其成分之一(约占遗传性BC的3%);TP53(Li-Fraumeni综合征);PTEN(Cowden综合症),STK11(Peutz-Jeghers综合症),背景(遗传性胃癌)或BLM(Bloom综合征)[9]。B)中等外显率的基因:FANC范可尼贫血症的基因;在这些基因中:PALB2（FANCN)，BRIP1（FANCJ)或RAD51C（FANCO)，无疑与BC(中度)和卵巢癌(高)的风险相关。此外，在自动取款机和CHECK2也包括在内。可能增加风险的候选基因列表包括其他基因:MRN复合体的组成部分(基因)MRE11，RAD50和NBN公司禁止)和蛋白质与之复合的基因乳腺癌易感基因1(基因bar1, RAP80, Abraxas, MERIT4）.C)低外显率基因通过对数十万个单核苷酸多态性(SNPs)的全基因组关联研究鉴定。他们可以解释14%的遗传性BC的风险。与一般人群相比，这些snp增加的风险很小，但几个snp的总和可以解释没有特定基因突变的遗传性bc。

最近发表的一项基于国际人群的研究，包括60,466名BC患者和53,461名对照组，确定了9个基因与BC风险(Atm, brca1, brca2, chek2, palb2, bard1, rad51c, rad51d和TP53)[10]。它的结论是，这些基因是最有用的纳入遗传小组，从而改善对患者和家庭的遗传咨询。其中许多风险已经被很好地记录下来，但是与其他风险(如RAD51C、RAD51D和BARD1)相关的风险还没有被很好地确定。

乳腺癌易感基因1和BRCA2是最重要的高外显率易感基因，分别位于17号染色体(17q21)和13号染色体(13q12)上。BRCA1和BRCA2蛋白参与DNA修复，维持基因组的完整性(这就是为什么BRCA1/2基因被认为是看守肿瘤抑制基因)。它的突变失活导致遗传不稳定，这可能导致肿瘤的出现与其他基因突变的积累。

有超过3500个变种被记录在BRCA1/2基因;包括致病突变、多态性和临床意义不确定的变异。致病性变异体是那些可以被认为是BC高易感性的主要原因的突变。大多数是导致翻译过早停止的改变，产生短的(或截断的)和无功能的蛋白质。CBRCA1/2修饰因子研究联盟分析了来自约30,000个家庭的数据，每个基因中约有1,700种不同的致病变异，发现类型和频率的变化取决于地区;这可以表明在某些种族群体中存在奠基突变。例如，2%的德系犹太人携带一种致病变异:185delAG和535insc乳腺癌易感基因1或6174delT inBRCA2。变体185delAG也在非德系犹太人人群中被描述，是西班牙人群中复发性致病性变异之一，它来自伊比利亚半岛犹太人的历史存在。西班牙家族中其他常见的致病变异有330A>G(最早发现于加利西亚)和243delA(位于加泰罗尼亚)乳腺癌易感基因1;而在BRCA23036del4(在欧洲常见)，6857delAA(加泰罗尼亚血统)和9254del5(在加泰罗尼亚和莱万特)。我们强调致病变异330A> G，被称为加利西亚变异，因为它在加利西亚最普遍，也是我们的系列中最常见的。

与a相关的bcBRCA1/2突变往往发生在年轻女性身上。在这项研究中，我们证实了这一点BRCABC阳性的女性在诊断时更年轻(平均年龄46.9岁，而其他BC阳性的女性平均年龄为57.6岁)，这一差异具有统计学意义。Kuchenbaecker等人，其中包括3886人BRCA1/2在他们的研究中，携带者的平均诊断年龄更低(38岁)[11]。在这项研究中，我们观察到BC的风险BRCA携带者女性在成年早期显著增加，在35-40岁达到最高峰乳腺癌易感基因1运营商和5-10年后BRCA2航空公司;稳定并保持相似的发病率，直到这些妇女达到80岁。在我们的系列研究中，我们也观察到这一趋势:年龄较小的人群中BC的比例较高乳腺癌易感基因1其中70%的病例在50岁之前被诊断出来;而对于BRCA2这一比例在55岁时(5年后)达到。

BRCA1/2基因增加了BC (x7)和卵巢癌(x25)的风险。这些基因的突变外显率并不完全(从未达到100%)(表21)。

表21。文献综述(国内和国际):与一般人群相比，BRCA1 / 2携带者的外显率

注:基于初始外显率估计:* national - Spain (Milne RL et .， clinicalcancer Res 2008) [12]; ** international (Antoniou A et .， Am J Hum Genet 2003)[13]。

Kuchenbaecker等人最近对乳腺癌和卵巢癌的外显率进行了评估，这是一项前瞻性多中心研究，表明BC的发生率更高:80岁时BC的累积风险为72%和69%，卵巢癌的累积风险为44%和17%乳腺癌易感基因1和BRCA2分别运营商。他们发现家族史也会影响患病风险:患病风险越高，患病亲属越多[11]。

BRCA与非携带者相比，突变携带者患对侧BC的风险估计更高;和乳腺癌易感基因1携带者的风险比BRCA2(11、14)。Kuchanbaecker等人估计，首次确诊后20年对侧BC的累积风险为40%乳腺癌易感基因126%的人BRCA2。在我们的研究中，我们还观察到brca1 /2阳性BC的双侧BC百分比(24.4%)高于其他BC患者(5.9%)(p <0.001)，在比较时没有发现统计学上的显著差异乳腺癌易感基因1和BRCA2。

与遗传性bc相关的另一个特征是与其他肿瘤相关。在我们的系列中，患者BRCA1/2-阳性的bc比其余的bc有更高的多发性癌症的频率(21.8%比5.9%)。在其他部位的继发性肿瘤中BRCA1/2在基因方面，文献中的主要亮点是胰腺癌和黑色素瘤(男女皆有)，以及男性乳腺癌和前列腺癌(表22)。在我们的研究中，以下癌症比较突出:卵巢癌和子宫内膜癌乳腺癌易感基因1皮肤基底细胞癌和结直肠癌BRCA2。以教学的方式，我们可以通过研究其他级数并与我们的级数进行比较来简化它:乳腺癌易感基因1与妇科癌症(卵巢癌和子宫内膜癌)和BRCA2消化道癌症(胰腺癌、结肠癌、胃癌和胆管癌)。

表22。其他肿瘤的相对风险BRCA1/2根据载体的研究乳腺癌联系会

在家族性胰腺癌的相关基因中，BRCA1/2基因分别占1%和5-10%[15]。两种基因的胰腺癌风险均为中等(RR为2-8，累积风险为2-17%)。根据回顾性多中心研究的估计乳癌家庭登记处，乳腺癌易感基因1突变携带者患胰腺癌的风险增加(标准化发病率为4.11)BRCA2(5.79)。对于这两种基因，其相关性并不因性别而异，但在50岁以下的人群中检测到更高的风险[16]。在我们的研究中，我们发现了一例胰腺腺癌BRCA2载体的女人。

增加的胃癌风险已被描述在BRCA1/2携带者，尽管它通常不被认为是癌症谱系的一部分，因为需要更大规模的研究来证实。与胃癌的关系主要为BRCA2(rr 2.5-2.7)[3,17,18]。

尽管之前的研究显示了相互矛盾的结果对子宫内膜癌的风险BRCA1/2携带者，最近的研究发现患这种病的风险增加，特别是对于乳腺癌易感基因1侵袭性(浆液性)和高级别亚型，据报道标准化发病率为14.29 - 32.2[19-21]。在我们的系列中，发现了3例(2例腺癌和1例癌肉瘤)乳腺癌易感基因1航空公司(15%)。

关于结直肠癌风险的数据BRCA1/2运营商不一致。最近的一项荟萃分析得出结论，结直肠癌的风险增加乳腺癌易感基因1(优势比1.49)，但在BRCA2中没有[22]。在我们的研究中，我们确实发现了BRCA2结直肠癌(16.6%)BRCA2女性)。

黑素瘤和非黑素瘤皮肤癌之间的关联是有争议的，因为它的不一致性BRCA1/2而皮肤癌尚未得到证实[23]。目前的证据是基于对有风险家庭的回顾性研究，该研究估计了黑素瘤的风险增加BRCA2携带者(RR 2.5-2.7)[3,17,24]。很少有研究包括非黑色素瘤皮肤癌，通常表明BRCA1/2突变不会使患者易患非黑色素瘤皮肤癌。然而，一项研究表明乳腺癌易感基因1突变可能与鳞状细胞癌有关[24]，另一项研究表明BRCA2突变携带者发生基底细胞癌的可能性大于乳腺癌易感基因1航空公司[25]。

对于男人来说,BRCA1/2基因突变与前列腺癌风险相关，有广泛的风险估计报告:风险比为1.1-3.8%乳腺癌易感基因14.7-8.6分BRCA2。前列腺癌与BRCA1/2在0.8-5%的病例中，大约2%的早期诊断出这种癌症的男性会携带突变BRCA2变异[26]。Roed Nielsen等人的研究结果显示，风险比为3.7BRCA2携带者，一级直系亲属3.1例[27]。

BRCA1/2阳性的bc有其自身的组织学特征。它们往往是高级别组织学上的bc;乳腺癌易感基因1往往是差分化和BRCA2分级高于同龄散发性患者[28]。这一事实在我们的研究中得到了证实，其中近70%的brca1 /2阳性bc为III级(其他bc为38%);低分化bc的比例更高乳腺癌易感基因1(80% vs. 53%BRCA2) (p <0.005)。

三阴性BC(激素受体和HER2阴性)发生在散发性BC的10-15%和66-100%乳腺癌易感基因1相关的BCs。相比之下，14-35%的三阴性bc携带致病变异BRCA2，与散发性bc的比例相似[29]。在我们的研究中，我们在比较分子亚型时观察到有统计学意义的差异BRCA-阳性bc，其余bc几乎占一半BRCA-相关的bc为三阴性(其余bc为近15%);三阴性的比例更高乳腺癌易感基因1 -阳性bc (61% vs. 26%BRCA2）.

关于组织学类型，文献报道约75%的BRCA1阳性乳腺癌为浸润性导管癌，10%为非典型髓样癌;对于brca2阳性乳腺癌，小叶型或导管小叶型更为常见(高达10%的病例)[30]。在我们的系列中，当根据组织学类型分析不同乳腺癌的分布时，我们可以观察到NST在两个系列中最普遍，占bc的三分之二。然而，我们发现了与其他特定组织学类型相关的显著差异(p < 0.001)BRCA阳性bc:髓样癌、化生癌和浸润性导管癌伴行和坏死(基底表型癌)。相反，浸润性小叶癌和黏液癌在所有其他bc中观察到更高的频率。在比较BRCA1-和brca2阳性的组织学类型的分布时，发现的微小差异没有达到统计学意义。

我们将浸润性导管癌分类为行状坏死或基底表型癌，这是一种特殊类型的癌，表现出特定的组织学外观:分布在索状和实性细胞巢中，具有丰富的非典型有丝分裂和非常多形性的细胞核和区域。许多实性区域内可见大面积坏死。病理学家通常将这些肿瘤归类为浸润性导管癌。我们认为，鉴于这些显微镜检查结果，病理学家应引起临床医生的注意，以评估排除遗传性BC存在的可能性。

结论

根据我们的研究结果，我们建议HBOC的生殖系检测应包括以下标准:1)所有具有特定组织学亚型的BC患者:髓质和化生，以及那些表现出特定类型肿瘤的患者，病理学家经常将其归类为NST癌，但我们将其确定为“行坏死浸润性导管癌”(因为它具有特殊且易于识别的组织学特征):细胞呈索状和实巢状分布，大面积坏死，大量非典型有丝分裂，细胞核高度多形性);2)所有至少有一位亲属患有多发性癌症的家庭:特别是当与BC相关的癌症是妇科时(乳腺癌易感基因1)或消化道癌症(BRCA2)，考虑是否存在任何其他类型的低患病率癌症(胶质瘤、白血病、黑色素瘤);3)所有分子亚型为三阴性(乳腺癌易感基因1)，如果有家族性癌症聚集(BRCA2）.

利益冲突

作者声明本文的发表不存在任何利益冲突。

资金

所有作者都没有资金来源。

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