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摘要

乳腺癌是一种异质性疾病。激素阻断是激素阳性亚型临床治疗的基石;然而，出现了各种抗性机制。一个强大的耐药机制是FGFR1扩增。到目前为止，在晚期疾病环境中使用FGFR1抑制剂治疗乳腺癌的试点试验产生了令人困惑的结果。FGFR1扩增与激素抵抗和局部局部治疗后复发率增加有关。根据目前可获得的数据，是否应该进行一项大型且昂贵的辅助治疗临床试验存在很大的不确定性。这篇综述的重点是0期临床试验的积极和消极方面，以便根据药效学和药代动力学参数对该研究领域的候选药物做出快速的通过/不通过的决定。我们描述了CNIO-BR-007期0期试验的关键剂量升级、药效学和药代动力学设计方面，该试验将多激酶抑制剂尼达尼布(一种针对VEGFR1-3、FGFR1-3和PDGFR的酪氨酸激酶抑制剂)与来曲唑联合使用，该试验旨在得出关于尼达尼布是否值得在辅助环境下进行大型随机临床试验的明确答案。

关键字

乳腺癌，FGFR1, 0期，尼达尼布

FGFR和乳腺癌

乳腺癌治疗的一个主要问题是疾病异质性。虽然雌激素受体、孕激素受体、Ki67评分和HER2受体的测定能够将疾病分为4个主要的临床亚型(激素受体阳性，高复制率或低复制率，HER2阳性或三阴性乳腺癌)[1]，并且每一个亚型都依赖于一个主要的特异性治疗里程碑(激素阻断、化疗、抗HER2抗体和铂基化疗)。在病程、治疗反应和局部治疗后的疾病复发率方面存在显著差异。

激素阳性乳腺癌约占所有病例的2/3。这是一种特别异质性的亚型[2]。尽管激素受体呈阳性，但患者通常表现出相当不同的基因组景观和拷贝数改变[2,3]。这并不奇怪，多达十几种不同的抵抗激素抑制剂的机制已被描述[4]。其中一种机制是纤维母细胞生长因子受体1 (FGFR1)的扩增[5]。FGFR1是一种膜结合的酪氨酸激酶受体，可通过配体结合激活并增强MAPK和Pi3K-AKT通路的信号转导[6]。其他FGFR家族亚型已明确与几种恶性肿瘤的发生和进展相关，如FGFR2和FGFR3激活突变以及尿路上皮癌或胆道癌[6]。在这些病例中，选择性泛fgfr抑制剂显示出令人印象深刻的抗肿瘤反应[7,8]。在乳腺癌中，FGFR1扩增与局部区域治疗后复发风险增加有关，特别是在激素阳性亚型中[2,9]。然而，其治疗作用尚不清楚。

FGFR抑制剂在临床前模型和晚期乳腺癌中的应用

具有抗fgfrs活性的第一代酪氨酸激酶抑制剂在晚期乳腺癌中进行了测试，包括未选择的患者和fgfr1扩增的乳腺癌[10,11]。在所有病例中，毒性和疗效分别是至少和最好的中等水平。这些结果的原因是双重的:首先，像dovitinib这样的非选择性fgfr抑制剂虽然在体外显示出fgfr1抑制活性，但对其他受体(如VEGFR1-4、PDGFRA/B、KIT或FLT3)具有更大的亲和力。因此，在耐受剂量下，它们显示出来自脱靶活性的重要毒性，并且FGFR1抑制可能是亚治疗性的。其次，临床前实验表明，FGFR1不是纯粹的致癌成瘾驱动因子，而是与肿瘤进展有关的一个因素，可增强激素耐药性、转移潜力或复制率等几种毒性特征[9]。在体外和体内fgfr1扩增的乳腺癌模型中均显示出与激素阻断的协同作用[12]。Turner和Ashworth已经证明，在fgfr1扩增的激素阳性癌细胞中，由于Pi3K-AKT和MAPK通路的反式激活，雌激素受体信号传导增加;此外，这些细胞显示出与配体无关的基线雌激素信号。这些变化与对他莫昔芬等抑制剂的耐药性有关。Arteaga及其同事还表明，即使在缺乏雌激素的情况下，FGFR1也能够诱导雌激素受体靶向基因的转录激活。 Interestingly, it has been shown that the cross-talk between different receptors may condition the activity of different FGFR inhibitors: Turner and colleagues have shown in preclinical models that a high FGFR2-to-FGFR1 ratio conditions a mainly Pi3K-AKT signalling, compared to a mainly MAPK-signalling induced by the opposite ratio. The high FGFR2-to-FGFR1 ratio seems to be associated to high improved responses to FGFR inhibitors, however, when this occurs, FGFR2 is also able to trans-activate other tyrosine-kinase receptors. Considering that FGFR1 and FGFR2 can serve as a back-up signalling loop that compensate and sustain angiogenesis in presence of VEGFR1/2 tyrosine-kinase inhibitors, and taking the mentioned data together, it seems wise to combine hormonal blockade with multi-kinase inhibitors that block all the FGFR receptor family and if possible other membrane-bound tyrosine-kinase receptors in the clinical setting.

尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，具有高度混杂活性[13]。尼达尼布的体外活性表明其对VEGFR2和PDGFRB具有高度选择性活性[13]。由于这种活性，它发挥强大的抗血管生成作用并不奇怪，在动物模型中纠正组织缺氧[14]。18f -氟米唑PET无创缺氧示踪[14,15]证实了这种基质正常化作用[16]。尼达尼布在肺癌和her2阴性乳腺癌中显示出重要的临床活性[16-18]。有趣的是，尼达尼布对FGFR1的Km为69 nM[13]，表明在标准剂量下具有临床活性。

是否值得在辅助治疗中使用FGFR1抑制剂?药效学和药代动力学的重要性

目前，FGFR1扩增的不良预后影响已在疾病的辅助期得到证实[9]。要解决尼达尼布在这种情况下的作用，需要在数百(如果不是数千)患者中进行安慰剂对照临床试验，进行FGFR1扩增的分子选择，并进行数年的随访。这样的试验将花费超过1亿美元，并且如果没有观察到任何活性，也可能使患者暴露于不必要的毒性(显然，这是不合理的)。

在这种情况下，0/1阶段的设计至少允许对候选药物做出“捷径”的决定。要证明该药物在辅助状态下的临床益处，有两个特征是绝对必要的:1)由于目前接受的推荐ii期剂量(RP2D)是针对抗血管生成作用进行优化的，因此必须证明该剂量水平下FGFR1的靶向作用;2)与激素制剂合用的毒性最多只能是中等。通过提供基本的药效学和药代动力学数据，0期试验可以加快有前景药物的后续开发。关于0期试验的潜在缺点或复杂性，它们需要有效的药效学分析和标准化的组织处理程序。

第0/I阶段的试验，以便做出进行/不进行的决定

CNIO-BR-007试验是一项研究者发起的多中心0期/ I期试验，研究来曲唑和尼达尼布联合用药的安全性、药代动力学和药效学。目标是:1)确定第二阶段的推荐剂量;2)研究尼达尼布与来曲唑的相互作用药动学;3)确保II期推荐剂量的尼达尼布对FGFR1的作用。图1描述了基本的试验时间表。任何早期激素受体阳性乳腺癌(任何T，任何N, ER和/或PR>5%，任何分级和Ki67值，根据NCCN指南接受手术和/或化疗和/或放疗)，并且使用辅助来曲唑少于6个月的患者都是进入试验的候选人。招募的患者没有活动性或可测量的疾病，因此，疗效不是本试验的终点。然而，证明药效学活性、耐受性和缺乏显著的药代动力学相互作用(即实现试验的三个主要目标)是未来获得疗效的必要条件。病人只接受一个月的试验。在这4周期间，患者接受完整的尼达尼布和来曲唑药代动力学分析(基线和稳态，第4周; both times patients are drawn a blood sample before and 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 8h and 24h after intake of letrozole and nintedanib). It has been demonstrated that blocking FGFR1 signalling in the bone induces two compensatory effects: 1) increase in free phosphate19; 2) increase in FGF2319. Thus, baseline, after 2 weeks and after 4 weeks both FGF23 and phosphate are determined in plasma. Regarding nintedanib dosing, although letrozole dose is fixed at the standard dose (2.5 mg daily), nintedanib is escalated starting at 150 mg BID and patients are enrolled in this trial following a classic 3+3 dose-escalation schedule. Once the RP2D is determined, 10 additional patients will be recruited at that dose-level, in order to increase the number of patients with full pharmacokinetic and pharmacodynamic data. Finally, after completing the 4-weeks course, patients are offered to continue on trial until a total period of 6 months, given the observed positive benefits of nintedanib in early breast cancer. By doing this, we will also gather data regarding long-term tolerability. Although long-term toxicities are not commonly reported in phase I trials, it is important to learn about the incidence of persistent grade 2 “inconvenient” toxicities such as diarrhea, rash or hand-foot syndrome. These toxicities rarely cause treatment interruption within the first month, and usually are not highly relevant in short treatment courses as those in metastatic patients, who are usually willing to tolerate greater toxicities. However, for a potential future trial in the adjuvant setting, where therapies are administered for a year or longer in fit patients with – most of the times – active lifestyles, it will be highly relevant to know beforehand the drop-out rate after prolonged drug exposure and potential extended incidence of low-grade toxic events.

图1所示。CNIO-BR-007设计:接受辅助来曲唑治疗少于6个月的非转移性激素阳性乳腺癌患者是本试验的候选患者。患者在第一天开始使用尼达尼布(1,150 mg BID)，并进行完整的药代动力学分析(在药物摄入前和15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时和24小时后抽取样本)。治疗4周后再次进行药代动力学分析。通过连续测定血磷酸盐和FGF23水平来评估药效学:基线、联合治疗2周后和4周后。根据毒性和患者的决定，他们可以继续进行5个月的联合治疗。

结论

考虑到只有5%的药物进入I期获得注册，必须负担成本和资源，并减少患者接触可能无活性而有毒的药物。更好的临床前模型和临床前模型与TCGA数据的整合将提高批准率;然而，为了优化化合物的使用和资源的消耗，0阶段试验是一个强大的工具，可以帮助采取做/不做的决定。我们的CNIO-BR-007试验有望回答nintedanib(一种具有体外抗FGFR活性的药物)是否值得在辅助环境中进行临床试验，因为它将证明在长期耐受剂量下是否能够阻断FGFR1而不干扰标准护理激素治疗。

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