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摘要

靶向驱动改变的发现改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗范式。小分子酪氨酸激酶抑制剂在转移性NSCLC的治疗中增加了生存率，现在筛查靶向驱动突变是护理标准。对具有特定驱动因子改变特征的影像学发现的了解将有助于对患者进行识别、分诊和启动早期治疗。本文将探讨非小细胞肺癌最常见的驱动改变、靶向治疗的最新进展以及其临床和影像学特征。

关键字

非小细胞肺癌;表皮生长因子受体;碱性;ROS1;BRAF;司机改变;radiogenomics;成像特性

简介

随着驱动癌基因的发现和阻碍信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的发展，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗发生了巨大变化。这一变化始于TKI吉非替尼在治疗表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)-突变晚期NSCLC [1,2］．这引发了对其他癌基因驱动基因改变和治疗药物的寻找，并导致发现间变性淋巴瘤激酶的激活染色体重排(碱性)、受体酪氨酸激酶1 (ROS1)和转染过程中重排(受潮湿腐烂)基因以及V-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B (BRAF)和间充质-上皮转变(见过)基因[3-11］．这些发现加上来自多个使用靶向治疗的对照试验的令人鼓舞的结果，导致了晚期NSCLC诊断和治疗的范式转变，因此现在常规建议检测可操作的驱动改变[12,13］．这种疗法和诊断学的结合，被恰当地称为开展，代表现代肿瘤学个性化医疗的进展[14,15］．

尽管美国和欧洲指南都建议对非小细胞肺癌驱动癌基因进行常规分子检测[12,16，现实世界的临床实践仍然不理想。最近一项针对晚期非小细胞肺癌分子检测率的多国研究显示，接受分子检测的患者比例存在很大的差异表皮生长因子受体突变检测范围从德国的41%到台湾的97%不等碱性重排测试的比例更低，从德国的23%到台湾的3%不等[17］．在美国，最近的一项研究表明，只有66.9%的患者接受了手术碱性社区医院对晚期非小细胞肺癌的检测[18］．实践中的这种异质性是药物批准时间表、报销政策和试验小组的地方差异的结果[17］．此外，在没有标准化测试平台的情况下，对NSCLC驱动基因改变的测试正在不断发展[19］．考虑到这些障碍，与精确医学的兴起同时出现的是对放射基因组学的兴趣增加，这并不奇怪，放射基因组学试图定义分子基因组标记和成像特征之间的关系[20.,21］．通过利用已知的临床和影像学特征，可以促进对晚期非小细胞肺癌患者进行特定分子检测和治疗选择的分诊[22］．本文综述的目的是概述当前NSCLC的驱动因子改变、已批准和超适应症靶向治疗的最新进展以及NSCLC放射基因组学的最新进展。

靶向癌基因治疗

靶向治疗概念的基础是致癌成瘾的概念[23]，即癌细胞依赖特定的癌基因进行增殖和存活。在健康细胞中，多个冗余基因具有类似的功能，而在癌细胞中，这些相同的基因通常是失活的[23］．体外研究表明，癌细胞中关键驱动癌基因的失活，由于促生存和促凋亡信号的失调，导致细胞死亡[24］．小分子TKIs和单克隆抗体可以利用这一内在弱点，因此在特定的癌基因驱动的nsclc中有效[25］．

表皮生长因子受体基因(EGFR)

表皮生长因子受体(表皮生长因子受体)是负责细胞分化、增殖和抗凋亡途径的酪氨酸激酶受体家族的一部分[26,27］．表皮生长因子受体与激活有关ERK MAPK,AKT-PI3K,PLC -γ1-PKC分子途径，允许癌细胞不受控制的生长和存活[27］．虽然表皮生长因子受体在高达80%的非小细胞肺癌中过表达[28]，只有EGFR基因中的激活突变是治疗的频繁靶点，包括TKIs，如厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼。两种最常见的驱动突变表皮生长因子受体基因为L858R错义取代和外显子19缺失[29,30.］．

具有里程碑意义的Iressa泛亚研究(IPASS)宣布使用TKI gefinitib作为治疗的一线治疗表皮生长因子受体-突变晚期非小细胞肺癌[31］．同时，患者与表皮生长因子受体与吉非替尼相比，野生型在标准化疗中表现更好[HR 2.85;P <0.001]，这一发现揭示了早期和准确的分子检测在晚期NSCLC治疗中的重要性[31］．吉非替尼后续临床试验比较[尺码以及厄洛替尼等其他TKIs [35,36，阿法替尼[37,38]和奥西替尼[39]改为化疗作为一线治疗表皮生长因子受体-突变的NSCLC均证实了PFS改善和生活质量提高的结果。

表皮生长因子受体突变是NSCLC中最普遍的可操作驱动突变之一，在欧洲高达15%，在美国高达24%，在亚洲高达47% [40,41在亚洲人、年轻人群和吸烟史较轻的女性中更为常见[使］．图像特征的研究表皮生长因子受体-突变型NSCLC已表现出与野生型的几个不同特征表皮生长因子受体非小细胞肺癌，包括内部空化较多的肿瘤，空气支气管造影患病率增加，计算机断层成像中磨玻璃成分增加[46-49］．的一个重要的区别特征表皮生长因子受体突变腺癌是弥漫性“粟粒样”肺转移频率增加的表现(图1)，这一相关性已在多项研究中得到报道[47,百分比较在轻度或无吸烟史的晚期NSCLC患者中，弥漫性肺转移的存在应提高对潜在EGFR突变的怀疑指数，并可能进行更快速的分子检测分诊[52］．在功能成像领域，18氟脱氧葡萄糖正电子发射层析成像(18FDG-PET)已证明了较低的最大标准化摄取值表皮生长因子受体-突变的NSCLC相比表皮生长因子受体野生型非小细胞肺癌[53］．此外，初步的放射学研究显示了预测的潜力表皮生长因子受体尽管有必要进行更多的研究，因为此类技术在常规临床实践中尚未标准化[53,54］．

图1:胸部CT示肺窗显示弥漫性(粟粒)肺转移灶表皮生长因子受体阳性的非小细胞肺癌。注意右上肺叶后侧原发肺块(箭头)和右侧小恶性胸腔积液(箭头)。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)

碱性非霍奇金淋巴瘤最初于1994年发现重排[55］．2007年，苏打水et al。发现类似的碱性重组融合碱性棘皮动物微管相关蛋白样4基因(EML4)在染色体2上。这种EML-ALK融合蛋白的表达异常激活了多种信号通路，包括P13K / Akt而且Ras / Mek / Erk级联，参与细胞生存和增殖[56］．

多项试验证明了TKIs的治疗效果碱性阳性的非小细胞肺癌。最早的临床试验表明，使用克唑替尼作为一线和二线治疗的疗效有所改善碱性-阳性晚期NSCLC [57-59］．随后的随机临床试验证实了阿莱克替尼优于克唑替尼[60］．阿莱克替尼是目前晚期患者首选的一线靶向治疗药物EML-ALK肺癌[61］．批准的其他药物包括塞瑞替尼、布加替尼和洛拉替尼[62 - 64］．洛拉替尼是最新的第三代强效TKI碱性-突变覆盖率和中枢神经渗透[65］．

碱性-阳性非小细胞肺癌在高达5%的肺腺癌中发现[66］．碱性-阳性NSCLC的发病年龄较早，中位年龄为52岁，而野生型NSCLC的中位年龄为64岁[67］．注意到这一点很有趣碱性其他癌症的重排，如间变性大细胞淋巴瘤，在儿童和年轻人中也有早期发病[56］．有很强的关联性碱-非小细胞肺癌阳性和轻度或从不吸烟史。组织学上，绝大多数针对有eml4 - alk突变即腺癌，比其他突变更有可能是包含印戒细胞的实体肿瘤[68］．重要的是，有人指出碱性重排主要发生在表皮生长因子受体或喀斯特突变(67,69,70，可能与潜在的癌基因成瘾有关。

近年来，放射基因组学领域在肿瘤的成像特征方面取得了很大进展碱性阳性的非小细胞肺癌。后者更可能是实体瘤，更少倾向于空气支气管造影表皮生长因子受体阳性的肿瘤。这些发现已在过去的多项研究中得到重申[71 - 73，并在最近发表的一项元分析中得到证实[74］．迄今为止最大规模的影像特征研究碱性-阳性非小细胞肺癌最近也证实，与之相比，这些肿瘤更可能出现在下叶，并与硬化性骨转移瘤增加关联(图2)表皮生长因子受体阳性的非小细胞肺癌。⁷⁵此外,碱性与EGFR阳性肿瘤相比，已发现-阳性肿瘤更有可能与远处淋巴结转移和淋巴管扩散相关[75,76］．这些新发现有可能改变晚期NSCLC的治疗管理。虽然单独成像不能取代分子基因检测，但非小细胞肺癌的影像学和临床特征可能有助于确定检测的优先次序或在初始结果不确定的情况下重新检测，并加快患者的靶向TKIS启动碱性-阳性非小细胞肺癌[75］．

图2:矢状位和轴位CT胸片上的骨和肺窗口的患者的基因型证实碱-积极的非小细胞肺癌。(一)多发硬化转移见于椎体和椎柄(箭头所指)。(b)原发性肿块可见于右侧下肺门(箭头所示)。

ROS1重组

受体酪氨酸激酶1的重组(ROS1)染色体6q22.1上的基因在2007年首次与非小细胞肺癌有关[3.］．在这一发现之前，ROS胶质母细胞瘤与易位有关[77]，同时在其他多种恶性肿瘤如胆管癌、卵巢癌和血管肉瘤中也发现了相同的基因改变[78］．类似于其他致癌驱动基因，增加ROS信号通路与细胞增殖和存活有关PI3K / AKT,MAPK / ERK,SHP1/2,JAK / STAT3信号通路[79 - 81］．有趣的是,ROS1基因已被发现与碱性在系统发育分析上，这种遗传同源性可能解释了几种交叉抑制活性碱性-突变酪氨酸激酶抑制剂ROS1-突变非小细胞肺癌[78］．

克唑替尼是第一种获FDA批准的TKI [82在…的处理中ROS12016年，在1001期临床研究结果显示疾病控制率(DCR)为90%，中位无进展生存期(PFS)为19.2个月后，NSCLC被重新排列[83］．Entrectinib最近已获FDA批准[84的治疗ROS1-重新排列的NSCLC部分基于三个临床试验的结果，显示中位PFS为19.3个月，客观应答率(ORR)为72% [85］．虽然还没有被FDA批准，氯拉替尼也证明了在治疗ROS1-突变NSCLC，初步结果良好[86］．正在研究具有潜在效用的其他TKIsROS1-阳性非小细胞肺癌包括喜瑞替尼[87， cabozantinib [88，和repotrectinib [89］．

ROS-1在约1-2%的非小细胞肺癌中发现重排[90,91］．与碱性重新安排非小细胞肺癌,ROS1非小细胞肺癌重排与较年轻的发病年龄相关，主要见于极少吸烟者或从不吸烟者。绝大多数病例亦有腺癌组织学表现[7,90］．然而，尽管有这些临床病理上的相似之处碱性重新安排非小细胞肺癌,ROS1-重组非小细胞肺癌的胸外转移率和脑转移发生率均明显较低[92］．这些结果在最近的放射基因组分析中得到证实ROS1与表皮生长因子受体而且碱性非小细胞肺癌突变[93］．同时,ROS1研究发现非小细胞肺癌与淋巴管癌(图3)和硬化性骨转移更相关表皮生长因子受体-突变型NSCLC [93］．影像学特征的进一步研究ROS1-重新排列的非小细胞肺癌注意到原发癌症往往位于肺的周边[94,95］．

图3:经基因型证实的患者肺基部肺窗和中肺水平的胸部轴向CT图像ROS1 -积极的非小细胞肺癌。(一)肺基部结节状小叶间隔增厚与淋巴管癌的恶化相一致(箭头)。(b)原发肿块位于左下叶上段(箭头所指)。

BRAF基因突变

V-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B (BRAF)基因相对少见，在不到5%的非小细胞肺癌中可见[11］．BRAF是效应器吗RAS-RAF-MEK-ERK通路，它调节细胞生存、生长和增殖，并首次在黑色素瘤中被描述[96,97］．大约一半的BRAF非小细胞肺癌的突变是密码子600 (V600E)上谷氨酸被缬氨酸取代的结果[98］．虽然从历史上看,BRAF突变是根据这个点突变的存在或不存在进行分类的，新的研究又进行了细分BRAF变异成三个功能类的程度相关英国皇家空军激酶激活。I类突变为v600阳性，通过独立于单一激酶的信号传导起作用。第II类和第III类突变均为v600阴性，且第II类突变的激酶信号增强或第III类突变的激酶信号受损[99,One hundred.］．

分类BRAF-突变nsclc具有显著的临床病理和预后意义。课上我BRAF在使用标准化疗药物卡铂和培美曲塞治疗时，V600突变非小细胞肺癌的无进展生存期较好[101］．同样，关于BRAFV600突变小分子TKIs取得了最大的成功，部分原因是先前对黑色素瘤治疗的临床试验[102］．Dabrafenib [103], vemurafenib [104]，以及包括达拉法尼和曲美替尼的联合治疗[105,106都在I类v600阳性突变NSCLC中显示出了希望。目前，达拉法尼加曲美替尼被FDA批准用于BRAF化疗进展的V600E突变NSCLC患者。相反，研究BRAF非v600突变的非小细胞肺癌则不那么令人鼓舞，因为数据不足，无法得出任何主要结论[107］．毫无疑问，非V600突变NSCLC的预后明显差于V600突变NSCLC, V600突变NSCLC的3年生存率为24%，而非V600突变NSCLC的3年生存率为0% [108］．从临床角度来看，与非V600突变患者相比，V600突变患者更有可能是最小吸烟者或从不吸烟者[108］．一项最近的研究的成像特征BRAF突变表明，这类肿瘤多数为固体和块状。作者证明，三种功能类之间的影像学特征无显著差异BRAF突变。研究发现，与II类或III类突变肿瘤相比，I类突变肿瘤更易发生胸内转移和胸膜累及，而后者更易发生腹腔内扩散(图4)[109］．

图4:2例经基因型证实的不同患者的胸部和腹部软组织窗口轴向CT图像和18f -氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG PET)图像BRAF阳性的非小细胞肺癌。(一)v600阴性图像BRAFNSCLC显示单发右肾上腺转移，FDG-PET摄取增加(箭头)。(b)v600阳性图像BRAFNSCLC显示沿右侧纵隔胸膜(箭头)和多个纵隔淋巴结多发胸内转移，FDG-PET摄取增加。

其他靶向突变

而tki在一线治疗中都获得了FDA的批准表皮生长因子受体,碱性,ROS1,BRAF-阳性非小细胞肺癌[12]，在NSCLC中存在许多其他潜在的靶向驱动突变，该领域的研究正在进行中。最有希望的致癌驱动因素包括间充质-上皮转变的扩增(见过)因子，转染过程中重排的重排(受潮湿腐烂)，以及人类表皮生长因子2 (HER2)基因。目前涉及这些驱动因子改变的临床试验到目前为止要么是不确定的，要么是阴性的，酪氨酸激酶抑制剂和免疫调节剂的适应症外使用[15,110］．同样，目前缺乏对这些特定驱动突变的影像学特征的放射基因组学研究。

结论

非小细胞肺癌特异性驱动改变的突破性发现也导致了小分子酪氨酸激酶抑制剂的发现和采用，用于晚期非小细胞肺癌的治疗。临床病理和放射基因组学研究记录了NSCLC中不同驱动突变在临床表现、转移模式和影像学特征方面的显著差异。尽管没有分子基因分型那么特异性，但这些临床和放射基因组特征可以帮助患者进行适当的检测选择，加快诊断和治疗，并在出现不一致结果时重复基因分型。大量新的致癌驱动基因的出现意味着需要在各个方面进行更多的研究。

利益冲突

资助:这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。

作者与这项工作没有任何利益冲突。其他披露的信息(与这项工作无关)如下:

etf今年:没有相关披露。

阶跃恢复二极管:为Merck, Pfizer, Bristol Mayer Squibb, Novartis, Roche, Polaris, Cascadian, Abbvie, Gradalis, clinical Bay, Zai实验室的医院合同临床研究试验项目提供独立的图像分析。接受报酬:西门子，与工作无关。

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