看看最近的文章

前列腺癌是西方国家最常见的男性癌症之一。然而，临床过程是高度可变的:在频谱的一端是原发性前列腺癌，在患者的一生中保持惰性，在另一端是癌症进展到去势抵抗和迅速转移。在这个阶段没有治疗方法和转移性肿瘤表型是致命的。Gleason评分和分级组是最常用的评估预后的工具，然而，迫切需要额外的信息，以便将患者精确分层到不同的预后组。例如，采用根治性前列腺切除术，切除前列腺及其周围组织，通常包括精囊和附近的淋巴结。对于大多数患者来说，这是一种常见的治疗选择，然而，如果没有对疾病进展的精确预测，这不可避免地会导致不必要的手术。此外，由于缺乏可靠的生物标记物，对于根治性前列腺切除术后的患者来说，什么是最有益的治疗选择的决策也受到了阻碍。

热休克因子1 (Heat shock factor 1, HSF1)是一种广泛表达的转录因子，最初被认为是热休克反应的调节因子，是蛋白质损伤应激激活的一种保守的保护机制[2,3]。目前已经证实，HSF1的功能包括调控靶基因在各种细胞应激反应途径及其外，如凋亡、染色质重塑、细胞生长和增殖以及[4]衰老。然而，HSF1有益的促生存作用似乎被癌症细胞利用了，这些细胞不可避免地遭受由基因组不稳定或氧化应激引起的蛋白质毒性应激。利用HSF1增强蛋白质组学稳定性可以增强恶性转化，导致HSF1[5]也具有促癌作用。与此相一致的是，HSF1的表达和活性在许多癌症类型中都被检测到[5-8]。值得注意的是，在癌症细胞系和类型中广泛的HSF1靶基因分析揭示了一种与暴露于热休克的细胞不同的癌症特异性转录程序，通过其大小，重塑了癌细胞的细胞生理，以应对慢性蛋白毒性应激[9]。HSF1在乳腺、肺、子宫内膜、肝细胞癌中均有临床意义，高表达与预后不良相关[9-14]。

在前列腺癌中，初始报告显示HSF1表达水平在激进的肿瘤细胞系中升高，例如，PC3细胞[15,16]。在相同的细胞系中，证明HSF1影响细胞周期行为，通过有丝分裂进展，并促进非倍性状态的发展[17]。还发现HSF1对于在前列腺癌细胞中诱导芳基胺N-乙酰转移酶（NAT1），并且是NAT1启动子的雄激素活化需要[18]。基于HSF1在前列腺癌细胞中的影响，我们询问HSF2是另一个慧草家庭成员，也会在前列腺癌中发挥作用。基因表达与功能研究一起表明，HSF2用作前列腺癌侵袭中的肿瘤抑制作用[19]。有趣的是，前列腺癌中HSF1的作用似乎与HSF2相反。在该研究中，我们利用了生物学相关的临床前模型，即3D细胞体，其密切概括在前列腺癌患者中观察到的癌症组织学。使用siRNA [19]，HSF1在有机体中沉默[19]。将前列腺癌衍生的PC3细胞接种到富含层粘连蛋白的细胞外基质中，Matrigel。 Matrigel promotes organotypic acinar structures, denoting organoids that display physiologically relevant cell-cell and cell-matrix interactions, epithelial polarization and differentiation. PC3 cells constitute an experimental model for castration-resistant prostate cancer and invasion, as they transiently differentiate into hollow organoids, later spontaneously de-differentiate, to finally form invasive stellate structures. The cells were transfected with siRNAs (control or HSF1), transferred into the Matrigel, and organoid morphology was monitored using live-cell imaging for eight days (Figure 1, left panel). At the endpoint, the organoid morphology was imaged by confocal microscopy. Automated image data analysis enabled quantification of morphometric features such as organoid size (area), epithelial differentiation (roundness) and invasion (appendages) [19–23]. This approach revealed that silencing of HSF1 perturbed acinar differentiation, increased the frequency of cell death, and blocked invasion of prostate cancer cells (Figure 1, right panel, [19]). Notably, silencing of HSF1 did not markedly affect cell proliferation or morphology in standard 2D cell cultures on plastic, demonstrating the importance of choosing biologically relevant preclinical models for functional studies. Further accentuating this aspect is the fact that comparable results to those obtained using 3D cancer models were obtained when prostate cancer cells were grown on the chorioallantoic membrane of chicken embryos (CAM model). In this model, silencing of HSF1 resulted in loss of tumor growth and less invasive behavior [19].

图1。用于癌细胞系的有机型3D培养模型的活细胞想象用于鉴定HSF1作为前列腺癌的启动子[19]。示意图，其用活细胞染料标记有机型3D培养物（左），以检测HSF1沉默（右）上有机体的形态变化。

此前已在前列腺癌细胞系和肿瘤中检测到较高的mRNA和/或蛋白水平[9,15,19]。为了关注HSF1在前列腺癌中的临床相关性，我们询问了HSF1激活(即蛋白水平升高)是否可以作为前列腺癌[24]患者的预测标志物。我们利用组织微阵列(TMA)[25]从478名患者的全面根治性前列腺切除术队列和广泛的随访时间(15.7年)，以实现临床相关终点分析(图2)。免疫组织染色显示，HSF1表达的增加与前列腺癌的进展相关。强HSF1核染色与较短的二次无治疗生存期相关，在多变量Cox分析中，考虑到已建立的临床标志物，HSF1核仍然是二次治疗的独立预测因素。重要的是，HSF1细胞核的强烈表达增加了死于前列腺癌的可能性。使用临床术后前列腺癌风险评估(CAPRA-S)评分进行多变量分析并结合多重imputation，核HSF1仍然是缩短疾病特异性生存的预测因素。结果表明，HSF1可作为前列腺根治术后新的预后指标。本研究的局限性包括其回溯性。此外，即使使用的患者队列的规模和随访时间相当大，相对较低的致死事件计数降低了亚组和多变量模型的统计能力。为了验证，我们对一个独立的TMA队列进行了免疫组织学染色，该队列包括区域晚期到远处转移的样本。 This confirmed the correlation between high HSF1 levels and advanced and aggressive disease.

图2。来自原发性前列腺癌患者样本的组织微阵列用于识别核HSF1作为根治性前列腺切除术后的预后标志物。图示组织芯片(左)，用HSF1抗体染色以检测表达模式的差异(右)。该菌株取自[24]。

综上所述，从各种癌症形式积累的结果表明，在比较正常和恶性组织时，HSF1的激活和高表达，以及与不良疾病结局[5]相关。在前列腺癌中，我们已经证明了HSF1对肿瘤[19]的生长、进展和侵袭的重要性，并作为疾病特异性生存[24]较差的预测指标。根治性前列腺切除术是局限性前列腺癌的常见治疗方法。然而，手术后，预后预测和二次治疗方案的选择，即局部或全身，仍然具有挑战性，特别是对中、高危患者。我们的结果表明，HSF1可用于临床实践，作为根治性前列腺切除术后的预后标志物。作为下一步，在广泛的，独立的队列的前瞻性研究将有助于说明有用性。同样有趣的是，可以确定HSF1在疾病进展的哪个阶段最适合作为一种标志物。例如，如果在活检中调查HSF1状态，这可能会减少不必要的根治性前列腺切除术，并促进早期治疗。另一个值得关注的方面是HSF1作为前列腺癌治疗靶点的潜力。我们的研究为在器官型3D模型中筛选靶向HSF1的化合物开辟了道路。 A novel traizole nucleoside analogue was recently discovered to exhibit potent anticancer activity via downregulation of HSF1, along with the inhibition of androgen receptor expression and transactivation in prostate cancer cells [26]. Several other small molecule inhibitors of HSF1 have been identified [5,27], and could be tested against prostate cancer. Thus, further studies are warranted to unravel the whole potential of HSF1 as a biomarker and therapeutic target.

参考文献

1. Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，ESER S，Mathers C等人。（2015）全球癌症发病率和死亡率：2012年全球各地的来源，方法和主要模式。Int J癌症136: e359 - 386。(Crossref)
2. Åkerfelt M, Morimoto RI, Sistonen L(2010)热休克因子:细胞应激、发育和寿命的整合因子。Nat Rev Mol Cell Biol11: 545 - 555。(Crossref)
3. Vihervaara A, Sistonen L (2014) HSF1一瞥。J细胞科学127: 261 - 266。(Crossref)
4. 关键词:热休克，热休克反应，热休克因子1，热休克效应细胞分子生命科学75：2897-2916。(Crossref)
5. Dai C, Sampson SB (2016) HSF1:肿瘤中Proteostasis的守护者。趋势细胞生物26: 17-28。(Crossref)
6. 戴C，Whitesell L，Rogers AB，Lindquist S（2007）热休克因子1是一种强大的致癌性改性剂。细胞130: 1005 - 1018。(Crossref)
7. Jin X, Moskophidis D, Mivechi NF(2011)热休克转录因子1通过调节肝脂肪变性和代谢综合征是HCC发展的关键决定因素。细胞金属底座14: 91 - 103。(Crossref)
8. Scott KL, Nogueira C, Heffernan TP, van Doorn R, Dhakal S, et al.(2011)早期黑色素瘤侵袭转移驱动因子是致癌基因。癌症细胞20: 92 - 103。(Crossref)
9. Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R，等(2012)HSF1驱动一个不同于热休克的转录程序来支持高度恶性的人类癌症。细胞150: 549 - 562。(Crossref)
10. Santagata S，Hu R，Lin Nu，Mendillo ML，Collins LC等。（2011）高水平的核热休克因子1（HSF1）与乳腺癌预后不良有关。Proc Natl Acad Sci U S a108: 18378 - 18383。(Crossref)
11. (in chinese)热休克因子1对肝癌的侵袭和转移有促进作用。癌症118: 1782 - 1794。(Crossref)
12. Engerud H, Tangen IL, Berg A, Kusonmano K, Halle MK，等(2014)高水平的HSF1与侵袭性子宫内膜癌相关，提示可能存在HSP90抑制剂。Br J癌症111: 78 - 84。(Crossref)
13. Scherz-Shouval R, Santagata S, Mendillo ML, Sholl LM, Ben-Aharon I, et al. (2014) HSF1对肿瘤间质的重编程是恶性肿瘤的一个有力推手。细胞158: 564 - 578。(Crossref)
14. Gokmen-Polar Y, Badve S(2016)雌激素受体阳性乳腺癌中HSF1的上调。Oncotarget 7: 84239 - 45。(Crossref)
15. Huang AT, Huang J, Rudra-Ganguly N, Zheng J, Powell WC, et al.(2000)人热休克转录因子1 (HSF1)与前列腺癌之间的新联系。是中草药156: 857 - 864。(Crossref)
16. Tang D, Khaleque MA, Jones EL, Theriault JR, Li C, et al.(2005)热休克蛋白和热休克蛋白信使核糖核酸在人前列腺癌体外和体内肿瘤中的表达。细胞应激陪伴10：46-58。(Crossref)
17. Wang Y, Theriault JR, He H, Gong J, Calderwood SK(2004)显性负热休克因子-1在前列腺癌细胞中的表达抑制非整倍体。J临床生物化学279: 32651 - 32659。(Crossref)
18. Butcher NJ, Minchin RF(2010)雄激素对芳香胺n -乙酰转移酶1基因的调控需要一个保守的热休克因子-1。致癌作用31日:820 - 826。(Crossref)
19. Björk JK， Åkerfelt M, Joutsen J，等(2016)热休克因子2是前列腺癌侵袭的抑制因子。致癌基因35: 1770 - 1784。(Crossref)
20. Härmä V, Virtanen J, Mäkelä R, Happonen A, Mpindi JP, et .(2010)一组用于研究前列腺癌生长、侵袭和药物反应的全面三维模型。《公共科学图书馆•综合》5: e10431。(Crossref)
21. Härmä V, Schukov HP, Happonen A, Ahonen I, Virtanen J，等。《公共科学图书馆•综合》9: e96426。(Crossref)
22. Robinson S, Guyon L, Nevalainen J, Toriseva M， Åkerfelt M，等。《公共科学图书馆•综合》10: e0143798。(Crossref)
23. Åkerfelt M, Bayramoglu N, Robinson S, et al.(2015)微组织中肿瘤-间质形态的自动跟踪识别肿瘤微环境中用于治疗干预的功能靶点。onCotarget.6：30035-30056。(Crossref)
24. Björk JK, Ahonen I, Mirtti T, Erickson A, Rannikko A, et al. (2018) HSF1表达增加预示前列腺癌患者根治性前列腺切除术后疾病特异性生存期缩短。Oncotarget 9: 31200 - 31213。(Crossref)
25. Kononen J, Bubendorf L, Kallioniemi A, Bärlund M, Schraml P，等(1998)用于肿瘤标本高通量分子图谱的组织微阵列。Nat地中海4: 844 - 847。(Crossref)
26. (2015)一种新型三唑核苷通过抑制热休克因子1和雄激素受体抑制前列腺癌细胞生长。抗癌药剂医药化学公司15: 1333 - 1340。(Crossref)
27. Whitesell L，Lindquist S（2009）抑制转录因子HSF1作为抗癌策略。专家对目标的意见13: 469 - 478。(Crossref)