美国罗彻斯特大学医学中心病理科
美国罗彻斯特大学医学中心病理科
DOI: 10.15761 / ICST.1000316
程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)是存在于T淋巴细胞表面的一种蛋白质。PD-1与抗原提呈细胞表面的程序性死亡配体1 (PD-L1)和配体2 (PD-L2)结合，阻止细胞毒T淋巴细胞识别自身抗原，是免疫耐受[1]的重要蛋白。最近，针对PD-1信号通路的抗体(nivolumab和pembrolizumab)，即所谓的“免疫检查点抑制剂”，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗晚期恶性肿瘤[2]。一些肿瘤表达PD-L1，它允许肿瘤细胞逃避t细胞介导的免疫反应并最终增殖。PD-1抑制剂阻止PD-L1与PD-1的相互作用，从而使细胞毒性T淋巴细胞对抗肿瘤细胞[3]。不幸的是，这些药物也可产生自身免疫相关不良事件，称为“免疫相关不良事件(irAEs)”，其倾向于影响胃肠道、肝脏、肺和内分泌器官[4-7]。事实上，腹泻是PD-1抑制剂治疗最常见的副作用之一，发生在高达20%的患者中[7,8]。两个系列[9,10]最近描述了PD-1抑制剂相关结肠炎的组织病理学特征，在此，我们综述了PD-1抑制剂结肠炎的组织病理学特征。
PD-1抑制剂，结肠炎，pembrolizumab, nivolumab
在Gonzalez et al.[9]的系列中，有17个活检来自结肠。大多数结肠标本显示中性粒细胞性隐窝炎/脓肿(8/ 17,47%;图1)和单个核浸润导致固有层扩张(13/ 17,76%)。其他常见特征包括隐窝结构扭曲(9/ 17,53%)和细胞凋亡增加(8/ 17,47%;图2)。部分病例表现为缺血性结肠炎(3/ 17,18%)或隐窝破裂伴相关组织细胞聚集物，偶尔形成肉芽肿(3/ 17,18%)。只有一个病例可见增厚的上皮下胶原表提示胶原性结肠炎(图3)，以前在文献[11]中报道过一次。
图1所示。PD-1抑制剂性结肠炎1例，结肠黏膜伴活动性炎症和隐窝脓肿(H&E，原始放大倍率x100)。
图2。另一例PD-1抑制剂性结肠炎(H&E，原始放大倍率x200)，结肠黏膜炎症活动性，隐窝脓肿，隐窝凋亡小体增多(活动性结肠炎，凋亡模式)。
图3。另一例PD-1抑制剂性结肠炎，结肠黏膜上皮下胶原增厚，类似于胶原性结肠炎(H&E，原始放大倍率x400)。
在Chen et al.[10]的系列中，描述了两种损伤模式:1)具有凋亡模式的活动性结肠炎和2)淋巴细胞性结肠炎模式。活动性结肠炎模式是最常见的(5/ 8,63%)，表现为活动性炎症、中性粒细胞性隐窝脓肿、隐窝凋亡增加和隐窝萎缩/脱落。淋巴细胞性结肠炎模式较少见(3/ 8,37%)，表现为表面上皮细胞增多，表面上皮细胞损伤，固有层单核扩张。有趣的是，在重新开始治疗后复发的PD-1抑制剂性结肠炎患者中，可能会出现类似炎症性肠病的慢性结肠炎变化，包括基底浆细胞增多、固有层单核扩张和隐隐结构扭曲，但如果没有再次挑战，通常不会出现这种变化。
根据损伤的类型，组织病理学鉴别诊断应包括几个方面。大量凋亡小体的发现提高了移植物抗宿主病或霉酚酸酯诱导损伤的可能性[12,13]。移植物抗宿主病很少有丰富的活动性炎症，类似于PD-1抑制剂结肠炎，而霉酚酸酯往往具有炎症成分，富含粘膜嗜酸性粒细胞，而不是中性粒细胞[12-14]。最终，需要临床病理相关性来区分这些实体。如为活动性结肠炎伴凋亡，应考虑巨细胞病毒，巨细胞病毒免疫组化染色可轻易排除[9,10]。如果活检显示不常见的缺血性结肠炎样模式，则由血管功能不全或感染引起的缺血性结肠炎纳入鉴别诊断[9]。极少数情况下，上皮下胶原表增厚，似胶原性结肠炎;然而，更常见的是淋巴细胞性结肠炎。这些发现提高了镜下结肠炎的可能性，这也需要临床病理相关性[9-11]。如果有慢性结肠炎类型的改变，应考虑炎症性肠病。 Aside from crypt architectural distortion, these changes are uncommon outside the setting of recurrent PD-1 inhibitor colitis [9,10]. Crohn disease may enter the differential diagnosis in cases with crypt rupture and mucosal granulomata; however, other features of Crohn disease are usually not identified [9,10].
随着“检查点抑制剂”用于癌症免疫治疗的出现，重要的是临床医生和病理学家都要意识到这些药物可能会诱导免疫相关的不良事件，如结肠炎。从描述PD-1抑制剂结肠炎组织病理学特征的两个系列中[9,10]，最常见的发现是活动性炎症，包括隐窝脓肿、固有层扩张和细胞凋亡增加。较少见的表现为淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎、缺血样结肠炎或隐窝破裂伴组织细胞聚集物和/或肉芽肿[9,10]。正如Gonzalez et al.[9]所建议的，最好将组织学结果称为“免疫调节性胃肠炎”，因为它们不具有特异性，可能与其他检查点抑制剂一起出现，如细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (CTLA-4)抑制剂伊匹单抗，众所周知，伊匹单抗会导致炎症活动性结肠炎、隐窝炎和隐窝脓肿以及细胞凋亡[15,16]。病理学家必须在这种情况下认识到结肠炎，以便进行适当的治疗，包括停用PD-1抑制剂和给药类固醇[17,18]。
Hiroshi宫本茂
罗切斯特大学医学中心
迷你回顾
收稿日期:2019年7月21日
录用日期:2019年8月10日
出版日期:2019年8月14日
©2019贝尔PD。这是一篇开放获取的文章，根据创作共用署名许可的条款发布，允许在任何媒介上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
Bell PD, Huber AR (2019) PD-1抑制剂诱导的胃肠结肠炎:一项小型综述。整合癌症科学与治疗6:DOI: 10.15761/ICST.1000316
罗彻斯特大学医学中心病理和检验医学系，埃尔姆伍德大道601号，信箱626罗彻斯特，NY 14642，美国
图1所示。PD-1抑制剂性结肠炎1例，结肠黏膜伴活动性炎症和隐窝脓肿(H&E，原始放大倍率x100)。
图2。另一例PD-1抑制剂性结肠炎(H&E，原始放大倍率x200)，结肠黏膜炎症活动性，隐窝脓肿，隐窝凋亡小体增多(活动性结肠炎，凋亡模式)。
图3。另一例PD-1抑制剂性结肠炎，结肠黏膜上皮下胶原增厚，类似于胶原性结肠炎(H&E，原始放大倍率x400)。
