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摘要

在美国食品和药物管理局批准pembrolizumab和nivolumab治疗晚期癌症后，程序性细胞死亡-1和程序性细胞死亡配体-1 (PD-1/PD-L1)阻断已成为一种重要的治疗方式。转移性和复发性宫颈癌患者的治疗选择有限，通常接受姑息性铂基化疗，但没有显著的生存获益。最近的研究为晚期宫颈癌使用免疫检查点抑制剂提供了支持。约35%的宫颈鳞状细胞癌(C-SCC)和17%的腺癌表达PD-L1。人乳头瘤病毒状态也与PD-L1表达相关。宫颈癌中PD-1/PD-L1在肿瘤浸润炎性细胞中的表达高于子宫内膜癌和卵巢腺癌。在C-SCC中，PD-L1弥漫性表达与肿瘤与间质交界面PD-L1边缘表达相比，是无病生存率和疾病特异性生存率较低的危险因素。PD-L1阳性肿瘤中浸润性调节性T细胞数量越多，预后越好。对其他癌症类型的研究显示PD-L1肿瘤异质性和瞬时标记物表达。对免疫检查点抑制剂的耐药性也是一个潜在的问题。 Currently Phase I/II clinical trials evaluating effects of PD-1 therapy are in progress for cervical carcinoma. Additional studies are required to develop novel biomarkers and for standard evaluation of PD-L1 testing in order to predict response to immune checkpoint inhibitors in all cancer types including cervical carcinoma.

介绍

宫颈癌是第三大常见妇科癌症，2018年将影响美国13240名女性，估计有4170人死亡。人乳头状瘤病毒(HPV)感染是前体病变、宫颈上皮内瘤变(CIN)和浸润性宫颈癌[2]的病因。高危HPV亚型、HPV 16和HPV 18是[3]疾病进展中最具致癌性的类型。在过去的几十年里，有效的筛查和预防性疫苗有助于早期发现前体病变和改善生存结果。对于早期癌症，通过根治性子宫切除术进行手术切除是治疗的选择，同时放化疗(CCRT)是国际妇产科联合会[5]定义为IB2-IVA阶段的局部晚期疾病的标准治疗方式。15-61%的女性在完成初级[6]治疗后的头两年内发生复发和转移性疾病。复发性宫颈癌的治疗取决于以往的治疗方式。在既往盆腔照射的情况下，预后通常不佳，唯一的治疗方法是盆腔清除术，其发病率和死亡率都很高[7,8]。

大多数复发和转移性宫颈癌患者接受姑息性化疗[9]。以铂为主的联合治疗是[10]治疗的首选。血管内皮生长因子抑制剂的加入降低了疾病进展的危险，延长了总生存期[11]。上皮生长因子抑制剂、靶向PI3K/AKT/mTOR通路和治疗性疫苗是复发和转移性疾病临床试验中包括的其他新的治疗方法[12-14]。目前，对于盆腔淋巴结多发阳性、子宫肌体扩张、CCRT[15]治疗的主动脉结节阳性的高危患者，免疫治疗被强调为维持治疗。下面我们将讨论程序性细胞死亡-1和程序性细胞死亡配体-1 (PD-1/PD-L1)免疫检查点通路以及PD-1/PD-L1阻滞剂在宫颈癌治疗中的潜在作用。

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂

在生理条件下，免疫检查点对维持对自身免疫的耐受性至关重要。PD-1是一种跨膜蛋白，在B和T免疫细胞中表达。其受体PD-L1是B7家族成员，与树突状细胞和癌细胞[16]等抗原呈递细胞相关。PD-1在健康人外周血的记忆细胞上表达[17]。PD-1/PD-L1相互作用通过抑制TCR信号转导和CD28-CD80共刺激[18]导致T细胞激活受阻。PD-L1在多种肿瘤类型中过度表达，它通过灭活肿瘤微环境中的T细胞作为免疫抵抗机制[19,20]。美国食品和药物管理局(FDA)最近批准PD-1/PD-L1抗体介导的转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部、肾脏和尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤和微卫星不稳定/错配修复(MMR)缺陷癌症[21]。然而，PD-1信号通路及PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用机制尚不完全清楚。

在转录水平上，INF-ϒ是PD-L1表达[22]的主要诱导因子。PD-L1表达也可诱导活化的免疫细胞，包括树突状细胞、巨噬细胞、B细胞、T细胞和自然杀伤细胞。后者通过细胞因子/趋化因子和STAT3通路[23]介导。在文献[17]中，肿瘤细胞上PD-L1的表达水平并不总是与治疗反应相关。这种不一致性部分与PD-L1抗体阳性的非标准读数和不同的截止水平有关。基于临床试验和治疗反应率，PD-L1表达的50%预测截止值被纳入转移性NSCLC中pembrolizumab的FDA适应症(24)。治疗反应的另一个预测因子是肿瘤的高突变负荷，导致多种新抗原产生，而这些新抗原是由非同义突变[25]增加而产生的。PD-L1表达水平与疾病总体预后之间的关系也存在争议。在一些肿瘤中，如食管癌、胃癌、结直肠癌和肺癌中，它与较差的生存率有关[26,27]。PD-L1在外阴鳞状细胞癌[28]中的表达是一个良好的预后因素，而在喉和咽鳞状细胞癌[29]中的表达对预后没有任何影响。

PD-1/PD-L1与宫颈癌

HPV持续感染参与了宫颈鳞癌和腺癌的发病机制。研究PD-1/PD-L1表达水平与宫颈病变HPV状态的关系。在一项研究中，当HPV dna阳性和阴性女性[30]比较时，通过qRT-PCR检测PD-L1 mRNA的表达没有差异。然而，PD-L1表达与hpv阳性相关，并随CIN分级和宫颈癌肿瘤转移而增加。PD-L1在鳞癌中的表达率(34%)高于腺癌(17%)，而腺鳞癌的[32]阳性率为29%。评估PD-L1表达的困难部分是由于肿瘤的异质性。PD-L1的表达不均匀，可能是短暂的，因此PD-L1免疫组化染色随肿瘤位置的不同而不同[33,34]。这些结果可能解释了低PD-L1表达水平对PD-L1阻滞剂反应率的冲突。研究宫颈和外阴鳞状细胞癌中PD-1/PD-L1表达增加的遗传基础。编码PD-L1和PD-L2的基因，CD274和PDCD1LG2，通过荧光原位杂交[35]，在67%的宫颈鳞状细胞癌和43%的外阴鳞状细胞癌中共扩增或获得额外染色体。

研究PD-1/PD-L1在宫颈癌浸润性炎症细胞(Tumor infiltration Inflammatory cells, TIL)中的表达水平。PD-L1在宫颈鳞状细胞癌TIL成分中的阳性表达高于子宫内膜癌和卵巢腺癌[36]。TIL还可以预测抗PD-L1治疗[37]的反应，因此评估TIL的数量和它们的功能状态可以补充肿瘤中的PD-L1表达水平。Karim等人发现，在宫颈癌中，半数以上的TIL表达PD-1，只有19%的肿瘤细胞表达PD-L1。此外，PD-L1的表达对患者的生存没有直接影响，但当肿瘤是PD-L1阳性[38]时，浸润性调节性T细胞相对过剩的患者表现出更好的生存。在其他研究中，表达水平和模式也与生存结果相关。在宫颈鳞状细胞癌中，PD-L1弥漫性表达的患者的无病生存率和疾病特异性生存率明显低于PD-L1在肿瘤和间质[39]界面边缘表达的患者。同样的研究表明，与没有pd - l1阳性肿瘤相关巨噬细胞的腺癌患者相比，pd - l1阳性肿瘤相关巨噬细胞的宫颈腺癌患者的疾病特异性生存更差。与这些报道相反，PD-L1的表达和CD8的密度均为阴性⁺在后来的[40]研究中，预处理标本中的T细胞与晚期宫颈癌患者的无进展或总生存有关。

免疫检查点抑制剂与耐药性

免疫检查点抑制剂治疗的另一个潜在问题是原发性和获得性耐药性[41]。在宫颈癌中，有关耐药持续时间和机制的数据不多。最近的一项临床试验显示，24例PD-L1阳性肿瘤[42]患者对抗PD-L1治疗的应答率为17%。中失活突变的存在JAK1，JAK2癌细胞中的β 2-微球蛋白基因与黑色素瘤和结肠癌[43]的初级反应缺乏相关。也有研究表明，肿瘤通过PD-L1上调[44]获得抗性，并通过MHC表达减少、PD-L1阴性肿瘤细胞上PD-L2表达增加、宿主细胞包括T细胞上的间质重塑、上皮间充质转化和代偿PD-L1表达逃避免疫监控[44,46]。肿瘤细胞可通过PI3K/AKT、ALK/STAT3、MEK/ERK/STAT1等多种致瘤信号通路独立于炎症信号激活PD-L1表达[47-49]。另一方面，转化生长因子-β (Transforming Growth Factor-beta, TGF-β)信号通路抑制Th1和细胞毒t细胞，促进Treg细胞[50]的生成和活性。TGF-β通过直接抑制CD8的克隆扩增和细胞毒性而损害适应性抗肿瘤免疫⁺细胞毒性T细胞和诱导Foxp3表达抑制CD4⁺T细胞[]51号~ 53号。TGF-β1通过SMAD3依赖的方式增强PD-1在肿瘤[54]抗原特异性T细胞中的表达。支持后面的发现，肿瘤来源的TGF-β降低了特殊at富序列蛋白(Satb1)通过将SMAD蛋白与启动子结合来表达。Satb1调节活化T细胞[55]上PD-1的表观遗传回归。最后，PD-L1治疗在转移性尿路上皮癌中缺乏应答与成纤维细胞[56]中标志性TGF-β信号有关。

结论

Clinical use of immune2021所有权利保留在晚期和复发癌症的治疗方式。目前已有多个I/II期临床试验评价抗pd -1/PD-L1治疗宫颈癌[57]的效果。其中包括作为联合治疗的抗细胞毒t淋巴细胞相关抗原(CTLA4)。Ipilimumab是一种抗ctla4抗体，在晚期宫颈癌患者中是可耐受的，但它没有显示出显著的单药活性[58]。针对多种免疫途径，特别是潜在的PD-1/PD-L1途径拮抗剂，可能克服对抗PD-L1治疗的先天性和获得性耐药性。

确认

这项研究的部分努力得到了R01CA157664、R01CA124515、R01CA178687和癌症中心支持基金(CCSG) CA010815给H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的支持。

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