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摘要

Pd-Ia (dl-praeruptorin一)，从中草药千胡中分离出来，因其对左心室功能障碍的有效作用而与心血管疾病有关，通过降低缺血/再灌注心肌的促炎因子水平表现出抗炎特性。然而，在内皮细胞炎症反应中的潜在作用和可能的机制尚未完全阐明。在本研究中，选择人脐静脉内皮细胞(HUVECs)进行在体外化验。Pd-Ia显著降低了因LPS刺激而上调的促炎因子和趋化因子的mRNA表达，包括肿瘤坏死因子α (TNF-α)、白细胞介素(IL) -1β、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白2 (MCP-2)和血管粘附分子1(VCAM-1)。Pd-Ia选择性地增加过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPAR-α)的表达，增强被LPS下调的PPAR-α的磷酸化。此外，通过siRNA敲低PPAR-α可消除Pd-Ia对LPS刺激的huvec中促炎因子TNF-α和IL-1β表达的影响。此外，Pd-Ia在测试时间点降低LPS上调的NF-κBp65磷酸化，而PPAR-α拮抗剂MK886可以消除这一磷酸化。这些结果表明，Pd-Ia通过激活PPAR-α和抑制NF-κB活性来抑制促炎基因的表达。因此，Pd-Ia可能具有作为抗炎药开发的潜力。

关键字

Pd-Ia, PPAR-α， huvec，促炎基因，NF-κB

介绍

内皮细胞的炎症反应在内源性休克、癌症、血栓形成、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病的发病机制中起着至关重要的作用。内皮的炎症激活已被证明会降低其血管调节能力和抗血栓特性，参与动脉粥样硬化的发病机制[1]。内皮细胞的慢性炎症产生多种炎症介质，加剧内皮功能障碍，在动脉粥样硬化、高血压和糖尿病诱导的血管病变和血管重构中起主导作用[2-4]。内皮细胞被激活释放炎症介质，如TNF-α和IL-1β，趋化因子(MCP-1和IL-8)，粘附分子(ICAM-1和VCAM-1)[5,6]。炎症因子、趋化因子、粘附分子以及凝血因子的释放又激活血管内皮细胞，进而促进血管内皮损伤[7]。脂多糖(lipopolaccharide, LPS)被认为是针对内皮细胞的最强刺激物之一，LPS可诱导HUVECs的形态学损伤，降低HUVECs的细胞活力，增加TNF-α、IL-8、IL-1β和MCP-1的表达[6,8,9]。因此，内皮细胞是调节炎症反应的积极参与者之一。

Pd-Ia (dl-praeruptorin A)从中草药千胡中分离出来，在传统医学上用于治疗痰浓、呼吸困难、非生产性咳嗽和上呼吸道感染等病症已有很长的应用历史[10,11]。我们前期研究发现，Pd-Ia通过抑制TNF-α、白细胞介素-6、Fas、bax、bcl-2和NF-κ b的表达，具有心脏保护作用，减轻大鼠离体缺血再灌注心肌的炎症反应和细胞凋亡[12,13]。同时，Pd-Ia降低了培养的新生儿心肌细胞的心肌细胞表面积和蛋白质合成，抑制了Bax/Bcl2的表达和房利钠因子(ANF)的活性[14]。然而，对Pd-Ia抗炎作用机制的了解仍然有限。

过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARs)属于核受体超家族，是配体激活的转录因子。已经鉴定出三种不同的PPAR亚型:PPARα， PPARβ/δ， PPARγ[15]。PPAR-α已被证明在调节炎症过程中发挥关键作用[16]，PPARα激活抑制血管平滑肌促炎反应，减缓动脉粥样硬化的发展，参与内皮细胞功能和炎症调节[17,18]。因此，PPAR-α作为急性和慢性炎症的调节剂，成为治疗炎症性疾病的合理潜在治疗靶点[19,20]。

然而，Pd-Ia是否可以作用于PPAR-α发挥抗炎作用尚不清楚。在这项研究中，我们研究了Pd-Ia对lps诱导的炎症反应的影响。我们发现PPAR-α在lps刺激的HUVECs中介导Pd-Ia的抗炎作用中起关键作用。

材料与方法

试剂和抗体

Pd-Ia由Toru Okuyama教授(日本明治药学院)提供[10]。Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)、胎牛血清(FBS)和抗生素(青霉素/链霉素)购自Hyclone。重组人碱性成纤维细胞生长因子(FGF)购自Peprotech公司。RevertAidTM第一链cDNA合成试剂盒购自Fermentas。SYBR®预混Ex TaqTM II购自TaKaRa。TRIzol试剂、Lipofectamine™RNAiMAX转染试剂、PPAR-α特异性siRNA 005、006、007(隐形RNAi选择)和阴性对照siRNA(12935-200)购自Invitrogen公司。LPS、DMSO和PPAR-α拮抗剂MK886购自Sigma。

细胞培养

从新鲜健康的志愿产妇新生儿脐带中收获并分离人脐静脉内皮细胞(HUVECs)。本研究按照《赫尔辛基宣言》进行，经厦门大学医学院和厦门心血管医院伦理委员会批准。所有受试者都同意参加这项研究。HUVECs经胰蛋白酶消化后，置于0.2%明胶包被细胞培养皿中，DMEM培养基中含有15%胎牛血清、5 ng/ml成纤维细胞生长因子、100 U/ml青霉素和100 μg/ml硫酸链霉素。将HUVECs以1×106细胞/孔浓度接种于2 ml DMEM培养基中，在5% CO2湿化气氛下至80%的合流度。实验使用2-6代细胞。

实时定量RT-PCR

使用TRIzol试剂提取RNA，使用RevertAidTM第一链cDNA合成试剂盒根据制造商说明获得cDNA。使用Primer Express 3.0软件设计特异性引物(表1)。采用7300 Real Time PCR System (Applied Biosystems)和SYBR Green (TaKaRa)进行Real- Time PCR。循环程序设置如下:95℃热活化30 s, PCR 40次循环(95℃熔融5 s, 60℃退火/延伸31 s)。通过对实时荧光定量PCR结果的对比分析，评估归一化内控GAPDH的相对表达^−ΔΔCT方法[21]。

表1。用于实时定量PCR检测的引物序列

ELISA

采用ELISA试剂盒(R&D)检测培养上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的浓度。

Western blot分析

HUVECs在裂解缓冲液(8 mol/L尿素、1 mmol/L二硫苏糖醇、1 mmol/L EDTA、50 mmol/L Tris-HCl, pH = 8.0)中冰上均质，加入蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma)，在冰上超声3次，持续10 s。用Bradford的方法定量样品中的蛋白质。样品中的每个蛋白用10% SDS-PAGE凝胶分离，并转移到PVDF膜(Millipore, USA)上。用含0.05% Tween 20的5%脱脂牛奶在PBS中预孵育1小时，然后用抗ppar -α (1:1000, Abcam)或抗ppar -α (1:1000, Abcam)或抗β-actin (1:1000, Epitomics)或抗gapdh (1:1000, Epitomics/Abcam)或抗磷酸化nf -κB p65(1:1000, Abcam)在4°C下孵育过夜。然后用含0.05%吐温20的PBS洗涤膜，用二抗辣根过氧化物酶偶联的山羊抗兔IgG (Jackson)或山羊抗小鼠IgG (1:1000, lianke Beijing)室温孵育1小时。免疫反应性通过增强化学发光(ECL)高级试剂盒(Millipore)可视化。用Image J软件进行密度分析。

细胞转染

根据制造商的方案，用Lipofectamine RNAiMAX转染HUVECs。转染时，将所有siRNA (PPAR-α siRNA 005、siRNA 006、siRNA 007或阴性对照)重新悬浮至终浓度为20 nM。孵育24h后，瞬时转染的细胞用1 μg/ml LPS和40 μM Pd-Ia处理24h。采用实时荧光定量PCR检测TNF-α和IL-1β的相对表达。

统计分析

实验数据以均数±SEM表示。差异分析采用单因素方差分析，然后采用Fisher最小显著性差异检验。p < 0.05为差异有统计学意义。

结果

Pd-Ia抑制lps刺激的huvec中促炎基因的表达

为了评估Pd-Ia对lps诱导的炎症反应的影响，我们检测了lps刺激的huvec中促炎基因的表达。LPS和不同浓度的Pd-Ia处理HUVECs 24 h, LPS刺激可显著提高促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子IL-8、MCP-2和粘附分子VCAM-1的mRNA表达量(图1)，10、20和40 μM浓度的Pd-Ia可剂量依赖性地降低TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达量(图1)，Pd-Ia可显著降低IL-8、MCP-2和VCAM-1的mRNA表达量。与mRNA表达一致的是，在LPS刺激下培养上清中上调的TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8蛋白水平也被Pd-Ia降低(图2)。这些结果表明，Pd-Ia通过抑制LPS刺激的huvec中促炎基因的表达来发挥抗炎作用。

图1所示。lps刺激huvec中促炎基因mRNA的表达。(A)实时荧光定量PCR检测TNF-α、(B) IL-1β、(C) IL-6、(D) IL-8、(E) MCP-2、(F) VCAM-1 mRNA相对水平，归一化后归一化为内控GAPDH。用LPS(1µg/mL)和不同剂量的Pd-Ia(10、20、40 μM)处理HUVECs 24 h (n = 5)。

图2。lps刺激huvec中促炎基因的蛋白水平。(A) ELISA法测定培养上清中TNF-α、(B) IL-1β、(C) IL-6、(D) IL-8的浓度。用LPS(1µg/mL)和不同剂量的Pd-Ia(10、20、40μM)处理HUVECs 24h，收集培养上清(n = 5)。

在lps刺激的HUVECs中，Pd-Ia上调PPAR-α的表达并增强其磷酸化

核受体超家族PPAR，包括PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ，参与多种细胞类型的炎症反应[22,23]。为了研究哪种核受体与Pd-Ia的抗炎作用有关，我们用LPS和不同浓度的Pd-Ia处理HUVECs 24小时。LPS刺激显著下调PPAR-α和Pd-Ia处理的mRNA水平，PPAR-α水平呈剂量依赖性升高(图3)。LPS刺激和Pd-Ia处理对PPAR-β的表达没有影响(图3)。LPS刺激显著下调PPAR-γ的mRNA水平，Pd-Ia处理没有影响(图3)。这些结果表明Pd-Ia特异性上调PPAR-α的表达。接下来，我们在lps诱导的HUVECs中检测了Pd-Ia在蛋白水平上对PPAR-α的影响。与mRNA表达一致，20 μM和40 μM浓度的Pd-Ia可剂量依赖性上调PPAR-α的表达和PPAR-α的磷酸化(p-PPAR-α)，而PPAR-α在LPS刺激下下调(图4)，这些结果表明Pd-Ia可上调PPAR-α的表达，增强PPAR-α的活性。

图3。lps刺激huvec中PPAR-α、PPAR-β和PPAR-γ的mRNA表达。(A)实时荧光定量PCR检测PPAR-α、(B) PPAR-β和(C) PPAR-γ相对mRNA水平，归一化为内控GAPDH。用LPS(1µg/mL)和不同剂量的Pd-Ia(10、20、40 μM)处理HUVECs 24 h (n = 5)。

图4。PPAR-α和磷酸化PPAR-α (p-PPAR-α)蛋白在lps刺激huvec中的表达。(A) PPAR-α蛋白水平的Western blotting分析及统计总结;(B) p-PPAR-α、β-actin为内对照组。用LPS(1µg/mL)和不同剂量的Pd-Ia(10、20、40 μM)处理HUVECs 12 h (n = 3)。

Pd-Ia对lps诱导炎症的抗炎作用依赖于PPAR-α

为了进一步研究Pd-Ia的抗炎作用是否依赖于PPAR-α，我们利用PPAR-α siRNA来探讨PPAR-α在lps诱导的huvec中的作用。我们的研究结果表明，PPAR-α siRNA006比siRNA005或siRNA007更有效地抑制huves中PPAR-α的mRNA和蛋白表达(图5)。通过实时荧光定量PCR和western blot分析，PPAR-α的敲除效率分别为50.7%和51.3%(图5)。因此，我们在接下来的实验中选择了PPAR-α siRNA006。PPAR-α敲低可显著提高40 μM Pd-Ia降低的TNF-α和IL-1β mRNA水平(图6)，提示Pd-Ia对lps诱导的炎症反应的抗炎作用依赖于PPAR-α。

图5。PPAR-α siRNA对huvec中PPAR-α mRNA和蛋白表达的影响。(A)实时荧光定量PCR检测PPAR-α相对mRNA水平，归一化内控GAPDH (n = 5)。(B) PPAR-α蛋白水平的Western blotting分析和统计汇总，β-actin为内控组(n = 3)。HUVECs瞬时转染PPAR-α siRNA(005,006,007)或阴性对照siRNA (NC siRNA) 24 hp< 0.05vs。NC siRNA， **p< 0.01vs。NC siRNA， ***p< 0.001vs。数控核

Pd-Ia通过PPAR-α抑制lps诱导的NF-κB磷酸化

有报道称NF-κB在调节炎症细胞因子的产生中发挥重要作用[24]。因此，为了评估NF-κB是否参与Pd-Ia对炎症反应的抑制，我们研究了Pd-Ia对NF-κB p65磷酸化(p-NF-κB p65)的影响，这是NF-κB激活所必需的。LPS诱导的p-NF-κB P65水平在15 min开始升高，60 min达到峰值，120 min逐渐下降(图7)。Pd-Ia (40μM)在5min ~ 120min显著抑制lps诱导的p-NF-κB p65的表达(图7)，在5min ~ 120min时，PPAR-α拮抗剂MK886对p-NF-κB p65的抑制作用明显被抑制(图7)，提示Pd-Ia对lps诱导的p-NF-κB p65表达的抑制作用是通过PPAR-α信号通路实现的。

图6。PPAR-α siRNA对lps刺激huvec中促炎基因mRNA表达的影响。(A)实时荧光定量PCR检测TNF-α和(B) IL-1β相对mRNA水平，归一化为内控GAPDH。用LPS(1µg/mL)和Pd-Ia (40 μM)处理HUVECs 24 h，然后用PPAR-α siRNA(006)或阴性对照siRNA (NC siRNA)瞬时转染24 h (n = 5)。

图7。磷酸化nf -κB p65 (p-NF-κB p65)在lps刺激的HUVECs中的蛋白表达。(A)Western blotting分析p-NF-κB p65蛋白表达，GAPDH为内对照组。(B)单独LPS(1µg/mL)处理HUVECs， (C) LPS(1µg/mL)和40μM Pd-Ia处理HUVECs， (D) LPS(1µg/mL)、40μM Pd-Ia和20μM PPAR-α拮抗剂MK886处理HUVECs

讨论

本研究的主要发现是Pd-Ia的抗炎作用是由于它能够激活lps刺激的huvec中的PPAR-α。这可以得到以下证据的支持。首先，Pd-Ia选择性上调PPAR-α的转录物水平，而不上调PPAR-β和PPAR-γ的转录物水平;其次，Pd-Ia增加了PPAR-α的蛋白表达，并增强了PPAR-α磷酸化，而PPAR-α磷酸化被LPS刺激降低;第三，PPAR-α siRNA减弱了Pd-Ia对LPS诱导的TNF-α和IL-1β表达的抑制作用，提示Pd-Ia的作用依赖于PPAR-α;第四，PPAR-α拮抗剂MK886抑制了Pd-Ia对lps诱导的NF-κB p65磷酸化的影响。

一些研究表明，PPAR-α激动剂激活PPAR-α可以抑制lps诱导的多种细胞类型中促炎介质的增加，在lps刺激的小胶质细胞中，PPAR-α激动剂抑制促炎细胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6和IL-12p40以及趋化因子MCP-1的分泌[25]。在脂肪细胞中，PPAR-α激活剂抑制TNF-α的致病分泌[26]。在激活的系膜细胞中，LPS处理诱导PPARα的显著出现和大量激活，从而减弱了促炎反应[27]。在内皮细胞中，PPARα通过抑制TNF-α和IL-6的表达而成为炎症的主要调节因子，并参与NF-κ b依赖通路等炎症信号通路[28]。在EAhy926内皮细胞中，PPARα激活剂抑制细胞因子诱导的NF-κB核易位和VCAM-1的表达[29]。本研究发现，在lps刺激的HUVECs中，Pd-Ia抑制促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、趋化因子IL-8、MCP-2和粘附分子VCAM-1的表达，Pd-Ia的抑制作用是通过激活PPAR-α介导的。PPAR-α的激活是否可能是Pd-Ia在HUVECs中抗炎作用的可能机制，接下来我们检测了Pd-Ia在存在和不存在PPARα siRNA的情况下Pd-Ia处理后TNF-α和IL-1β的表达，结果表明干扰PPAR-α会减弱Pd-Ia的抗炎作用。这可能证实了Pd-Ia抑制促炎基因表达与PPAR-α通路有关。

已证实LPS通过激活NF-κB触发炎症反应[30]。NF-κB是炎症的关键启动子，一旦受到LPS刺激，NF-κB从细胞质转运到细胞核，激活促炎基因的转录[31,32]。在本研究中，我们的研究结果表明，Pd-Ia抑制了huvec中被LPS上调的促炎基因的表达。另一方面，PPAR-α活化已被证明可拮抗NF-κB信号通路，进而导致参与动脉粥样硬化血管炎症的促炎细胞因子下调[33]。PPAR-α的激活限制了促炎细胞因子在动脉粥样硬化病理过程中的表达[34]。激活PPAR-α可通过血管平滑肌细胞的TLR4/NF-κB信号通路抑制炎症反应，共同预防动脉粥样硬化[35]。与这些报道一致，我们的研究结果表明，Pd-Ia抑制LPS诱导的NF-κBp65的磷酸化，而PPAR-α拮抗剂MK886在测试时间点上消除了NF-κBp65的磷酸化。综上所述，Pd-Ia通过激活PPAR-α、抑制NF-κB通路发挥抗炎作用。我们绘制了一个示意图来描述Pd-Ia在lps诱导的HUVECs中的抗炎作用及其机制(图8)。

图8。Pd-Ia在lps刺激的HUVECs中抗炎作用的潜在机制。LPS与细胞表面的TLR4结合，诱导NF-κB活化，导致NF-κB介导的促炎基因表达。相反，Pd-Ia可上调PPAR-α的表达，增强其磷酸化，从而抑制NF-κB活性，发挥抗炎作用

综上所述，我们的研究结果表明，Pd-Ia对lps诱导的HUVECs具有抗炎作用，其机制包括激活PPAR-α和抑制NF-κB活性。这可能为内皮炎性疾病的治疗提供一种治疗策略。有必要进一步进行适当的研究来评估其效果在活的有机体内．

资金

国家自然科学基金资助项目(81270294 to HC;厦门大学翔安医院高级人才科研基金项目(31270891 - ZQ);PM201809170018到HC)。

利益冲突

没有一个

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