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摘要

引入非遗传的母体HLA抗原(NIMA)到胎儿和母亲暴露于遗传的父抗原(IPA)在胎儿细胞上，作为母亲和胎儿之间的双向细胞运输的结果，可能会影响以后生命中的移植物反应。母体接触IPA可激活母体免疫系统，产生抗父系HLA-抗体。另一方面，胎儿暴露于NIMA可导致NIMA特异性耐受，这是由于子宫内儿童免疫系统的不成熟，与NIMA不匹配的兄弟姐妹移植存活率显著提高有关。NIMA悖论是观察到，与来自NIMA不匹配的兄弟姐妹的移植不同，再次暴露于来自母亲本人(理想的NIMA供体)的移植并不会产生更好的生存率，这表明NIMA在母亲移植物上没有生存优势。关于肾移植受者对非遗传母体抗原(NIMAs)耐受性的影响的研究通常很少，并且着眼于首次移植的改良肾移植。在这里，我们报告了一个有趣的组合，相同的NIMA的两种影响在患者中进行了成功的第二次肾移植后，暴露于第二个兄弟姐妹供体上的重复NIMA不匹配的移植物。

关键字

ESRD，非遗传母系抗原(NIMA)，遗传父系抗原(IPA)，嵌合，移植物耐受，HLA，供体特异性同种异体抗体(DSA)，单抗原珠(SAB)

简介

肾移植是终末期肾病患者的首选治疗方法。当供体和受体完全匹配人类白细胞抗原(HLA)时，移植物的存活是最佳的，但由于HLA的高度多态性，在大多数情况下，这是不可能的。因此，单倍相同(部分匹配)的兄弟姐妹、父母或后代被认为是潜在的捐赠者。患者从母亲遗传母系hla抗原(IMA)，从父亲遗传父系hla抗原(IPA)。图1说明了父母或兄弟姐妹如何与接收者共享一个单倍型，而对另一个单倍型不同。当病人接受来自他母亲或单倍相同的兄弟姐妹的肾脏移植时，NIMA是不匹配的单倍型。如果母亲是从她的后代或丈夫身上移植的，那么IPA就是不匹配的单倍型。

图1所示。一种指定一个家庭的单倍型的方案，其中一个后代(病人)是潜在的肾脏接受者。父母和兄弟姐妹2和3都与患者共享一个单倍型(分别为a和c)，另一个单倍型被认为是非遗传的母体(NIMA)或父亲(NIPA)单倍型(分别为d和b)。兄弟姐妹4不具有任何单倍型，而兄弟姐妹5的基因型完全相同。

已经进行了几项研究，以调查非遗传和遗传亲本抗原对移植以及免疫(特别是IPA)和耐受(NIMA效应)的影响[1,2]。这些研究表明，与NIPA单倍型不匹配的兄弟姐妹1相比，来自NIMA单倍型不匹配的兄弟姐妹的肾移植存活率更高(10年移植存活率分别为77%和49%)。特别重要的是Burlingham et的发现，表达NIMA与hla相同的兄弟姐妹衍生移植物的存活率相同。非遗传的母体抗原混合导致胎儿体内两种不同基因的细胞共存，导致子宫内胎儿-母体微嵌合的状态被认为是诱导耐受的重要因素[3,4]。

相反，当使用母体移植时，这种效果不存在5。对这一矛盾现象给出了几种解释。据了解，许多经产妇女会产生针对婴儿[6]的IPA抗体。母体移植物移植后，当母体是供体时，来自移植物的抗原提呈细胞(APC)可能会识别受体的IPA，然而当兄弟姐妹是供体时，移植物来源的细胞只会识别它们在胎儿期遇到的IMA，因此，抗IPA的母体反应(供体)可能会破坏对NIMA的耐受性。来自母体的移植物和来自兄弟姐妹的移植物之间的另一个区别是，来自母体的移植物可以被视为第二次对抗(第一次在怀孕期间遇到)。相反，来自兄弟姐妹的移植物是对大多数抗原的主要对抗。这些因素可能影响免疫反应;因此，母体移植物不如兄弟姐妹移植物(NIMA悖论)[7-9]。

我们在此描述一例成功的第二次移植，由于持续免疫耐受的尼玛，尽管反复暴露于母体抗原。第二个移植物来自一个兄弟姐妹，她与第一个失败的母体源性移植物共享NIMA。

病历

2011年，一名26岁的ESRD女性接受了她母亲的第一次肾移植。在接下来的两年里，由于慢性排斥反应，她的移植失败了。她哥哥提出第二次移植。患者和她的两个捐赠者(母亲和兄弟)的HLA-分型见表1。在第二次移植工作中，她的调查仅显示hla - II类抗体筛查阳性。在Luminix平台上单抗原珠(SAB)进行抗体鉴定，发现DQ2的特异性较弱，平均荧光强度(MFI)为600(图2)，这解释为DQ2抗原不匹配导致供体对第一供体的特异性抗体(DSA)。新的供体(她的兄弟)的hla分型显示与第一个移植物(母亲)共享DQ2抗原，但FXM与第二个供体的T和B细胞均为阴性。患者于2014年2月接受了她哥哥的胸腺球蛋白诱导的第二次移植。移植后第一次常规SAB结果显示DQ2显著升高，MFI为11380(图3)。我们通知了治疗肾内科医生，并对患者进行密切监测，包括在血清肌酐正常的情况下重复进行DSA检查。同时行肾活检，部分肾小管轻度损伤，C4d染色阴性。 Because of the persistence elevation of DSA and in view of normal kidney function, the treating team kept questioning the antibody results. While having a stable normal serum creatinine, a second biopsy was obtained which showed the same previous histological findings, but with C4d focally positive. At this time, the patient received pulse steroids, five sessions of plasma exchange, intravenous immunoglobulin, and a single dose of Rituximab.

表1。HLA-Typing

	一个	B	C	DRB1	DQA1	DQB1
病人	23日,33	42岁,14	08年,17	03年,01	01, 04	05年,04
D1(母亲)	23日-	42岁的50	06年,17	03年,07年	02、04	02，04
D2(兄弟)	03年,23	27日,50	06, 02年	11，07	02, 05年	0203 (7)

突出显示的抗原是在非遗传母体单倍型上出现的重复错配

随访后三周DSA水平保持不变。结果，患者和供体的HLA数据被重新分析，包括执行DQ高分辨率(HR)分型。

图2。单抗原珠(SAB)反应板显示移植前样本抗HLA II类单抗原。最左侧为珠数(珠数)。在标记为“血清”的栏下提供血清等价物。中间的等位基因当量代表每个珠的可变DQ αβ组合。最右边的部分表示中位荧光强度(MFI)的柱状图。方形标记弱反应性DSA。

HR分型证实HLA- DQB1*02:02与DQA1*02:01相关。但仔细的抗体分析表明，高抗体是非供体特异性的。它是针对DQ2的一个亚组(HLA-DQB1*02:01与DQA*05:01相关)(图4)。因此，发布了一份修正报告，正确分配了供体特异性抗体的缺失。患者在再移植术后3年，肾功能良好。

图3。单抗原珠(SAB)反应板显示移植后样本中抗HLA II类单抗原。最左侧为珠数(珠数)。在标记为“血清”的栏下提供血清等价物。中间的等位基因当量代表每个珠的可变DQ αβ组合。最右边的部分表示中位荧光强度(MFI)的柱状图。方形标记正DQ2携带珠子。

图4．同时分析DQα、β链时的抗II类特异性图。第一个箭头显示正DQ2珠结合DQA 05:01。第二个箭头指向正确的弱DSA，其中DQ2珠具有不同的α-链。

讨论

由于越来越多的高度消毒的患者难以匹配和移植“可接受的不匹配”方案被开发出来。在这种情况下，观察到高免疫的患者对NIMA形成抗体的频率明显较低[7,9]，因此这种不匹配的移植患者被认为是可接受的不匹配，可能受到不同的免疫抑制。

针对同种异体移植物抗原的HLA II类抗体对移植结果的不利影响已得到充分证实[10-12]。随着SAB测定法的引入，DQ抗体的重要性日益得到认可，目前SAB测定法被认为是同种异体免疫评估中最敏感和特异的方法[13-15]。然而，越来越明显的是，由于抗原包被珠粒的密度和取向的变化，SAB对HLA抗体的检测并非绝对完美[16-18]。HLA-DQ抗原由两条(αβ)多态链[19]组成。因此，两条链都能诱导免疫反应。常规SAB检测方法基于β链分配特异性，而忽略了DQα链的贡献，可能导致错误的DQ -抗体分配。因此，使用目前的血清学定义对HLA DQ抗体的分析往往具有误导性[20,21]。我们报道的强DSA对这位患者不利，而实际上，她只是弱DSA水平。

多项研究表明，与同胞肾移植相比，母亲肾移植并没有提高移植存活，NIMA的效果也没有任何优势。人们对这些现象给出了多种解释[2,8,9]，但这些现象背后的确切机制仍未揭示。我们的病例进一步证实了这一现象，为相同的NIMA提供了一种有趣的组合，当在母体移植物上提供时，在第一次移植中没有任何有利影响，但当由兄弟姐妹供体提供时，对重复不匹配的NIMA表现出持续的耐受性。该病例包含了NIMA悖论，即携带NIMA的母体移植物对第一个移植物没有提供生存益处，而同样的NIMA在第二个兄弟姐妹来源的移植物上提供了耐受性优势。我们认为，这一案例可以作为进一步研究NIMA的不同效应以揭示其内在机制的一个范例。它进一步解决了存在不同单倍型不匹配选项的供体的最优选择。

总之，更好地认识NIMA的有益作用和谨慎分配HLA- dq抗体对更好地选择供体和患者管理都很重要。

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