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摘要

肿瘤糖酵解是一种自组织的非线性机制，在一定条件下会出现振荡。实验证据表明糖酵解振荡可能对癌症有一定的好处，包括对治疗的耐药性。对先前开发的振荡糖酵解模型进行了修正，以理论上评估脉冲和周期性葡萄糖剥夺在频率范围内(包括接近自主频率的值)的影响。对模型在摄动前的动力学特性进行了表征。然后对模型进行周期性脉冲扰动和葡萄糖剥夺。对得到的动力学特性进行了表征，并与扰动前的模型进行了比较。动力学表征方法有稳态稳定性分析、频闪分析和Lempel-Ziv指数;而模拟的细胞能量电荷是通过标准化ATP/ADP比值来评估的。结果表明，周期性的葡萄糖脉冲会导致能量电荷的增加。令人惊讶的是，持续增加的葡萄糖内流导致糖酵解振荡复杂性的降低，但导致细胞能量电荷的增加。 On the other hand, periodically depriving the tumor microenvironment of glucose at high perturbation frequencies, regardless of the amplitude of perturbation, prevent the increase in the complexity of glycolytic oscillations and cause a decrease in the cellular energy charge of tumor cells. This strategy can increase the efficacy of antitumor therapies.

介绍

在大多数肿瘤中，最常见的代谢变化是即使在有氧条件下也会大量消耗葡萄糖和排泄乳酸，这种现象被称为瓦伯格效应[1］.高糖酵解率提供了细胞增殖所需的代谢能量和生物合成前体[2］.

肿瘤细胞中糖酵解通量的增加是由于糖酵解酶和转运体的过度表达[3.]，由多种致癌基因的激活和缺氧诱导因子(HIF-1α) [4］.这种新陈代谢的调节与肿瘤侵袭性的增加有关[5］.因此，糖酵解表型在肿瘤细胞[6]的进展中起作用。

肿瘤糖酵解可在特定条件下振荡，这已在具有低血糖表型的细胞中得到证实[7-9]这种现象通过糖酵解中间产物浓度的暂时波动得到证实。实验证据表明，这些波动可能给癌症带来某些好处，包括对治疗的抵抗[8].事实上，众所周知，周期性行为赋予生物系统某些特性，如更大的适应性、同步可能性以及对波动和环境扰动的更大抵抗力[10]。

已经证明，低血糖状态下肿瘤糖酵解的复杂性优于高血糖状态[11]。实验证明，在低血糖状态下，肿瘤糖酵解表现出葡萄糖转运蛋白1和3（分别为3,4和2,1倍）以及己糖激酶I（2,3倍）水平的增加与高血糖标准细胞培养条件相比[3.］.此外，已经发现糖酵解增加与肿瘤对化疗和放疗的耐药性之间存在相关性[3,12]。这些研究表明复杂性和抗性之间存在正相关关系。事实上，随着振荡的复杂性的增加，对外部扰动的抵抗力可能会增加[13]。因此，更复杂的肿瘤糖酵解振荡可能与更强的抗外界干扰有关，这些干扰旨在影响这一代谢途径。这增加了系统的鲁棒性。北野认为，鲁棒性是一种允许系统在内部和外部扰动下保持其功能的特性。

癌症糖酵解是一个远离热力学平衡[15]的自组织过程。这种代谢网络的特征是在非线性动态[16]下个体反应的同步，通过酶调节[17]呈现反馈循环。在这些条件下，系统可以表现出振荡[13]。这些前提促使我们考虑以下问题假设：肿瘤糖酵解实现的自组织程度可通过应用模拟时间疗法的周期性葡萄糖扰动来影响。这种扰动可影响糖酵解振荡的复杂性和肿瘤细胞的能量代谢，从而影响其对治疗的抵抗力。

时间疗法被定义为一种考虑机体生物节律并保证其应用更大疗效的暂时适当的医疗治疗[18,19]。葡萄糖周期性脉冲的影响已经在酵母中进行了实验评估[20,21]，然而据我们所知，在振荡肿瘤糖酵解中还没有这样的经验。另一方面，对周期性营养剥夺在癌症中的作用进行了研究，并取得了令人鼓舞的结果。该研究是实验性的，仅代表摄动周期比肿瘤糖酵解振荡的自主周期长得多，其数量级为几十秒[9]。数学模型使我们能够探索如果扰动和肿瘤振荡的顺序相同会发生什么。

最近，人们提出了一个数学模型来定性描述实验中发现的肿瘤细胞[15]的自主糖酵解振荡。这项工作的目的是评估周期性脉冲和葡萄糖剥夺在肿瘤糖酵解振荡自主频率附近的影响。在第2节中，我们提出了对之前的糖酵解模型[15]的修改和描述扰动的数学函数。第3节是专门的分析自治系统和特征的扰动模型与周期脉冲和葡萄糖剥夺。第4节包含了对结果的讨论。最后，在第五部分给出了一些结论。

方法

糖酵解振荡的生化网络模型

对Martin等人提出的适应低血糖HeLa细胞的[15]动力学模型进行了修改。然而，糖酵解途径的基本机制如图1所示。

图1所示。适用于HeLa肿瘤细胞的糖酵解动力学模型的表示

是根据[15］.虚线表示代谢产物激活酶。反应1:GLUT + HK + HPI;反应2:PFK-1;反应3:非糖酵解消耗F1,6BP;反应4:ALDO + TPI + GAPDH + PGK + PGM + ENO;反应5:PYK，反应6:MCP(线粒体丙酮酸消耗);反应7:LDH;反应8:腺苷三磷酸酶。

反应1：

HK反应被另一个反应取代，该反应包含了在HeLa中表达的葡萄糖转运体的作用，以及HK和HPI催化的反应。所提出的速率定律描述为:

在哪里C表示一个恒定的流量，可以解释为葡萄糖从细胞外介质到细胞内介质的运输速率;而k_我是一个速率常数。

反应2（PFK-1）：

F1,6BP作为激活酶PYK的产物被包括在内。Martin等人使用的方程的基本结构[15考虑到PFK-1的产物活化(ADP)被维持。与以前的模式不同[15，认为速率规律取决于F6P衬底。利用goldbetter和Dupont[23]提出的方程，这是可能的。

V_米为催化反应的最大速率，表示酶的亚基数，K_年代为底物到酶弛豫状态的解离常数，K_α是激活常数和吗l为变构常数[24]。

反应3

一个代表F1,6BP的反应是通过非糖酵解机制添加的，这与之前的工作[25]一致。这样做是为了避免F1,6BP的持续增加。

V_3.＝k_3.［F1,6英国石油公司］

反应4:

取代GAPDH反应的是由ALDO、TPI、GAPDH、PGK、PGM和ENO催化的单步反应。这一步的通量被修正为质量作用定律。为了实现糖酵解的特征碳平衡，我们考虑到每消耗1mol F1，就会形成2mol PEP。为了简化方程，没有考虑无机磷酸盐和NAD+/NADH体系的存在，这在以前的工作[26]中已经做过。

V₄＝k₄［F1,6英国石油公司) ((ADP]）²

反应5 (PYK):

Dynnik和Sel'kov[25]提出的反应速率定律取代了PYK催化的反应速率定律，该定律考虑了F1,6BP对该酶的激活。这保证了PYK和PFK-1之间的耦合。速率定律描述如下：

V₅＝k₅［鼓舞士气的］［ADP) (z+ ([F1,6英国石油公司) /灵魂）^γ）

在哪里γ为F1,6BP对酶的活化顺序;z<< 1是一个无量纲参数，决定酶的相对活性[F1,6BP] = 0 [25］.

Pyr消费反应

MCP和LDH分别代表Pyr在线粒体和细胞质中的消耗。第一个用通量常数表示，第二个用质量作用定律[26]表示。

V₆＝C₁

V₇＝k₇［Pyr］

在哪里C₁表示恒定流量。

反应8（ATP酶）

ATP酶催化的反应动力学被定义为细胞消耗ATP的过程，被认为是质量作用定律，这与Termonia和Ross[26]和Marín等[3,27]相一致。

V₈＝k₈［三磷酸腺苷］

在反应1,2 (PFK-1)， 4和5 (PYK)中调整ATP的消耗和产生，使每倒摩尔产生2摩尔的收益，因为它发生在糖酵解途径中。这构成了一种能引起振荡的自催化元素[28]。表1显示了所用的每个速率定律的参数值。

表1：糖酵解模型中使用的动力学参数值

反应	动力学参数		参考文献
1	C = 0,0325 mM min-1	(一)ɸ	-
	k1= 0, 00014最小值-1	(一)	-
2-PFK1	V米= 0, 04毫米的最小值-1		［3.］
	n= 4		［29，30.］
	l= 5,6＊106	(b)	［23］
	K年代= 1嗯	(一)	-
	Kα= 1嗯	(一)	-
3.	k3.= 0, 0079最小值-1	(一)	-
4	k4= 0, 000154嗯-2最小值-1	(一)	-
5-PYK	k5= 0,001嗯-1最小值-1	(一)	-
	z= 0, 01		［25］
	Kα= 2嗯		［31］
	γ= 4		［25］
6 - MCP	C1= 0,0001 mM min-1	(c)	-
7 - LDH	k7= 0, 0003最小值-1	(c)	-
8 - atp酶	k8= 0, 0026最小值-1	(一)	-

建议值；（b） 价值l对应于曲线中稳态的不稳定区域:n_H(希尔系数)vsl,当n=4（c）值的选择使得LDH通量>>MCP通量（肿瘤细胞中的通用通量）[27]；被视为葡萄糖的生理通量。

振荡肿瘤糖酵解通过以下常微分方程系统(ODES)建模:

F6P的初始浓度;F1, 6英国石油(bp);ADP;ATP;模型中使用的PEP和Pyr分别为:1,6;0、5;2、4;14、5;0, 5和3嗯分别。这些值是通过实验从适应低血糖条件的HeLa细胞中获得的[3]。

上述的动力学模型构成了一个动态的自主系统，因为反应的速率并不明显地依赖于时间[32]。C被确定为一个控制参数，因为它被认为是控制振荡[33]最重要的参数，并且它可以随着细胞外葡萄糖浓度的增加或减少而在实验中被修改。

为了描述自治系统（非扰动模型）的动力学特性，参数C在时间间隔（0–0,5）内进行了修改毫米的最小值^-1用标准程序[10]测定定态的稳定性。根据所显示的动态响应对得到的时间序列进行分类。

此外，根据每个值的ATP/ADP比值估计细胞能量电荷。该指数以前曾被其他作者用来估计细胞能量水平[26]。对于振荡动力学，基于ATP和ADP浓度的平均值，获得了平均ATP/ADP比率。这个值按照相应的ATP/ADP比值的百分比归一化C= 0,032毫米的最小值^-1．对于稳态动力学，除了计算平均值外，也进行了相同的过程。

因此，大于100%的归一化值反映了细胞能量电荷的增加和较低的值反映了细胞能量电荷的减少。细胞能量电荷的增加激活了生物合成的代谢途径，有利于细胞增殖[17]。

自治模型的周期摄动:非自治模型

参数C设定在0 0325毫米的最小值^-1系统表现出持续周期振荡的值。根据Fru等人的推测，认为这个值代表了葡萄糖的生理流量[8他说糖酵解振荡可能会发生在活的有机体内肿瘤。然后对自治模型施加周期摄动(2.1)。具体来说，葡萄糖流入:C(右的成员V₁)，添加如下表达式:

(2.2)

在哪里一个和f分别为扰动的幅度和频率，t表示建模和测试的时间r是一个常数，表示将在摄动中使用的最小频率。

(2.2)表达有助于评估周期性葡萄糖扰动对振荡肿瘤糖酵解的影响。这个表达式只有在.可以分析三个案例：

当的P函数采用其他作者使用的特定形式[34,35]:

阿森²（fπt) =P

表示葡萄糖以(V_年代)比比率(C)肿瘤细胞将其运输至其内部：与< C．作为一个后果C在基面和基面之间振荡(C =最小值0,0325毫米^-1）在没有“累积”发生的情况下，最大速率达到了这种扰动。当葡萄糖被剥夺的速度低于机体能够恢复其水平的速度时，也可以使用它。当干扰频率远低于肿瘤糖酵解振荡的自主频率时，就会发生这两种情况。

当,P函数可以用来模拟接近肿瘤糖酵解振荡自主频率的频率。从物理上来说，这意味着Vs > C．相应地，积累发生了，但并不趋向于其基础水平，而是在高于基础水平的速率和与该扰动相对应的最大速率之间振荡。随着频率的增加，最小速率趋近于最大速率。当葡萄糖被剥夺的速度高于机体恢复水平的速度时，也可以使用它。

当．在这种情况下，最小的葡萄糖内流率趋向于最大的葡萄糖内流率，并建立了一个恒定的葡萄糖内流。这个流量大于葡萄糖输入的基础速率。从物理上讲，这个速率的恒定是由于在微环境中肿瘤细胞的葡萄糖内流速率和非肿瘤细胞的葡萄糖消耗速率之间达到了平衡。这可以防止葡萄糖内流的持续增加。当葡萄糖以无限的频率被剥夺时，这种流动的稳定性是由于肿瘤细胞内葡萄糖流入的速率和机体能够恢复其水平的速率之间的平衡。在这种情况下，流量低于葡萄糖输入的基础速率。这防止了葡萄糖内流的持续减少。

如果将表达式(2.2)通过求和合并到ode(2.1)中，则表示葡萄糖的周期脉冲。另一方面，如果它作为减法插入，则意味着周期性的葡萄糖缺乏。在这两种情况下，外界的葡萄糖被肿瘤细胞和肿瘤微环境中包含的其他细胞消耗。

用于模拟脉冲和周期性葡萄糖剥夺的数值等于0,1f₀0, 2f₀分别在哪里f₀系统的自主频率(在自主系统中物种振荡的频率C =最小值0,0325毫米^-1．

对于每一对，系统的动力响应用二维分岔图表示[f/r；A]在这种情况下f/r和一个构成控制参数。通过频闪分析对得到的时间序列进行分类[10］.此外，根据ATP/ADP比值的归一化百分比估计细胞能量电荷。为此，自主系统对应的ATP/ADP比值的值C =最小值0,0325毫米^-1作为参考。

数学程序

ODES(2.1)用COPASI v.4.6 (Build 32)[36]软件求解。采用的数值方法是确定性(LSODA)，其相对和绝对公差为10^－6和10^-12年分别。控制参数的变化允许建立具有不同复杂性的区域。对于每个区域，糖酵解振荡的复杂性被量化LZ索引，使用算法LZ - 76[37]。这个指标是从ATP时间序列中计算出来的，因为一个物种的动力学足以代表整个系统[38]的动力学。ATP时间序列之前被编码为二进制序列，其准则是:如果ATP浓度值大于前一个序列，则用0代替，否则用1代替，这样序列中的第一个数字就没有被编码。计算LZ复杂度的表达式为:

(2.3)

在哪里p是否在二进制序列和中检测到不同模式的数量N表示级数中的点数。

由于式(2.3)受的值影响N,LZ使用[39]提出的方程对指标进行归一化:

(2.4)

在哪里LZ_N^C和LZ_N^R是LZ一个常数系列(由重复的单个值组成)的测量值N次数)和随机(白噪声)，点数相同，N．所以LZ_N几乎与[39]级数的长度无关。

结果

自治系统的特性

控制参数的变化C结果表明，持续的周期性行为发生在葡萄糖输入速率的两个临界值(0,02和0,15)的范围内毫米的最小值^-1约)。根据Fru等人[8]的研究，这种振荡域可能在生理范围内。的值C小于下限或大于上限将使系统进入稳定状态。

表2显示了归一化ATP/ADP比值和LZ与每个区域相关的复杂性值。在稳定的稳态区域，LZ检测到接近0的值，而在极限环中发现较高的值。这些动态响应被证实与稳定状态的稳定性分析。

表2。自治系统的复杂度和能量荷值对应于每个指示区域所包含的值

	C（毫米的最小值-1）	LZ	标准化ATP/ADP比值(%)
党卫军1	0	0	0
	0．01	0	43
信用证	0, 0325ɸ	0003年ɸ	One hundred.ɸ
	0005年	0004年	115
	0008年	0005年	117
党卫军2	0,18	0	117
	0，5	0	117

党卫军₁：的稳态C小于振荡域下限的值;党卫军₂: Stable获取的稳定状态C大于上限的值;信用证:极限环;^ɸ值对应于固定的葡萄糖流量。

得到的结果表明，从信用证来党卫军₂，由于葡萄糖内流的持续增加，会导致稳健性下降，但会增加肿瘤细胞中的细胞能量电荷(表2)。这种远离热力学平衡的转变是分叉的结果。事实上，癌症糖酵解行为遵循“一级”相变[15]的规则。

考虑到这些结果，代谢疗法是有效的，当它指向两个方向:减少细胞能量电荷和肿瘤的健壮性，或至少防止这两个因素的增加。准确地说，从信用证来党卫军₁由于葡萄糖内流的持续减少，可导致肿瘤细胞的细胞能量电荷和鲁棒性降低（表2）。这可以通过直接攻击肿瘤的血管化程度来实现。

周期性的葡萄糖脉冲

图2显示了由葡萄糖周期脉冲扰动模型产生的分岔图。定义了三个区域:无化学意义区(I)、周期-k和准周期区(II)和周期-k (III)，其中k表示响应周期与扰动周期的比值。

图2。含葡萄糖周期脉冲的糖酵解模型的分岔图

一个:扰动幅度，f/r:摄动频率与摄动中使用的最小频率之比。区域I:无化学感觉区(中间体负浓度);区域II:周期k和拟周期;区域III:周期k。从频闪分析中对动态响应进行分类

区域II表现出比区域III和自主系统更复杂的动态(表3)。因此，在区域II，肿瘤的稳健性增加。这意味着从治疗的角度来看，这个区域应该避免。这是臭名昭著的小价值一个，而不管价值f/r，系统显示出高度复杂的动态(图2:región II)。

表3。葡萄糖周期脉冲扰动糖酵解模型的复杂性和能量电荷

地区	LZ	归一化ATP/ADP比值（%）
自治模型(A = 0)	0003年ɸ	One hundred.ɸ
二,	0, 02年	112
	0, 02年	117
	0 01	110
3	0004年	117
	0004年	116
	0005年	113

^ɸ对应于固定葡萄糖流量的值，当摄动幅值时得到一个= 0。剩下的值LZ归一化ATP/ADP比值对应成对[f / r;一个]属于每个指定区域的。

发现，当的值较高时，可以得到周期-k的动力学一个和f/r(图2)。这些动态的平均复杂性类似于自治模型(表3)。然而，当评估II和III区域的归一化ATP/ADP比值时，发现的值高于自主模型对应值(表3)。这可能意味着肿瘤细胞的增殖能力可能会增加。这些结果表明，在糖酵解振荡的肿瘤中使用周期脉冲治疗并不方便。

周期性的葡萄糖剥夺

图3为周期性葡萄糖剥夺模型扰动后的分岔图。定性行为表现出同那些与周期性脉冲实现:period-k和quasiperiodicity(地区)和period-k(区域2)。得到的动态响应之间的根本区别这两种扰动形式在于区域占据了最复杂的地区(暗区)分岔图。当模型被周期性剥夺时，这个区域会变得更小。

图3。适用于HeLa肿瘤细胞的糖酵解动力学模型的表示

一个:扰动幅度;f/r:摄动频率与摄动中使用的最小频率之比。区域I:周期k和拟周期;区域二:period-k。通过频闪分析对动力响应进行分类。

肿瘤的稳健性只在狭窄的和区域内增强f/r的小值f/r(图3:暗区)。更高的值f/r导致系统的平均复杂性与自治模型相似(表4:众所周知，相对于自主模型，两个区域的归一化ATP/ADP比值都降低了(表4)。因此，使用高扰动频率周期性地剥夺肿瘤细胞的葡萄糖是方便的，因为它可以阻止肿瘤细胞耐药能力的增加，并有助于其增殖能力的下降。这种策略可以提高抗肿瘤治疗的疗效。

表4。周期性葡萄糖剥夺糖酵解模型的复杂性和能量电荷

地区	LZ	规范化的ATP / ADP比率（%）
自治模式 （一个= 0)	0003年ɸ	One hundred.ɸ
	0009年	57
	0009年	66
	0006年	71
	0002年	3.

^ɸ对应于固定葡萄糖流量的值，当摄动幅值时得到一个= 0。剩下的值LZ归一化ATP/ADP比值对应成对[f / r;一个]属于每个指定区域的。

讨论

当葡萄糖输入速率变化时，更新后的模型(自主模型)模拟了一个振荡域。这与文献报道的实验结果一致[33, 40]。因此，对[15]模型的修正是有效的。由于这个振荡域的存在，保证了由葡萄糖输入速率的周期性变化所作出的预测的可靠性。

根据Monod、Wyman和Changeux[24]的理论，goldbetter[33]提出了糖酵解过程中自发振荡的分子机制。机制提出，高速率导致PFK-1酶的主要松弛状态(R);而低比率导致主导的时态状态(T)。T或R的优势导致稳定的稳定状态;而跃迁(T-R)则导致持续振荡。这些转变发生在中间衬底输入速率下。

葡萄糖周期脉冲的应用引起了准周期和周期k动力学。从酵母中获得的无细胞提取物在实验中发现了这些动力学，这些提取物在糖酵解机制中表现出自主振荡，并受到周期性底物输入通量的干扰[20,21]。

结果表明，从治疗的角度出发，应避免应用周期性葡萄糖脉冲。相反，一项针对人类内皮细胞的研究表明，长期暴露于外部葡萄糖的周期性脉冲会导致氧化应激和细胞DNA损伤。激活p53肿瘤抑制蛋白，触发细胞凋亡[41]。然而，这在肿瘤中并不普遍，因为编码p53基因的等位变异降低了肿瘤细胞对凋亡信号[42]的敏感性。

应用周期性葡萄糖剥夺的预测与Lee等人[22]的实验结果一致，结果表明，营养剥夺周期影响不同肿瘤细胞株的能量代谢，其表现为抑制它们的增殖能力。在活的有机体内研究表明，低血糖浓度可增加化疗化合物的细胞毒性[22,43]. 这支持了拟议战略的可能有效性。

突变和表观遗传修饰会增加癌细胞的生长并促进其对抗生长信号的不敏感性，导致其失去对快速适应各种极端环境的适当反应，包括饥饿[22]。最近一项基于稳态调整肿瘤糖酵解动力学模型的研究表明，间歇禁食的应用降低了糖酵解的熵产率。在本研究中，我们考虑熵产率作为鲁棒性指标[44]。

需要注意的一个重要方面是，由于肿瘤细胞[45]的异质性和进化能力，旨在破坏糖代谢的治疗可能会失败。研究表明，一些癌细胞已经获得了对压力的很强的耐受性[46]，就像营养剥夺引起的那种。因此，为了提高这种策略对多种肿瘤的有效性，建议避免应激耐受性。某些药物的使用在这方面取得了良好的效果[46,47]。

结论

我们的结果显示了环境约束，在本例中以葡萄糖的可获得性为代表，如何影响表现出振荡糖酵解的肿瘤细胞的稳健性和能量电荷。肿瘤微环境在肿瘤细胞的命运中起着重要的作用[48］.因此，充分改变癌症环境的时间疗法的设计可以促进目前的治疗方法。

综上所述，在本研究中我们发现:

持续增加的葡萄糖内流导致健壮性下降，但导致肿瘤细胞的细胞能量电荷增加，表现为振荡糖酵解。

周期性葡萄糖脉冲的频率接近糖酵解振荡的自主频率，可导致肿瘤细胞的能量电荷增加，因此从治疗的角度应避免。

在高扰动频率下周期性地剥夺肿瘤微环境中的葡萄糖，无论扰动幅度如何，都可以防止稳健性的增加，并导致细胞能量电荷的减少。这种策略可以提高抗肿瘤治疗的疗效。

致谢

A. Alzola教授为纪念．我们要感谢Jacques Rieumont教授对这项研究的支持和鼓励。其中一位作者(JMNV)感谢墨西哥国立自治大学物理研究所的热情接待。

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